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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782Xversão On-line ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. v.87 n.5 São Paulo nov. 2006

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2006001800019 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Lipoproteínas de alta densidade: aspectos metabólicos, clínicos, epidemiológicos e de intervenção terapêutica. Atualização para os clínicos

 

 

Neusa Forti; Jayme Diament

Instituto do Coração do Hospital das Clínicas – FMUSP, São Paulo, SP

Correspondência

 

 


Palavras-chave: Lipoproteína de alta densidade, transporte reverso do colesterol, aterosclerose, prevenção.


 

 

Concentrações sanguíneas altas de lipoproteínas de baixa densidade (LDL) e baixas de lipoproteínas de alta densidade (HDL) constituem fatores primordiais para o desenvolvimento de doença aterosclerótica, principal causa de morte nos países industrializados. Redução de aproximadamente 30% na morbidade e na mortalidade dessa doença decorre da diminuição do colesterol ligado à LDL (LDL-c) pelas vastatinas. Na tentativa de melhorar esse índice, a atenção volta-se para as possibilidades de elevar os valores do colesterol ligado à HDL (HDL-c), fração considerada protetora, anti-risco.

Neste trabalho, são abordados aspectos do metabolismo e da função de HDL, as condições que alteram seus valores sanguíneos, seu papel na doença aterosclerótica e as medidas terapêuticas atuais e em desenvolvimento capazes de elevar seus valores.

 

Aspectos metabólicos

Identificação

As lipoproteínas, compostas por lípides e proteínas, denominadas apoproteínas (apo), são divididas em classes, que se diferenciam pelo tamanho, pela densidade e pela composição tanto lipídica como apoprotéica: Qm (quilomícrons), lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), lipoproteínas de densidade intermediária (IDL), lipoproteínas de baixa densidade (LDL), e lipoproteínas de alta densidade (HDL).

As HDL são constituídas por 50% de apoproteínas (AI em maior quantidade, AII, CI, CII, CIII, E e J), 20% de colesterol livre (CL) e de colesterol esterificado (CE), 15% de fosfolípides e 5% de triglicérides (TG) (fig. 1). São identificadas em laboratório pela separação das lipoproteínas por ultracentrifugação, eletroforese e ressonância magnética nuclear. Na ultracentrifugação, as HDL separam-se na densidade 1,063 a 1,210, subdividindo-se em HDL2 na densidade 1,063 a 1,125 e em HDL3 na densidade 1,125 a 1,210; entre 1,121 e 1,125, encontra-se a VHDL (HDL2 mais densa). À eletroforese, 90% a 95% das HDL, isto é, praticamente aquelas que contêm mais apo AI, também conhecidas por Lp AI, apresentam mobilidade alfa, e apenas 5% a 10% têm mobilidade beta. Na eletroforese com sistema de gel de poliacrilamida não-desnaturante, as HDL, separadas previamente por ultracentrifugação, dividem-se em cinco subfrações em ordem decrescente de tamanho: HDL2b, HDL2a, HDL3a, HDL3b e HDL3c. A ressonância magnética nuclear permite a separação de cinco classes de partículas: H5, H4 e H3, as maiores (que correspondem à HDL2), e H2 e H1 (que correspondem à HDL3). Indiretamente, em laboratório clínico, as HDL são determinadas pelo colesterol a elas ligado (HDL-c)1-6. De acordo com o conteúdo de apo AI e apo AII, recebem a denominação de Lp AI (a maioria apresenta a mesma densidade e carga da HDL2) e Lp AI + AII (a maioria apresenta a mesma densidade e carga da HDL3)5.

 

 

Formação

As HDL formam-se no plasma e no compartimento extravascular7. Para tornar compreensível sua formação, preliminarmente é necessário conhecer a secreção das principais apolipoproteínas constituintes e o efluxo de colesterol das células periféricas.

O fígado secreta as apolipoproteínas AI e AII, ao passo que o intestino secreta somente a AI. O colesterol livre, nas células periféricas, gera oxisteróis, que são ligantes endógenos dos receptores nucleares hepáticos (LXR) e retinóides (RXR), os quais também sofrem influência dos receptores ativados do proliferador do peroxisoma (PPARs) alfa e gama. Os LXR/RXR e a proteína reguladora do colesterol (SREBP) regulam a transcrição do gene transportador de colesterol ABCAI, existente na superfície do macrófago na parede arterial. O transportador ABCAI provoca a saída do colesterol livre da célula, que será captado pela apo AI, sob influência da proteína de transferência de fosfolípide (PLTP). Há também os transportadores ABCG1, expressos nos macrófagos e células endoteliais, e ABCG4, expressos no cérebro, os quais também promovem o efluxo de colesterol1,3,5,8-13.

As apo AI participam da formação de HDL por três vias (fig. 2)3: 1) por meio da captação de colesterol livre e fosfolípides das células periféricas, formando a pré-b-HDL. Sob influência da lecitina colesterol aciltransferase (LCAT), o colesterol livre é esterificado, formando a HDL madura, esférica, rica em colesterol esterificado. Ainda sob a ação da LCAT, a HDL madura transforma-se em HDL3 (mais densa e ainda mais rica em colesterol esterificado); posteriormente, também sob ação da PLTP, adquirindo fosfolípides, forma-se a HDL2 (menos densa). É conveniente lembrar que, na parede arterial e no plasma, existe interconversão entre HDL2 e HDL3 (fig. 3): de HDL3 para HDL2 participam a PLTP e a LCAT, e de HDL2 para HDL3 participam a lipase hepática (LH) e a proteína de transferência do colesterol esterificado (CETP, glicoproteína produzida no fígado)11,13; 2) por meio da secreção, pelo fígado e pelo intestino, de partículas discóides contendo apo AI, fosfolípides e colesterol livre, que são transformadas, sob ação da LCAT, em HDL maduras; 3) por meio da ação da lipase lipoprotéica (LLP) sobre as lipoproteínas ricas em TG (Qm, IDL, VLDL), liberando fragmentos contendo fosfolípides, colesterol livre e pequenas apoproteínas, fragmentos esses que vão para o pool de HDL.

 

 

 

 

Transporte reverso do colesterol

Após a formação, as HDL são captadas pelo fígado pelos receptores SRB1 (scavenger receptors B, class 1) e pelos receptores de apo E8,14,15 (também existentes na adrenal e no ovário), que removem seletivamente o colesterol esterificado no fígado. O colesterol hepático é então excretado pela bile, sob mediação dos transportadores ABCG5/ABCG87,11,14.

Ocorre, também, a troca de colesterol de HDL com TG das VLDL, IDL e LDL, troca essa mediada pela CETP, cuja expressão é regulada por SREBP e LXR/RXR. Com isso, a HDL fica mais rica em TG e o colesterol ligado à VLDL, à IDL e à LDL é captado pelos receptores hepáticos B/E1,5.

O transporte reverso do colesterol compreende, portanto, duas vias: 50% diretamente, pela captura do colesterol livre de HDL, envolvendo SRB1; e 50% indiretamente, envolvendo a CETP1.

Catabolismo

As HDL ricas em TG sofrem ação da LH, que hidrolisa os fosfolípides e os TG, facilitando a interação com os receptores SRB1. As HDL, então, proporcionalmente com mais proteínas e menores, retornam ao interstício, reiniciando o ciclo de retirada do colesterol1. Alguns autores admitem que a apo AI é degradada via SRB1, outros admitem que as apo AI e/ou as HDL ricas em TG são catabolizadas nos rins por endocitose, no túbulo proximal, com mediação do complexo protéico cubilina-megalina1,5,7,16,17.

 

Ações do HDL

Várias ações são atribuídas às HDL, que, em seu conjunto, se tornam antiaterogênicas. Embora sua ação fundamental seja o transporte reverso do colesterol, anteriormente relatado, outros efeitos foram descritos in vitro e em animais de experimentação, tais como: antioxidante, antiinflamatório, antiagregante plaquetário, anticoagulante, pró-fibrinolítico e de proteção endotelial2,3,5,8,18.

As partículas de HDL contêm a enzima paraoxonase, capaz de hidrolisar os peróxidos lipídicos, catalisando a ruptura dos fosfolípides oxidados em LDL5,19, e eliminam os produtos de oxidação da LDL (lipoperóxidos e lisofosfatidilcolina)3,20. As ações anticoagulante e pró-fibrinolítica baseiam-se na inibição da ativação do fator X, da ativação plaquetária, e da secreção de plasminogênio tecidual (tPA) e de inibidor do plasminogênio (PAI)2,3,5,21. Estimulam, também, a atividade da proteína C-reativa2.

A proteção endotelial ocorre pelos seguintes meios: 1) inibição da infiltração de LDL-oxidadas e conseqüente proteção contra a vasodilatação mediada por acetilcolina e antagonismo da inibição da vasodilatação causada pela lisofosfatidilcolina20; 2) inibição da adesão de monócitos ao endotélio, por inibição de moléculas de adesão na superfície endotelial: molécula de adesão vascular (VCAM1), molécula de adesão intracelular (ICAM1), e E selectina. Há, também, redução da interleucina 1 (IL1) e da interleucina 8 (IL8). As HDL2, em particular, são capazes de abolir totalmente a adesão dos monócitos às células endoteliais22; 3) menor produção de endotelina 1 pela células endoteliais23; 4) estimulação da síntese de prostaciclina e aumento da meia-vida, melhorando o relaxamento vascular24; 5) modulação da produção do peptídeo natriurético C, que causa vasodilatação25; 6) ativação de eNOS (síntese do óxido nítrico endotelial), liberando óxido nítrico (NO)26,27; 7) estimulação da produção de células musculares lisas, o que pode facilitar a recuperação de células perdidas após a ruptura da capa fibrosa das lesões ateroscleróticas2,28; 8) prevenção do dano celular e necrose resultante da ativação do sistema de complemento29.

 

Valores de HDL

Com base em estudos epidemiológicos, consideram-se níveis baixos de HDL-c os inferiores a 35 mg/dL para os homens e a 45 mg/dL para as mulheres30,31. Diretrizes mais recentes consideram valores inferiores a 40 mg/dL como indesejáveis, de risco para doença aterosclerótica coronariana (DAC), e valores superiores a 60 mg/dL como "protetores"32-34. Para caracterizar a síndrome metabólica, ao lado de outras alterações, consideram-se valores de HDL-c inferiores a 40 mg/dL para os homens e a 50 mg/dL para as mulheres32,33. Em recente publicação, valores inferiores a 50 mg/dL são apontados como de risco para o sexo feminino35.

Valores baixos ou altos de HDL são conseqüentes a raras causas genéticas ou vinculam-se a outros fatores de risco e/ou medicações.

Valores baixos de HDL

Entre as causas genéticas dos baixos valores de HDL, citam-se: 1) deficiência completa ou mutações da apo AI. Entre as mutações, encontram-se a apo AI Milano e apo AI Paris, formas em que a cisteína é substituída por arginina respectivamente nos lócus 173 e 151. Seus portadores, apesar dos níveis baixos de HDL-c, não apresentam comprometimento aterosclerótico. Experimentalmente, verificou-se que essas variantes são mais efetivas que a apo AI original para impedir a oxidação lipídica, mas são igualmente capazes na mediação do efluxo do colesterol do macrófago, interagindo com ABCAI36-38; 2) Deficiência completa ou parcial de LCAT. Nesta última, encontra-se a "doença do olho de peixe" (fish-eye disease), em que os valores de HDL e de apo AI são baixos, ocorre rápido catabolismo de apo AI e de apo AII, e os portadores apresentam arco córneo lipídico muito evidente, mas raramente desenvolvem aterosclerose prematura39; 3) deficiências relacionadas ao transportador ABCAI, como doença de Tangier e hipoalfalipoproteinemia familiar. Na primeira, são observados valores muito baixos de HDL, apo AI e apo AII, além de depósitos lipídicos em órgãos linfóides, como as amígdalas, as quais adquirem coloração alaranjada, hepatosplenomegalia e neuropatia periférica40; 4) sem relacionamento bem esclarecido, como alguns casos de hipoalfalipoproteinemia familiar, hiperlipidemia combinada familiar e síndrome metabólica41.

Valores baixos de HDL são comumente encontrados, na clínica, associados a tabagismo (por diminuição de LCAT), obesidade visceral (por diminuição de LCAT e LLP), dieta muito pobre em gordura, hipertrigliceridemia e uso de alguns fármacos (como bloqueadores beta-adrenérgicos, esteróides e progestágenos androgênicos)42-45.

Valores elevados de HDL

Raramente estão vinculados a causas genéticas, como, por exemplo, à deficiência de CETP ou de LH. Na primeira, a HDL é muito rica em colesterol esterificado, mas não há evidência de proteção em relação à aterosclerose13.

Geralmente estão associados à prática regular de exercícios aeróbicos (por aumentar tanto a LCAT como a LLP, e por diminuir a LH), à ingestão de dieta muito rica em gordura saturada e colesterol (por retardar o clearance de apo AI), ao consumo regular de álcool (por inibir a LH e aumentar a síntese de apo AI e de apo AII) e ao uso de alguns medicamentos, como estrógenos (por aumentar a produção de apo AI e inibir a LH) e fenitoína42,46-50.

 

Papel da HDL na doença aterosclerótica

Investigações experimentais, epidemiológicas, clínicas e de intervenção terapêutica demonstraram a relação inversa entre valores de HDL-c e doença aterosclerótica. Até o momento, não foram relatados estudos anatomopatológicos em humanos ou animais que evidenciem a participação direta da HDL na evolução das lesões. Ressalte-se que a aterogenicidade da HDL pode ser influenciada por variáveis não mensuráveis, incluindo fatores genéticos e adquiridos, ou por concentração de subclasse, por cinética metabólica e não pela quantidade absoluta de HDL5,51,52. Estudos em diferentes populações demonstraram que o risco de DAC, quando os níveis de HDL-c são baixos, é acompanhado por outras alterações lipídicas, como hipertrigliceridemia (principalmente se a relação colesterol total/HDL-c estiver aumentada) e aumento da concentração das lipoproteínas remanescentes e de LDL pequenas e densas, alterações que podem estar vinculadas à síndrome metabólica5,53-57.

Estudos experimentais

Foi observado retardo de formação de lesões ateroscleróticas em camundongos transgênicos com a administração de apo AI7,58. Em coelhos, a injeção de HDL-VHDL promoveu regressão de estrias gordurosas e depósitos lipídicos conseqüentes à dieta muito rica em colesterol, e a injeção de apo AI nos hiperlipidêmicos levou à redução tanto da espessura da íntima como do conteúdo de macrófagos após a injúria por balão18,59-61. Em ratos com deficiência de apo E, a administração de apo AI mostrou-se associada a aumento de HDL-c (duas a três vezes) e a menor suscetibilidade (seis vezes) à aterosclerose, além de ter reduzido a formação da neo-íntima após desnudação do endotélio18,62,63.

Estudos epidemiológicos

Diversos estudos epidemiológicos demonstraram a relação inversa entre níveis sanguíneos de HDL-c e risco de doença aterosclerótica das artérias coronárias 5,11,18, dentre os quais destacam-se: 1) estudo da Organização Mundial de Saúde64, em que foram analisados os dados de 19 países, tendo sido evidenciada a correlação inversa entre valores de HDL-c e mortalidade por DAC; 2) estudo de Framingham65, em que a relação inversa entre níveis de HDL-c e DAC foi encontrada em homens e mulheres, em diferentes faixas etárias. Esse estudo também demonstrou que o risco é maior quando os valores de HDL-c são inferiores a 40 mg/dL, independentemente dos valores de LDL-c. Valores de HDL-c > 65 mg/dL conferiram proteção em relação a eventos coronários, mesmo com LDL-c > 160 mg/dL. A relação se manteve após controle de outros fatores de risco, como diabetes melito, hiperglicemia, idade, hipertensão arterial, tabagismo e obesidade; 3) Prospective Cardiovascular Munster Study (PROCAM)54, em que homens com HDL-c < 35 mg/dL apresentaram maior risco de DAC em relação àqueles com HDL-c > 35 mg/dL; 4) estudo dos grupos controles do Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT)66 e do Lipids Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT)67, nos quais a incidência de DAC foi maior nos níveis de HDL-c inferiores a 40 mg/dL; 5) Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-up Study (LRCF)68, em que foram verificados aumento de 1 mg/dL de HDL-c associado à redução do risco de DAC de 3,5%, taxa de mortalidade de 3,7% nos homens e de 4,7% nas mulheres para HDL-c < 35 mg/dL, e risco de doença cardiovascular seis vezes maior para HDL-c < 35 mg/dL.

A análise conjunta dos estudos de Framingham e LRCF e dos grupos controles do LRC-CPPT e do MRFIT revelou que, após ajuste para outros fatores de risco, para cada diminuição de 1 mg/dL de HDL-c o risco de DAC aumenta 3% nas mulheres e 2% nos homens69.

É oportuno lembrar que valores elevados de HDL-c não necessariamente conferem proteção em relação à doença aterosclerótica e, às vezes, estão associados ao excesso de risco cardiovascular. Essa situação foi observada no PROCAM e no Copenhagen City Heart Study em pacientes hipertrigliceridêmicos. No PROCAM e em amostra populacional belga, houve excesso de mortalidade no quinto quintil de HDL-c em comparação com valores intermediários4,54,70-72.

Estudos clínicos e de intervenção terapêutica

A relação inversa entre concentrações sanguíneas de HDL-c e lesões ateroscleróticas das artérias coronárias está demonstrada por vários estudos clínicos e de intervenção terapêutica.

Comprometimento aterosclerótico e depósitos lipídicos em diferentes órgãos foram encontrados em indivíduos com níveis baixos de HDL-c, de etiologia desconhecida. Na clínica, o comprometimento das artérias coronárias está vinculado a níveis baixos de HDL-c associados a tabagismo, obesidade, hipertrigliceridemia e síndrome metabólica.

Drexel e cols.73 verificaram que o número de lesões ateroscleróticas das coronárias foi inversamente proporcional aos valores de HDL2 e que essa fração se mostrou ser melhor "preditor" para a extensão das lesões. Giannini e cols.74, em 80 homens coronariopatas, de 27 a 55 anos de idade, fumantes habituais, sedentários, não-diabéticos e não-obesos, não verificaram relação significativa entre valores médios de HDL-c e intensidade da agressão às artérias coronárias, embora valores mais baixos tenham sido encontrados quando o comprometimento era mais acentuado. Shah e Amin75, em pacientes submetidos a angioplastia das coronárias, observaram que valores baixos de HDL-c podem ser considerados "preditivos" para a proliferação da íntima, levando à reestenose precoce.

Recentemente, Kuvin e cols.76 demonstraram, em coronariopatas, que a vasodilatação mediada pelo endotélio foi: 1) maior quando os valores de LDL-c eram inferiores a 80 mg/dL, em comparação a valores de HDL-c > 80 mg/dL e menores que 100 mg/dL, mas essa diferença somente foi significativa com níveis de HDL-c inferiores a 40 mg/dL; 2) maior nos indivíduos com LDL-c < 75 mg/dL e HDL-c < 36 mg/dL tratados com niacina em comparação aos não-tratados.

Estudos de intervenção terapêutica em hiperlipidêmicos ou em indivíduos com concentrações sanguíneas baixas de HDL-c demonstraram, como será exposto a seguir, que o aumento dos valores de HDL-c se relaciona à diminuição da mortalidade e do risco de novos eventos coronários e também à possibilidade de regressão das lesões5,18,46,76-78.

 

Medidas terapêuticas para elevar o HDL-c

Dentre as medidas para diminuir a morbidade e a mortalidade por DAC, nos últimos anos, a atenção tem se voltado para aquelas capazes de elevar as concentrações sanguíneas de HDL-c, independentemente de serem relacionadas a mudanças nos hábitos de vida ou administração de medicamentos.

Medidas relacionadas aos hábitos de vida

Incluem adequação da dieta, estímulo ao exercício físico, abolição do tabagismo e diminuição do peso corpóreo de indivíduos com sobrepeso ou obesidade.

Hábitos dietéticos

Há diferenças entre os componentes da dieta no que tange às modificações de HDL-c, o que exige não só orientação médica como também de nutricionista8,46,79: 1) os ácidos graxos saturados, por retardarem o clearance de apo AI, elevam o HDL-c. Sua restrição reduz o colesterol total, o LDL-c e também o HDL-c. A redução do HDL-c é acentuada à medida que se aumenta a restrição, sendo mais exacerbada na mulher80-83; 2) os ácidos graxos poliinsaturados ômega-3, por inibir a secreção hepática de VLDL, aumentam o HDL-c. Já os ômega-6 reduzem esses valores por diminuir a produção de apo AI e aumentar o catabolismo da HDL; 3) os ácidos graxos monoinsaturados induzem aumento do HDL-c por diminuir a secreção de VLDL; 4) os ácidos graxos insaturados, na forma trans, acentuam o catabolismo de apo AI, diminuindo, assim, o HDL-c84; 5) os carboidratos diminuem o HDL-c, por aumentar tanto seu catabolismo como a secreção de VLDL. Recentemente, Aude e cols.85 demonstraram que a diminuição de carboidratos simples e o aumento dos complexos, associados ao aumento de monoinsaturados, levam à diminuição menos acentuada de HDL-c, comparativamente à dieta preconizada pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) fase 131. Westman86, por sua vez, demonstrou que o aumento de HDL-c induzido pela restrição de carboidratos acompanha a redução do peso corpóreo; 6) o álcool eleva os níveis de HDL-c por inibir a LH e aumentar a síntese de apo AI e apo AII. Essa elevação é dose-dependente: em indivíduos normais, após seis semanas, a ingestão de meia garrafa de vinho por dia (39 g de álcool) aumentou 7 mg/dL e a de uma cerveja por dia (13,5 g de álcool) aumentou somente 2 mg/dL87,88; 7) o café diminui o HDL-c por diminuir a atividade de LCAT e aumentar a de CETP; 8) os polifenóis do cacau, além de diminuir a oxidação lipídica, elevam o HDL-c, por mecanismo não esclarecido até o presente89.

A adoção de hábitos alimentares para diminuir o peso corpóreo é de extrema relevância. A restrição calórica aumenta os valores de HDL-c. A cada diminuição de 3 kg de peso corresponde a elevação de 1 mg/dL de HDL-c. Aumento da atividade de LCAT e de LLP é encontrado após manutenção de perda de peso por seis semanas42,90,91. Ressalte-se que o emagrecimento deve ser o principal foco de atenção na síndrome metabólica, auxiliando no controle dos distúrbios glicídico e lipídico e da pressão arterial92.

Combate ao tabagismo

A cessação do tabagismo aumenta a atividade de LCAT e os níveis de HDL-c retornam aos anteriores dentro de 30 a 60 dias44,93.

Estímulo ao exercício físico

O exercício físico aumenta a atividade de LCAT e LLP e diminui a de LH42,47, levando ao aumento de HDL: 1) tanto em normais como em portadores de diferentes tipos de dislipidemia (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia isolada ou associada a HDL-c baixo, HDL-c baixo isolado)94,95; 2) em obesos e não-obesos96; 3) mais acentuadamente quando associados à orientação dietética (comparativamente às mulheres, os homens apresentam elevações mais acentuadas de HDL-c quando submetidos a dieta adequada combinada a exercícios físicos97); e 4) na dependência da quantidade e não da intensidade do exercício98.

A associação de exercício físico à acentuada restrição de gordura e colesterol, durante um ano, elevou em 2% os valores de HDL-c e reduziu em 8% os valores de LDL-c e em 21% os de TG. Em comparação ao grupo controle, houve maior regressão (29% vs. 6%) e menor progressão (10% vs. 45%) das lesões coronárias99.

Medidas relacionadas à administração de fármacos

Hipolipemiantes em uso clínico

Fibratos, ácido nicotínico e vastatinas elevam o HDL-c em 10%, 20%, e 5%-10%, respectivamente. Os fibratos ativam os PPARs alfa no fígado, aumentando a produção de apo AI, e diminuem a regulação de SRB1, reduzindo o clearance de HDL. O ácido nicotínico diminui o catabolismo de apo AI. As vastatinas diminuem a atividade da CETP e aumentam a síntese de apo AI. Foi observada diminuição da massa de CETP com atorvastatina e sinvastatina5,11,77.

Birjmohun e cols.100, em meta-análise de estudos randomizados, realizados entre 1966 e 2004 com fibratos e ácido nicotínico, demonstraram que, apesar de a elevação de HDL-c ser mais acentuada com ácido nicotínico (16% vs. 10%), a redução de eventos foi semelhante (27% vs. 25%). Mas essa redução associou-se significantemente às elevações de HDL-c induzidas por genfibrozila nos estudos de prevenção primária e de prevenção secundária4,5,18. No Helsinki Heart Study (HHS)101, foram observadas elevação do HDL-c (10%) e diminuição do LDL-c (10%) e dos TG (43%); o aumento do HDL-c e da relação HDL-c/colesterol total foi associado ao risco de DAC. No Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VAHIT)102,103 (no qual o valor inicial médio de HDL-c foi igual a 32 mg/dL), após um ano, o aumento de 6% do HDL-c foi acompanhado de redução de 22% da morte por DAC ou infarto do miocárdio não-fatal; a cada aumento de 5 mg/dL no HDL-c, o risco de eventos coronários diminuiu 11%. O mesmo não ocorreu no Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)104,105, no qual os valores de HDL-c, que eram mais altos, foram elevados em 18%, inferindo-se que o aumento do HDL-c a partir de valores mais baixos confere maior proteção.

As vastatinas, em estudos de prevenção tanto primária (Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study – AFCAPS/Tex CAPS106 e West of Scotland Pravastatin Study – WOS)107 como secundária (Cholesterol and Recurrent Events Trial – CARE108, Scandinavian Simvastatin Survival Study – 4S109, The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease – LIPID110), também reduziram eventos cardiovasculares, mais acentuadamente quando os valores de HDL-c eram mais baixos; porém, essa relação não foi significante4. No AFCAPS106, a redução foi igual a 45%, 44% e 15%, respectivamente, com HDL-c < 34 mg/dL, de 35 mg/dL a 39 mg/dL ou > 40 mg/dL. O Prospective Pravastatin Pooling Project (PPP)111, análise conjunta dos estudos WOS, CARE e LIPID, evidenciou redução semelhante de eventos cardíacos (27% e 28%) nos grupos placebo e tratado, considerando o percentil mais elevado de HDL-c em relação ao mais baixo18. No 4S, aumento de 1% do HDL-c foi associado a redução de 0,80% do risco, independentemente da redução do LDL-c112. Benefícios angiográficos e clínicos mais acentuados também foram verificados no Lipoprotein and Coronay Atherosclerosis Study (LCAS)5,18,113. A associação de sinvastatina com niacina, administrada por três anos, reduziu em 90% o risco de eventos, e cada 1% de aumento do HDL-c correspondeu a 1% de redução do risco cardiovascular (HDL-Atherosclerosis Treatment Study – HATS)5,18,114. Em 167 coronariopatas (média, 67 anos) em uso de vastatinas, a associação com niacina, após 12 meses, elevou o HDL-c (21%), mas não houve modificações na espessura íntima-média da carótida; o mesmo não ocorreu no grupo placebo, em que essa espessura apresentou aumento.115.

Whitney e cols.116 publicaram, recentemente, os resultados de um estudo angiográfico, placebo-controlado, delineado para indivíduos com HDL-c baixo. Após seis meses de manutenção de dieta fase 2 da American Heart Association (AHA) e prática de exercícios físicos, os pacientes com valores de HDL-c = 34 + 6 mg/dL, LDL-c = 128 + 27 mg/dL e colesterol total = 196 + 31 mg/dL foram randomizados para placebo em tratamento com associação de genfibrozila (1.200 mg/dL), ácido nicotínico (250 a 3.000 mg/dia a partir do terceiro mês) e colestiramina (16 g/dia a partir do sexto mês). Foram obtidas reduções do colesterol total (20%), do LDL-c (26%) e dos TG (50%) e aumento do HDL-c (36%). Após três anos, no grupo tratado, houve maior redução de processos obstrutivos coronarianos (¯ 0,8% vs. ­ 1,4%) e de eventos cardiovasculares (12,7% vs. 26,4%).

Inibidores da CETP

A elevação das taxas sanguíneas de HDL-c é mais acentuada por ação de inibidores da CETP, fármacos ainda não disponíveis para a clínica5,11,18. Entre eles incluem-se o JTT-705 e o torcetrapibe.

A administração de JTT-705 em coelhos dobrou os valores do HDL-c e diminuiu acentuadamente (70%) o tamanho das lesões ateroscleróticas117. Em indivíduos sadios, com HDL-c inferior a 45 mg/dL, a administração de JTT-705 por quatro semanas aumentou em 37% os valores do HDL-c118.

Em coelhos, o torcetrapibe reduziu significativamente a aterosclerose119. Em humanos com HDL-c < 40 mg/dL (média 33 mg/dL), na dose de 120 mg/dia, o torcetrapibe aumentou o HDL-c em 46% após quatro semanas e em 106% após oito semanas. Quando associado a 20 mg/dia de atorvastatina, o aumento foi de 61% após quatro semanas120.

Fármacos em desenvolvimento

Encontram-se em estudo fármacos capazes de aumentar o HDL-c por diferentes mecanismos de ação: agonistas de PPARs alfa e gama, indutores da síntese de apo AI, ativadores ou moduladores seletivos de LXR, ativadores de FXR (receptor farnesóide X/receptor de ácidos biliares), inibidores da lipase endotelial e da LH, moduladores de SRB1, e miméticos de esfingolípides11.

Outras possibilidades

Na tentativa de elevar os níveis de HDL-c, a inibição da CETP foi induzida, em coelhos, por uma "vacina" (peptídeo sintético homólogo à seqüência de peptídeos do sítio catalítico da CETP), reduzindo em 39,6% as lesões aórticas121. Em humanos, a elevação do HDL-c foi pequena122.

A infusão de apo AI aumenta o efluxo de colesterol mediado por ABCAI. Em coelhos, repetidas infusões de apo AI inibiram a progressão da aterosclerose e diminuíram o tamanho da lesão123. Recentemente, em pacientes na fase aguda de infarto do miocárdio, Nissen e cols.124 evidenciaram diminuição do volume de ateroma induzida pela administração endovenosa de apo AI Milano recombinante.

 

Sumário

As HDL constituem uma classe de lipoproteínas heterogêneas e seu metabolismo é complexo, não totalmente esclarecido, particularmente nos aspectos relacionados à ação da CETP e ao catabolismo. São consideradas antiaterogênicas por promover o transporte reverso do colesterol e pelas propriedades antioxidantes, antiinflamatórias, anticoagulantes, pró-fibrinolíticas e de proteção endotelial, demonstradas in vitro e em animais. Estudos experimentais, clínicos, epidemiológicos e de intervenção terapêutica evidenciam a relação inversa entre sua concentração sanguínea e o desenvolvimento de DAC.

Para elevar as taxas plasmáticas de HDL-c, além das orientações relativas aos hábitos de vida (escolha adequada dos componentes da dieta, cessação do tabagismo, prática regular de exercícios aeróbicos), podem ser utilizados hipolipemiantes. Encontram-se em fase avançada de desenvolvimento medicamentos capazes de inibir a CETP. Outros fármacos com ação em diferentes pontos do metabolismo lipídico também constituem objetos de pesquisa.

 

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Correspondência:
Neusa Forti
InCor
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E-mail: nforti@incor.usp.br

Artigo recebido em 13/02/06; artigo revisado recebido em 10/05/06; aceito em 22/06/06.

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