Implante de stent eluído com batimastat para o tratamento da doença arterial coronariana: resultados do estudo piloto brasileiro

Resumos

OBJECTIVE: The excellent results obtained with sirolimus (rapamicin)-eluting stents for preventing restenosis have motivated the evaluation of other substances with that property. Batimastat is a highly effective metalloproteinase enzyme blocker, with the potential to reduce the degradation of extracellular matrix and to inhibit the migration of smooth muscle cells, with the consequent capacity to control coronary restenosis. METHODS: From October 2001 to April 2002, 34 patients were prospectively selected with de novo lesions in a native coronary artery >50% and < 100%, which could be treated with stents of 3 to 4 mm in diameter and 18 mm in length. The primary outcome of the study was to assess the occurrence of major cardiovascular events (death of cardiac origin, acute myocardial infarction, and the need for revascularizing the target vessel) by the 30th day and fourth month; the secondary outcome of the study was to assess the rate of coronary restenosis 4 months after implantation and subacute thrombosis by the 30th day. RESULTS: The success rate of the procedure was 97.1%. The primary outcome occurred in 2.9% and 27.2% of the patients by the 30th day and fourth month, respectively. The binary restenosis rate on angiography was 39.3%. No episode of subacute thrombosis occurred. The comparative analysis between groups with and without restenosis showed no significant difference between both, except for late luminal loss, which was greater in G-I. CONCLUSION: Batimastat-eluting stents had a good safety profile; however, they were not effective in controlling coronary restenosis.

restenosis; coronary stent; coronary angioplasty

ARTIGO ORIGINAL

Implante de stent eluído com batimastat para o tratamento da doença arterial coronariana. Resultados do estudo piloto brasileiro

Cristiana Marques de Araujo; Gustavo Adolfo B. Rando; Maria Fernanda Z. Mauro; Salvador A. B. Cristóvão; Isaac S. Moscoso Sanchez; Adnan Ali Salman; João B. de Oliveira Neto; José Armando Mangione

São Paulo, SP

Hospital Beneficência Portuguesa de São Paulo

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

OBJETIVO: Os excelentes resultados obtidos com os stents eluídos com sirolimus (rapamicina) na prevenção da reestenose motivaram a avaliação de outras substâncias que também apresentassem esta propriedade. O batimastat é um bloqueador de alta eficácia da enzima metaloproteinase, com potencial para reduzir a degradação da matriz extracelular e inibir a migração das células musculares lisas, com conseqüente capacidade de controlar a reestenose coronariana.

MÉTODOS: De outubro/2001 a abril/2002, foram selecionados prospectivamente, 34 pacientes com lesões "de novo", em artéria coronária nativa, >50% e < 100%, passíveis de tratamento com stents de 3 a 4 mm de diâmetro e de 18 mm de comprimento. O desfecho primário do estudo foi verificar a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores (morte de origem cardíaca, infarto agudo do miocárdio e necessidade de revascularização do vaso alvo) aos 30 dias e aos 4 meses e o secundário avaliar a taxa de reestenose coronariana após 4 meses do implante e de trombose subaguda aos 30 dias.

RESULTADOS: A taxa de sucesso do procedimento foi de 97,1%. O desfecho primário ocorreu em 2,9% e 27,2% dos pacientes aos 30 dias e aos 4 meses respectivamente. A taxa de reestenose binária ao estudo angiográfico foi de 39,3%. Não houve episódio de trombose subaguda. A análise comparativa entre os grupos que apresentaram ou não reestenose não mostrou diferenças significativas entre ambos, exceto na perda luminal tardia, maior no G-I.

CONCLUSÃO: Os stents eluídos com batimastat apresentaram bom perfil de segurança, entretanto, não se mostraram efetivos no controle da reestenose coronariana.

Palavras-chave: reestenose, stent coronariano, angioplastia coronariana

Os stents coronarianos demonstraram superioridade em relação ao cateter balão, por proporcionarem maior segurança ao procedimento, maior ganho luminal imediato e um menor índice de reestenose^1,2. Apesar destes benefícios, a incidência de reestenose coronariana ainda é elevada, podendo ser > 30% em determinados grupos de pacientes^3-6.

Os mecanismos envolvidos no seu surgimento são: o remodelamento negativo do vaso, a formação local de trombo, a proliferação neointimal e a produção excessiva de matriz extracelular^7-9.

Demonstrou-se que uma alteração no metabolismo do colágeno pode estar envolvida no processo da reestenose¹⁰. A enzima metaloproteinase (MP) que possui a capacidade de degradar o colágeno e outras proteínas, como a elastina e os proteoglicanos¹¹, facilitando a migração das células musculares lisas, apresenta atividade aumentada após a injúria com cateter balão^12-14. Por este motivo, o batimastat (BB94), um inibidor não específico desta enzima, apresenta-se potencialmente útil no controle da reestenose coronariana.

Neste estudo avaliamos os resultados clínicos e angiográficos de um stent coronariano eluído com batimastat no tratamento da doença arterial coronariana.

Métodos

O stent utilizado neste estudo é composto de aço inoxidável e revestido com polímero de fosforilcolina (PC), do sistema BiodivYsio Drug Delivery (DD) PC-Stent da Biocompatibles, submerso em solução contendo batimastat, na dose de 2,0 mg por mm de stent. O revestimento de PC tem a capacidade de absorver cerca de 30 mg da droga, dose esta que se mostrou efetiva em estudos com modelos animais. Estudos in vitro estimaram um período de liberação do batimastat de 24 dias (T100%) e in vivo um período de liberação de 28 dias (T99%). Não há evidência de eventos sistêmicos com a utilização do stent revestido com batimastat em seguimento de 6 meses de ratos e coelhos que receberam a droga via intraperitoneal e foram submetidos a angioplastia com balão.

O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado.

Foram selecionados, prospectivamente, para o estudo pacientes maiores de 18 anos, com diagnóstico de angina estável, instável ou isquemia silenciosa documentada, portadores de lesões "de novo" < 18 mm de comprimento, em artéria coronária nativa, com estenose > 50% e < 100% em vasos de 3 a 4 mm de diâmetro. A fração de ejeção ventricular esquerda deveria ser > 30%.

Os critérios de exclusão foram: expectativa de vida < 9 meses, necessidade de intervenção cirúrgica de grande porte nos 6 meses do desenvolvimento do estudo, infarto agudo do miocárdio nos últimos 30 dias, valores de creatinina sérica > 2,0 mg/dl, dosagem de plaquetas < 100.000 células/mm³, diabéticos dependentes ou não de insulina, lesões reestenóticas, lesões em pontes de safena ou aorto-ostiais, contra-indicações para a utilização das medicações preconizadas e finalmente, pacientes que participaram de outro estudo de investigação com drogas ou dispositivos nos últimos 30 dias.

Os pacientes foram medicados com ácido acetilsalicílico 200 mg e clopidogrel 75 mg ou ticlopidina 250 mg 2 vezes ao dia, iniciados 3 dias antes do procedimento. A aspirina foi mantida indefinidamente e o clopidogrel ou a ticlopidina durante 3 meses.

A avaliação laboratorial inicial incluiu dosagem de hemoglobina, hematócrito, leucócitos, sódio, potássio, uréia, creatinina, TGO, TGP, CKMB. O ECG com 12 derivações foi realizado 24h antes e a cada 8h após o procedimento.

Na sala de hemodinâmica, após a colocação do introdutor arterial, foi administrada heparina com o objetivo de manter o TCA entre 250 a 300 s. Injetou-se nitroglicerina intracoronária na dose de 50 a 200 mg, realizando-se a filmagem de 2 projeções ortogonais onde a lesão a ser tratada era melhor visibilizada.

A implantação do stent foi realizada após pré-dilatação da lesão com cateter balão. Foram utilizados stents de 11, 15, e 18 mm de comprimento e de 3.0, 3.5, 4.0 mm de diâmetro. Procurou-se manter uma relação balão/artéria de 1:1.

Os parâmetros hemodinâmicos, analisados pelos próprios investigadores com angiografia digital quantitativa, realizada em aparelhagem Phillips H 5000, pré e pós-implante de stents foram: diâmetro luminal mínimo, diâmetro de referência, porcentual de estenose e perda luminal tardia. O sucesso do procedimento foi definido como uma lesão residual < 10% e obtenção de fluxo coronariano normal (TIMI III).

Após o procedimento a retirada do introdutor era realizada quando o TCA encontrava-se < 180 s. Dosagens de CKMB foram efetuadas a cada 8h. Não foi utilizado inibidor da GP IIbIIIa.

A avaliação dos pacientes após 1 e 4 meses incluía: anamnese, exame físico, realização de ECG, hemograma e dosagem de Na⁺, K⁺, uréia, creatinina, TGO e TGP.

A angiografia coronariana de controle foi realizada em média 4±1 meses após o implante do stent. Considerou-se como reestenose a porcentagem de obstrução > 50% da luz do vaso.

O desfecho primário do estudo foi verificar a ocorrência de eventos cardíacos maiores (morte de origem cardíaca, infarto agudo do miocárdio e necessidade de revascularização do vaso alvo) após 30 dias e 4 meses. Infarto agudo do miocárdio foi definido como "Q" quando ocorreu aumento dos níveis de CKMB > 2,5 vezes do seu valor normal e aparecimento de novas ondas Q em pelo menos 2 derivações contíguas ao eletrocardiograma e "não Q" quando somente a elevação enzimática foi observada.

Os desfechos secundários incluíram reestenose binária aos 4 meses (estenose > 50% do diâmetro luminal) e incidência de trombose subaguda do stent ao final de 30 dias.

As variáveis contínuas foram expressas como média e desvio padrão e analisadas pelo teste T de Student. As variáveis categóricas foram apresentadas em porcentagem e comparadas utilizando-se o teste exato de Fischer. Considerou-se significativo um valor de p < 0,05.

Resultados

No período de outubro de 2001 a abril de 2002, 34 pacientes foram submetidos a implante de stent eluído com batimastat. As características clínicas básicas encontram-se na tabela I.

O sucesso do procedimento foi obtido em 33 (97,1%) pacientes. Em um paciente não se conseguiu a progressão do stent devido à acentuada tortuosidade coronariana. Neste paciente o stent não foi implantado na lesão e, conseqüentemente, foi excluído do estudo.

Um (2,9%) paciente apresentou infarto agudo do miocárdio não Q na fase hospitalar. O desfecho primário aos 4 meses dos pacientes elegíveis foi de 27,2%, devido exclusivamente à necessidade de revascularização do vaso alvo. Os eventos cardíacos adversos maiores estão na tabela II.

Nenhum paciente apresentou trombose subaguda do stent aos 30 dias, como também não foi verificada trombose após 4 meses. A reestenose binária aos 4 meses foi observada em 13 dos 33 pacientes elegíveis (39,3%).

Devido ao elevado índice de reestenose encontrado, dividimos os pacientes em 2 grupos: o dos que apresentaram reestenose (G-I) e dos que não reestenosaram (G-II), para que se pudesse identificar um possível fator determinante da mesma. Entretanto a análise comparativa não demonstrou diferenças quanto as principais variáveis clínicas e angiográficas associadas ao processo de reestenose, entre os grupos G-I e G-II (tab. III).

Os resultados da angiografia digital quantitativa, incluindo a perda luminal tardia (PLT), definida como a diferença entre o diâmetro luminal mínimo (DLM) imediatamente após o implante do stent e o DLM aos 4 meses, estão listados na tabela IV. Demonstrou-se diferença significativa apenas na PLT, maior no G-I.

Discussão

Apesar da utilização dos stents, a reestenose coronariana tem sido o fator limitante do sucesso da revascularização coronariana percutânea a longo prazo^1,2.

Alguns dispositivos tais como a braquiterapia¹⁵, a aterectomia rotacional, direcional e o laser^16-18, foram utilizados no controle da reestenose, apresentando no entanto, resultados limitados.

A reestenose após o implante do stent ocorre como resultado da proliferação e migração de células musculares lisas (CML) para a luz do vaso e da excessiva produção da matriz extracelular^19-22. As metaloproteinases (MP) enzimas envolvidas na migração das CML, pertencentes ao grupo das proteinases, podem ser subdivididas em 3 classes: colagenases, estromelisinas e gelatinases. Estas enzimas possuem a capacidade de degradar os componentes da matriz extracelular, incluindo o colágeno e a membrana de glicoproteínas, facilitando desta forma a migração de células musculares lisas²³.

O batimastat é um peptídeo mimético de baixo peso molecular, contendo um grupo hidroxamato responsável pela quelação do átomo de zinco no sítio ativo das metaloproteinases e assim inibindo a ação desta enzima, sendo inicialmente utilizado como uma droga oncológica²⁴.

Estudos em animais demonstraram que o batimastat foi efetivo na prevenção do remodelamento negativo arterial e na prevenção da perda luminal tardia após angioplastia com cateter balão^25-27.

Neste estudo, a utilização dos stents eluídos com batimastat mostrou-se segura, não ocorrendo trombose do stent, nem qualquer efeito deletério detectável da droga. Entretanto, não se observou controle da reestenose angiográfica (39,3%) e da necessidade de nova revascularização (27,2%) aos 4 meses. A análise dos subgrupos de pacientes com e sem reestenose não demonstrou diferenças significativas na comparação de suas variáveis clínicas e angiográficas.

Nossos resultados estão de acordo com o estudo prospectivo, não randomizado, multicêntrico europeu, (Brillant I - batimastat anti-restenosis trial utilizing the Biodivysio local drug delivery PC stent), ainda não publicado, que selecionou 173 portadores de lesões "de novo" em artérias coronárias nativas. Ao final de 30 dias após o implante foram verificados 2 (1,2%) casos de infarto agudo do miocárdio não Q relacionados com o procedimento, e o controle angiográfico aos 6 meses mostrou taxa de reestenose binária de 25%.

Estudos randomizados recentes^28-32, com o emprego de stents eluídos com sirolimus (rapamicina) e paclitaxel, que apresentam mecanismo de ação distinto do batimastat, mostraram resultados extremamente favoráveis, com diminuição significativa da taxa de reestenose e da necessidade da revascularização da lesão alvo. A análise angiográfica e, através de ultra-som intracoronariano de um desses estudos, demonstrou supressão sustentada da proliferação neointimal 1 ano após o implante³³. Esses achados demonstram que os stents eluídos com medicamentos são uma forma segura e efetiva de tratamento e com o potencial de mudar a terapia de doença coronariana no futuro.

Outras drogas estão sendo investigadas tais como: estradiol^34,35, tacrolimus³⁶, everolimus³⁷, com bons resultados iniciais e poderão brevemente estar disponíveis para utilização na prática diária, aumentando as opções de tratamento e contribuindo para diminuir o custo do procedimento.

Em conclusão, os resultados deste estudo demonstraram que os stents eluídos com batimastat nesta dose e com a cinética de liberação empregada não se mostrou eficiente para inibir a reestenose coronariana, mostrando inclusive taxas maiores do que as encontradas no estudo SOPHOS³⁸, em que o stent BiodivYsio foi utilizado sem a eluição do medicamento.

Recebido em 22/01/2004 - Aceito em 24/03/2004

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  19 Ago 2005
• Data do Fascículo
  Mar 2005

Histórico

• Aceito
  24 Mar 2004
• Recebido
  22 Jan 2004