Amiodarona causa vasodilatação dependente do endotélio em artérias coronárias caninas

Resumos

OBJETIVO: Avaliar os efeitos vasodilatadores da amiodarona em artérias coronárias caninas empregando soluções de amiodarona dissolvida em polisorbato 80 ou em água. MÉTODOS: Anéis de artéria coronária, com e sem o endotélio íntegro, foram imersos em solução de krebs e conectadas a um transdutor para aferição de força isométrica promovida por contração vascular. As artérias foram expostas a concentrações crescentes de polisorbato 80, amiodarona dissolvida em água, amiodarona dissolvida em polisorbato 80 e uma apresentação comercial da amiodarona (Cordarone®). Os experimentos foram conduzidos na presença e na ausência dos seguintes bloqueadores enzimáticos: apenas indometacina, Nômega-nitro-L-arginina associada à indometacina e apenas Nômega-nitro-L-arginina. RESULTADOS: O polisorbato 80 causou pequeno relaxamento não dependente do endotélio. O Cordarone®, a amiodarona dissolvida em água e em polisorbato 80 promoveram relaxamento dependente do endotélio, que foi de maior magnitude para a amiodarona dissolvida em polisorbato e para o Cordarone®. Apenas a associação de indometacina com a Nômega-nitro-L-arginina foi capaz de abolir o relaxamento dependente do endotélio provocado pela amiodarona dissolvida em polisorbato 80. CONCLUSÃO: Os resultados obtidos indicam que a vasodilatação promovida pela amiodarona em artérias coronárias caninas é causada principalmente pela estimulação da liberação de óxido nítrico e fatores endoteliais relaxantes dependentes das ciclo-oxigenases.

endotélio; amiodarona; óxido nítrico; ciclo-oxygenase; circulação coronariana

OBJECTIVE: To assess the vasodilating effects of amiodarone on canine coronary arteries by using solutions of amiodarone dissolved in polysorbate 80 or water. METHODS: Rings of coronary arteries, with or without intact endothelium, were immersed in Krebs solution and connected to a transducer for measuring the isometric force promoted by a vascular contraction. The arteries were exposed to increasing concentrations of polysorbate 80, amiodarone dissolved in water, amiodarone dissolved in polysorbate 80, and a commercial presentation of amiodarone (Cordarone). The experiments were conducted in the presence of the following enzymatic blockers: only indomethacin, Nw-nitro-L-arginine associated with indomethacin, and only Nw-nitro-L-arginine. RESULTS: Polysorbate 80 caused a small degree of nonendothelium-dependent relaxation. Cordarone, amiodarone dissolved in water, and amiodarone dissolved in polysorbate 80 caused endothelium-dependent relaxation, which was greater for amiodarone dissolved in polysorbate and for Cordarone. Only the association of indomethacin and Nw-nitro-L-arginine could eliminate the endothelium-dependent relaxation caused by amiodarone dissolved in polysorbate 80. CONCLUSION: The results obtained indicate that vasodilation promoted by amiodarone in canine coronary arteries is mainly caused by stimulation of the release of nitric oxide and cyclooxygenase-dependent relaxing endothelial factors.

endothelium; amiodarone; nitric oxide; cyclooxygenase; coronary circulation

ARTIGO ORIGINAL

Amiodarona causa vasodilatação dependente do endotélio em artérias coronárias caninas

Alfredo José Rodrigues; Paulo Roberto Barbosa Evora; Ayako Maruo; Hartzell V. Schaff

Ribeirão Preto,SP / Mayo Clinic - Rochester, MN, USA

Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Avaliar os efeitos vasodilatadores da amiodarona em artérias coronárias caninas empregando soluções de amiodarona dissolvida em polisorbato 80 ou em água.

MÉTODOS: Anéis de artéria coronária, com e sem o endotélio íntegro, foram imersos em solução de krebs e conectadas a um transdutor para aferição de força isométrica promovida por contração vascular. As artérias foram expostas a concentrações crescentes de polisorbato 80, amiodarona dissolvida em água, amiodarona dissolvida em polisorbato 80 e uma apresentação comercial da amiodarona (Cordarone^®). Os experimentos foram conduzidos na presença e na ausência dos seguintes bloqueadores enzimáticos: apenas indometacina, Nw-nitro-L-arginina associada à indometacina e apenas Nw-nitro-L-arginina.

RESULTADOS: O polisorbato 80 causou pequeno relaxamento não dependente do endotélio. O Cordarone^®, a amiodarona dissolvida em água e em polisorbato 80 promoveram relaxamento dependente do endotélio, que foi de maior magnitude para a amiodarona dissolvida em polisorbato e para o Cordarone^®. Apenas a associação de indometacina com a Nw-nitro-L-arginina foi capaz de abolir o relaxamento dependente do endotélio provocado pela amiodarona dissolvida em polisorbato 80.

CONCLUSÃO: Os resultados obtidos indicam que a vasodilatação promovida pela amiodarona em artérias coronárias caninas é causada principalmente pela estimulação da liberação de óxido nítrico e fatores endoteliais relaxantes dependentes das ciclo-oxigenases.

Palavras-chave: endotélio, amiodarona, óxido nítrico, ciclo-oxygenase, circulação coronariana

Atualmente, a amiodarona é utilizada, exclusivamente, como um anti-arrítmico, todavia, foi primariamente introduzida como um vasodilatador para o tratamento da angina de peito¹. Embora seu efeito vasodilatador, muitas vezes evidenciado como hipotensão após uso intravenoso^{2, 3}, seja bem conhecido, os mecanismos responsáveis pela vasodilatação não o são. Demonstrou-se que a amiodarona e o seu metabolito, a N-desetilamiodarona, promovem relaxamento dependente do endotélio em veias humanas^{4, 5}. Entretanto, são escassas as informações quanto aos mecanismos envolvidos no relaxamento de artérias sistêmicas, sobretudo as artérias coronárias.

Não obstante os efeitos intrínsecos da amiodarona, sabe-se que o polisorbato 80, solvente utilizado nas apresentações comerciais da amiodarona, pode influenciar o efeito de outras drogas^6-8, promover a liberação de histamina⁹, além de ser potencialmente lesivo para o endotélio^{10, 11}. Tais efeitos podem ser clinicamente relevantes, levando à procura de apresentações aquosas de amiodarona¹².

A presente investigação foi elaborada com a finalidade de avaliar os efeitos vasodilatadores da amiodarona, bem como do polisorbato 80, em artérias coronárias caninas, empregando solução de amiodarona dissolvida em polisorbato 80, solução de amiodarona diluída em água e solução de polisorbato 80 diluído em água. Para avaliar, separadamente, cada uma das duas principais vias de produção e liberação de fatores endoteliais vasodilatadores (óxido nítrico e prostaciclinas), os experimentos foram realizados em presença de inibidor da óxido nítrico sintetase (Nw-Nitro-L-arginina), das ciclo-oxigenases (indometacina) e de ambos.

Métodos

Cães mestiços (25-30 kg), livres de verminoses e de ambos os sexos, foram anestesiados com tiopental sódico intravenoso (30 mg/kg; Abbott Lab., Chicago, IL) e exanguinados mediante secção das carótidas. O tórax foi rapidamente aberto e o coração, ainda em atividade, foi retirado e imerso em solução de Krebs gelada com a composição molar: NaCl- 118,3; KCI- 4,7; MgSO4- 1,2; KH2PO4- 1,22; CaCl2- 2,5; NaHCO3- 25,0 e glicose, 11,1. A investigação foi aprovada e realizada de acordo com o estabelecido pelo Guia de Cuidados e Uso de Animais de Laboratório publicado pelo US National Institutes of Health (NIH Publication No. 85-23, revised 1996), e das normas do Comitê Institucional para o Cuidado e Uso de Animais da Mayo Foundation, Rochester, MN, EUA.

A artéria coronária circunflexa foi dissecada e um segmento retirado. Anéis vasculares com 4 a 5 mm de comprimento foram cuidadosamente obtidos a partir desse seguimento arterial. Os anéis foram suspensos em câmaras com capacidade de 25 ml, cheias com solução de Krebs a 37 ºC e aerada com mistura gasosa composta de 95% de O₂ e 5% de CO₂ (pH=7.4). Cada anel vascular foi suspenso por dois ganchos de aço inoxidável passados através do lúmen dos vasos. Um gancho era preso ao fundo da câmara e o outro ao transdutor de força Statham UC 2, Gould, Cleveland, Ohio. Após a estabilização da preparação, os anéis foram estirados progressivamente até a tensão preestabelecida de 10 g.

Em todos os experimentos a ausência ou a presença de endotélio íntegro foi averiguada pela resposta observada à dose única de acetilcolina (10^-6 M), após contração induzida por 20 mM de cloreto de potássio. A remoção do endotélio foi realizada mecanicamente, introduzindo-se o ramo de uma pinça delicada na luz do vaso e rolando-o sob esse ramo da pinça.

Após a averiguação do estado funcional do endotélio os vasos eram mantidos nas câmaras cheias com solução de Krebs sem drogas por 30 min antes do início dos experimentos.

Todos os experimentos foram realizados em paralelo, utilizando-se pares de anéis vasculares compostos por um anel com endotélio e outro sem o endotélio. Inicialmente foram obtidas curvas concentração-resposta para a amiodarona dissolvida em água destilada (AMA) nas concentrações de 10^-9 M a 10^-4 M, para a solução de amiodarona dissolvida em polisorbato 80 (AMPO) nas concentração de 10^-9 M a 10^-4 M de amiodarona e de 10 ^–13 M a 10^-8 M de polisorbato, para a solução de polisorbato 80 (10 ^-13 M to 10^-8 M of polisorbato) e também para uma apresentação comercial da amiodarona (cordarone^®, 10^-9 M a 10^-4 M de amiodarona). Todas as soluções foram testadas simultaneamente em anéis com endotélio e sem o endotélio.

O primeiro grupo de curvas concentração-resposta foi obtido sem o bloqueio das ciclo-oxigenases ou da oxido nítrico sintetase. Subseqüentemente, foram obtidas curvas concentração-resposta para amiodarona em água (AMA) e em polisorbato 80 (AMPO) na presença de indometacina (2x10^-5 M), indometacina (2x10^-5 M) em combinação com a Nw-Nitro-L-arginina (L-NA) (2x10^-4 M) e L-NA (2x10^-4 M) apenas. Os bloqueadores enzimáticos eram adicionados 1h antes do início da obtenção das curvas concentração-resposta. Em todos os experimentos a prostaglandina F2a (2x10^-6 M) foi utilizada para contrair os vasos.

A acetilcolina, a indometacina, a prostaglandina F2a, a amiodarona, o polisorbato 80 e a Nw-Nitro-L-arginina foram adquiridas da Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo). O Cordarone^® (150mg/3ml) é do Wyeth Laboratories, Inc., U.S.A. Todas as drogas foram preparadas com água destilada, exceto a indometacina que foi dissolvida em solução de NaHCO₃ (10^-5 M), ou a amiodarona quando dissolvida em polisorbato 80.

A solução de amiodarona em polisorbato 80 (AMPO) foi obtida dissolvendo-se polisorbato 80 em água destilada de modo a se obter uma solução com a concentração de inicial de 10^-9 M de polisorbato. A seguir, adicionava-se à solução a amiodarona de modo a se obter concentração de amiodarona de 10^-4 M. Esta solução inicial de amiodarona e polisorbato foi utilizada para obtenção das diluições subseqüentes, e a concentração inicial de polisorbato 80 (10^-9 M) escolhida por ser a concentração de polisorbato 80, obtida ao se diluir 1 frasco de Cordarone^® (150mg/3ml, Wyeth Laboratories, Inc.) visando uma concentração de amiodarona de 10^-4 M.

Amiodarona dissolvida apenas em água foi obtida diluindo-se a amiodarona em água destilada aquecida a 40ºC e agitada com ultra som em banho aquecido até obter-se uma solução límpida.

Os resultados estão expressos como média ± desvio padrão da porcentagem do platô de contração induzida pela prostaglandina F2a. O platô de contração, o ponto inicial da curva de concentração-resposta, foi considerado como 0% de relaxamento. O "n" indica o número de animas dos quais foram tomados os anéis vasculares.

Os seguintes testes estatísticos foram utilizados: two-way ANOVA seguido do pós-teste de Bonferroni e o teste de Kruskal-Wallis seguido do teste para comparações múltiplas de Dunn. Utilizou-se o software GraphPad Prism, versão 3.03 (GraphPad Software, Inc.). As diferenças foram consideradas significativas se p < 0.05.

Resultados

Não houve diferença significativa entre os platôs de contração (tab. I) comparando artérias com e sem endotélio dentro do mesmo grupo experimental ou entre os grupos.

O relaxamento promovido pela AMA (fig. 1, n=9) em artérias com endotélio variou de 0% a 57,0%±17,9 %, e de 0,37 %± 1.11% a 17.2%±15.56 % em artérias sem endotélio. As diferenças foram significativas (p<0.001) para as concentrações de 3,16x10^-5 M e 10^-4 M.

O Cordarone^® (fig. 1, n=6) provocou relaxamento que variou de 0,4%±1,02%, na concentração mínima, a 94,40%±10,10%, na concentração máxima, em vasos com endotélio. Em vasos sem endotélio o relaxamento variou de 0% a 40,26%±18,44%. As diferenças entre o relaxamento de vasos com e sem endotélio foram significativas (p<0,001) para as concentrações de amiodarona de 3,16x10^-5 e 10^-4 M.

A solução de amiodarona em polisorbato (AMPO) (fig. 1, n=6) promoveu relaxamento em artérias com endotélio que variou de 0%, na concentração mínima, a 100%±0% na concentração máxima. Em artérias sem endotélio, o relaxamento variou de 0% a 28,46%±13,87%. As diferenças entre artérias com e sem endotélio foram significativas (p<0,001) para as concentrações de 10^-5 M a 10^-4 M.

O polisorbato 80 provocou um discreto relaxamento tanto em artérias com endotélio como naquelas sem endotélio (fig. 2, n=6). O relaxamento máximo em artérias com e sem endotélio foi de 27,43%±24,10% e 18,35%±15,08%, respectivamente. A diferença não foi significativa. É interessante que a adição de uma dose única de amiodarona dissolvida em água (10^-4 M) após a última dose da curva concentração-resposta para o polisorbato 80 (10^-8 M) provocou relaxamento imediato de 99,37%±1,39% nas artérias com endotélio e de 24,55%±15,28 % nas artérias sem endotélio (p<0,001).

Comparando-se as curvas obtidas com o Cordarone^® àquelas obtidas com a amiodarona em polisorbato (AMPO), observamos que apenas para a concentração de 10^-5 M houve diferença no relaxamento, com a AMPO promovendo relaxamento maior que aquele promovido pela amiodarona comercial (p<0,01), nas artérias com endotélio.

Assim, como o polisorbato 80 provocou relaxamento discreto e independente do endotélio e o relaxamento promovido pela AMPO foi similar àquele promovido pela amiodarona comercial, os experimentos subseqüentes foram realizados apenas com amiodarona dissolvida em água (AMA) e a amiodarona dissolvida em solução de polisorbato 80 (AMPO).

A presença de indometacina (2x10^-5 M) provocou um desvio significativo para a direita da curva concentração-resposta (p<0,05) para a AMA (fig. 3, n=6), todavia, na máxima concentração (10^-4 M) o relaxamento observado em vasos com endotélio ainda foi significativamente maior (38,81% ± 15,07%, p<0.001) àquele observado em vasos sem o endotélio (13.35% ± 6.63%).

A indometacina não afetou significativamente o relaxamento provocado pela AMPO (fig. 3, n=6). O relaxamento em artérias com endotélio variou de 0% a 85,76%±19,90%, e de 0% a 16,75%±8,30% nos vasos sem endotélio. A diferença de relaxamento entre os vasos com e sem endotélio foi significante (p<0,001) para as concentrações de 10^-5 a 10^-4 M.

A Nw-Nitro-L-Arginina (L-NA) (2x10^-4 M) aboliu o relaxamento dependente do endotélio provocado pela AMA (fig. 4, n=6), desde que diferenças significativas não foram observadas entre o relaxamento de vasos com e sem endotélio. Embora a Nw-Nitro-L-Arginina tenha causado algum desvio à direita da curva concentração-resposta, ela não inibiu o relaxamento dependente do endotélio provocado pela AMPO (n=6, máximo de 88,73%± 15,67%). Observou que o relaxamento obtido com as concentrações de 3,16x10^-5 M e 10^-4 M de AMPO foi significativamente maior nas artérias com endotélio (p<0,001).

A combinação da Nw-Nitro-L-arginina (2x10^-4 M) com a indometacina (2x 10^-5 M) aboliu completamente o relaxamento dependente do endotélio promovido tanto pela AMA como pela AMPO (fig. 5, n=6), uma vez que não se observou diferença significativa entre o relaxamento de artérias com e sem endotélio para ambas as drogas, embora algum relaxamento independente do endotélio ainda tenha ocorrido.

Discussão

Como salientamos, anteriormente, já se demonstrou que a amiodarona e seu metabolito, a N-desetilamiodarona, causam relaxamento dependente do endotélio em veias humanas de modo similar ao que observamos nas artérias coronárias de cães, embora naquelas investigações apenas a amiodarona dissolvida em polisorbato tenha sido utilizada^4,5.

Nossos resultados demonstraram que a amiodarona promove relaxamento que é em sua maior magnitude dependente do endotélio em artérias coronárias de cães. Todavia, parece-nos que a presença do solvente polisorbato influencia tal vasodilatação, uma vez que o polisorbato 80 sozinho não provocou relaxamento dependente do endotélio, mas sua associação com a amiodarona influenciou significativamente a magnitude do relaxamento dependente do endotélio.

Observando-se os resultados obtidos com amiodarona dissolvida em água constata-se que o bloqueio isolado das ciclo-oxigenases diminuiu, mas não aboliu, a vasodilatação. Todavia, o bloqueio isolado da óxido nítrico sintetase bloqueou a vasodilatação promovida pela amiodarona em água. Tal fato salienta a maior importância do óxido nítrico na vasodilatação promovida pela amiodarona. No entanto, somente a inibição simultânea das ciclo-oxigenases e da óxido nítrico sintetase aboliu a vasodilatação promovida pela amiodarona dissolvida em polisorbato 80. Se o polisorbato 80 atuou meramente promovendo melhor solubilização da amiodarona ou se ele também modulou os efeitos da amiodarona, em ambas as situações, propiciando a ampliação do efeito vasodilatador da amiodarona, é matéria para especulações.

Há evidências de que surfactantes, como os polisorbatos, podem influenciar a atividade enzimática do ácido aracdônico. Demonstrou-se que os surfactantes reduzem significativamente a inibição promovida pelo substrato das 15-lipoxigenases¹³ e promovem liberação de ácido aracdônico^14,15. Ademais, demonstrou-se que o polisorbato 80 pode facilitar o transporte de diversos íons (K⁺, Na⁺, NH4⁺, Ca⁺⁺) e moléculas inorgânicas através de modelos de membrana^16-19. Há evidências, ainda, de que os polisorbatos também podem modular a sensibilidade a certos agentes anti-tumorais, aumentando o transporte desses agentes através da membrana ou facilitando sua interação com as mesmas^6,19, visto que a amiodarona é uma droga altamente lipofílica²⁰.

Estudos in vivo também sugerem que os polisorbatos não são inertes e podem influenciar os efeitos sistêmicos da amiodarona^7,8,21, embora outros autores tenham demonstrado que o polisorbato pode lesar o endotélio vascular com concentrações maiores que as utilizadas por nós^4,5,10,11.

O mecanismo exato pelo qual a amiodarona promove a liberação de fatores endoteliais relaxantes não é completamente conhecido, mas demonstrou-se que a amiodarona²² e a N-desetilamiodarona²³ promovem um aumento sustentado nas concentrações de cálcio citoplasmático nas células endoteliais. Tal elevação do cálcio pode desencadear a ativação das vias dependentes da calmodulina e que resultam na liberação de fatores vasodilatadores. Ademais, há evidências de que a amiodarona estimula receptores tipo proteína-G ²⁴.

Ainda que os resultados demonstrem claramente que a liberação de fatores endoteliais é o principal mecanismo de relaxamento vascular, os resultados obtidos com a inibição simultânea das ciclo-oxigenases e da óxido nítrico sintetase também demonstram que a amiodarona provoca alguma vasodilatação não dependente do endotélio (fig. 5), pois nota-se discreto relaxamento semelhante entre artérias com e sem endotélio, fato este que pode estar relacionado às suas propriedades bloqueadora de canais de cálcio²⁵.

Embora a hipotensão após o uso intravenoso de amiodarona seja um efeito adverso conhecido^{2, 3, 26}, vários mecanismos, além da liberação de fatores relaxantes endoteliais, podem ser os responsáveis in vivo. Demonstrou-se que a amiodarona pode provocar redução do desempenho cardíaco e/ou induzir a um estado de baixa resistência vascular periférica devido a um efeito bloqueador alfa-adrenérgico^27,28. Ademais, o polisorbato, presente na formulação comercial da amiodarona, pode causar liberação de histamina ⁹, podendo resultar em hipotensão.

Concluindo, nossos resultados indicam que a vasodilatação promovida pela amiodarona em artérias coronárias caninas é causada principalmente pela estimulação da liberação de óxido nítrico e fatores endoteliais relaxantes dependentes das ciclo-oxigenases.

Recebido em 01/09/2003 - Aceito em 26/01/2004

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Ago 2005
• Data do Fascículo
  Mar 2005

Histórico

• Recebido
  01 Set 2003
• Aceito
  26 Jan 2004