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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versão impressa ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. v.89 n.2 São Paulo ago. 2007

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2007001400002 

ARTIGO ORIGINAL

 

Homocisteína, folato e vitamina B12 em pacientes colombianos portadores de coronariopatia

 

 

Gilberto Garcia; Juanita Trejos; Beatriz Restrepo; Patricia Landázuri

Facultad de Ciencias de La Salud - Universidad Del Quindio - Colômbia

Correspondência

 

 


RESUMO

OBJETIVO: Determinar a existência de associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína, folato ou vitamina B12 e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos.
MÉTODOS: Estudo caso-controle: foram 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda e 50 pacientes ambulatoriais sem síndrome coronariana. Foram medidos os níveis de homocisteína, folato e vitamina B12 por meio de imunoensaio por quimioluminescência. Foram também medidos os níveis de colesterol e frações, triglicérides, uréia, creatinina, hemoglobina e hematócrito.
RESULTADOS: As concentrações plasmáticas médias de homocisteína foram significativamente diferentes entre os casos (12,4 µmol/l ± 6,0) e os controles (9,7 µmol/l ± 2,4), p=0,01. Os níveis de ácido fólico dos casos foram menores que os dos controles (respectivamente 10,5 ng/ml ± 3,5 x 12,6 ng/ml ± 3,6; p=0,01). Foi observada relação inversa entre os níveis de folato e os de homocisteína. Não houve relação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Houve diferença significativa nos níveis de triglicérides entre os grupos caso e controle (respectivamente 136,91 ± 67,27 x 174,3 ± 77,6; p=0,01). A razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança de 95%: 1,5 – 13,3).
CONCLUSÃO: O presente estudo demonstrou associação significativa entre os níveis de homocisteína e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos semelhante à encontrada em populações européias e norte-americanas. Houve correlação negativa entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de folato. Não houve associação entre os níveis plasmáticos de homocisteína e os de vitamina B12. (Arq Bras Cardiol 2007;89(2):79-85)

Palavras-chave: Homocisteína, folato, vitamina B12, coronariopatia, lípides, ácidos pteroilpoliglutâmicos.


 

 

Introdução

As doenças cardiovasculares são a principal causa de morbimortalidade no mundo, e a segunda na Colômbia1. Obesidade, hipercolesterolemia, tabagismo e hipertensão têm sido reconhecidos como os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares, entretanto não explicam completamente sua patogênese e causalidade. Uma nova classe de fatores de risco emergentes para doenças cardiovasculares é o nível plasmático de homocisteína2, que é um aminoácido sulfurado que resulta como um produto intermediário da via de degradação da metionina. O estilo de vida e defeitos genéticos, tais como deficiência nos níveis de ácido fólico, vitamina B12 ou B6 podem desempenhar o papel de cofatores que aumentam os níveis de homocisteína. Alguns estudos têm mostrado que até 10% dos eventos coronários podem ser atribuídos ao aumento dos níveis de homocisteína3. Outros estudos têm mostrado uma correlação negativa entre os níveis de homocisteína e os níveis plasmáticos de ácido fólico, vitamina B12 e B64-5. Assim, a hiper-homocisteinemia é um novo fator de risco cardiovascular que pode ser modificado pela redução da ingestão de homocisteína ou pela suplementação alimentar com vitaminas B12 e B66. A hiper-homocisteinemia pode ou não estar presente como fator de risco cardiovascular, dependendo da população geográfica estudada, de forma que o risco aumentado em decorrência da hiper-homocisteinemia parece ser diferente em indianos em comparação com europeus7. Há poucos estudos sobre essa relação em populações latino-americanas, portanto o objetivo deste estudo é o de determinar se existe uma associação entre homocisteinemia e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos.

 

Métodos

Desenho geral do estudo - Foram comparados 50 pacientes portadores de síndrome coronariana aguda (casos), sendo 31 do sexo masculino e 19 do sexo feminino, e 50 indivíduos (controles), sendo 25 do sexo masculino e 25 do sexo feminino, com idade (entre 18 e 60 anos) e índice de massa corpórea (IMC) semelhantes. A proporção caso-controle foi de 1:1. Para o cálculo do tamanho da amostra, o estudo baseou-se na estimativa de que seriam necessários 50 pacientes para um nível de significância de 5%, com poder de 80% e uma diferença de razão das chances estimada em 1,5. A comparação abrangeu os níveis plasmáticos de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 de todos os 100 participantes. Os casos foram recrutados dentre os pacientes atendidos no pronto socorro do Hospital Universitário San Juan de Dios, na cidade de Armenia, por angina instável ou estável ou sintomas de infarto agudo do miocárdio com ou sem sinais eletrocardiográficos de elevação do segmento ST. Foram excluídos os pacientes fora da faixa etária ou com antecedente de coronariopatia conseqüente ao uso de medicamentos como carbamazepina, anfetamina, estrógeno ou ao uso de cocaína, ou que estivessem sob tratamento atual ou crônico com determinadas drogas que influenciam os níveis de homocisteína, como o metotrexato, trimetropina, colestiramina e ciclosporina. Foram também excluídos os pacientes portadores de insuficiência renal aguda ou crônica, diabetes mellitus, hipotireoidismo e outras formas de aterosclerose ou insuficiência cardíaca crônica. Os controles eram indivíduos atendidos no ambulatório do Hospital, sem doenças cardiovasculares ou outras doenças crônicas, como insuficiência renal. Os mesmos critérios de exclusão para os casos foram utilizados para os controles. Todos os participantes eram provenientes da Colômbia, cuja população é, em sua maior parte, oriunda de uma mistura de europeus (brancos), africanos (negros) e ameríndios (mongolóides)8. A cidade de Armenia está geograficamente localizada entre as ramificações central e oriental da Cordilheira dos Andes, e sua população (600.000 habitantes) pertence à auto-denominada "comunidade Paisa"8. Documenta-se, que nesta população, a mistura de negros e ameríndios é baixa8-11. Jimenez e cols.12 estimaram os componentes raciais ancestrais na "comunidade paisa" em 85% de brancos e 15% de ameríndios.

Exames laboratoriais - Foram coletadas amostras de sangue venoso dos casos à admissão, entre oito e 12 horas após o início dos sintomas e antes do início da trombólise ou tratamento com anticoagulantes, e transferidas para tubos com EDTA (Becton Dickinson). O plasma foi imediatamente obtido por centrifugação a 4ºC, por 15 minutos a 3000 rpm. Foram armazenadas alíquotas de plasma para análise por lote a 20°C, dentro da primeira hora após a coleta. Nos controles, as amostras foram obtidas após 12 horas de jejum noturno.

Os níveis plasmáticos de homocisteína, vitamina B12 e ácido fólico foram determinados pelo Immulite (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, Califórnia), que é um analisador de imunoensaio de bancada com recursos de acesso aleatório contínuo, que emprega ensaio de quimioiluminescência amplificada por enzima para detecção de anticorpos ou antígenos. A análise foi feita de acordo com os protocolos dos fabricantes. A variação normal dos níveis de homocisteína era de 5-15 µmol/l, a hiper-homocisteinemia era considerada leve se os valores estivessem entre 15,1 e 30 µmol/l, moderada entre 30,1 e 100 µmol/l e grave se > 100 µmol/l. Foram considerados níveis normais de ácido fólico entre seis a 17 ngr/ml, e entre 187 a 900 pgr/ml para vitamina B1213. Foram também realizadas glicemia e lipidemia.

Definição das variáveis - Definiu-se hipertensão como pressão sistólica acima de 140 mm Hg, e pressão diastólica acima de 90 mmHg. Definiu-se sedentarismo como menos de três dias de exercícios por semana, e tabagismo como pelo menos um cigarro por mês. Definiu-se hipercolesterolemia como colesterol > 200 mg/dl.

Análise estatística - Foi utilizada análise univariada para análise dos fatores de risco para síndrome coronariana aguda (casos). Foram calculadas as médias, os desvios-padrão (DP) e as medianas dos níveis de homocisteína, perfil lipídico, ácido fólico e vitamina B12 dos diferentes grupos. Quando adequado, foi realizada análise multivariada controlada para confundidores potenciais (tabagismo atual diário ou na maioria dos dias, idade e consumo de café, chá e álcool). Para as variáveis com distribuição normal, utilizou-se o teste t de Student para valores não pareados para comparar as variáveis contínuas entre os grupos. Para as variáveis com distribuição não normal utilizou-se o teste de Mann-Whitney. Para o cálculo das diferenças em variáveis discretas entre os grupos utilizou-se o teste do qui-quadrado, sendo também calculada a razão das chances com intervalos de confiança de 95%. A análise da correlação entre as variáveis contínuas foi feita por análise de regressão, com o programa SPSS versão 1.2.

Considerações éticas - O estudo foi revisado e aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (Comitê de Ética) da Universidade de Quindio, sendo assinado um termo de consentimento livre e esclarecido pelos indivíduos que concordaram em participar do estudo.

 

Resultados

Características iniciais dos participantes do estudo - A Tabela 1 mostra as características gerais da população estudada. Idade, sexo e IMC não foram significativamente diferentes entre os grupos (p > 0,05 para todos). O diagnóstico etiológico da síndrome coronariana aguda para os casos mostra que a maioria deles apresentou angina instável. Os fatores de risco cardiovasculares mais importantes, como hipertensão, tabagismo, sedentarismo e antecedente familiar positivo para hipertensão ou doença cardiovascular, foram mais prevalentes nos casos do que nos controles, sendo p < 0,05 para todos os fatores de risco.

 

 

Marcadores bioquímicos - A Figura 1 mostra os resultados dos níveis de lípides, glicemia e creatinina nos dois grupos. Os níveis médios de colesterol total e lipoproteínas de baixa densidade (LDL) foram maiores nos casos do que nos controles, porém sem diferença estatisticamente significativa. Os níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) foram menores nos casos em comparação aos controles, mas esta diferença também não foi estatisticamente significativa. Vale notar que os níveis de triglicérides foram significativamente maiores nos controles (p = 0,02). Os níveis de outros marcadores, como as lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL), glicemia e creatinina não foram significativamente diferentes entre os casos e controles. Não houve correlação positiva entre os níveis de colesterol e homocisteína no grupo de casos nem no de controles. Foram obtidos achados semelhantes quando correlacionados os níveis de LDL, HDL, VLDL e triglicérides.

 

 

Níveis de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 nos casos e controles - Tabela 2 mostra os níveis médios de homocisteína, ácido fólico e vitamina B12 nos casos e nos controles. Os níveis de homocisteína nos controles estavam dentro dos limites normais (9,7 µmol/l ± 2,4), porém mais altos nos casos (12,4 µmol/l ± 6,0). As diferenças nas médias dos níveis de homocisteína entre os casos e os controles foram estatisticamente significativas (p = 0,004). Para a distribuição dos níveis de homocisteína, foram encontrados valores normais (1-15 µmol/l) em 80% dos casos e 98% dos controles. Níveis aumentados de homocisteína (>15 µmol/l) foram encontrados em 20% dos casos e em 2% dos controles. Níveis acima de 20 µmol/l foram encontrados nos casos, mas não nos controles (Fig. 2).

 

 

 

 

Os pacientes do grupo de casos apresentaram níveis de ácido fólico menores de maneira estatisticamente significativa quando comparados aos níveis dos controles. Apenas 8% dos controles apresentaram níveis baixos de ácido fólico, 20% níveis intermediários e 72% níveis aumentados. Em relação aos casos, 16% apresentaram níveis baixos, 40% níveis intermediários, e apenas 44% níveis aumentados (Fig. 3). Houve uma correlação negativa estatisticamente significativa entre os níveis de homocisteína e os de ácido fólico. Não houve diferenças significativas entre os casos (381±197 pg/ml) e os controles (368 ± 178 pg/ml) quanto aos níveis médios de vitamina B12. Doze por cento dos controles, mas 80% dos casos apresentaram níveis de vitamina B12 entre normal e baixo. Níveis aumentados foram mais freqüentes nos casos do que nos controles. Não houve correlação significativa entre os níveis de vitamina B12 e homocisteína nos casos nem nos controles.

 

 

Razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda - A razão das chances para hiper-homocisteinemia na síndrome coronariana aguda foi de 4,45 (intervalo de confiança de 95%: 1,5-13,3). Foram encontrados níveis anormalmente aumentados de homocisteína em 56% dos pacientes com angina instável, em 34% dos pacientes com elevação do segmento ST, em 5% dos pacientes com angina estável, e em 5% dos pacientes sem elevação do segmento ST (Fig. 4). Após o ajuste de variáveis confundidoras (sexo, idade), apenas os níveis de homocisteína apresentaram um correlação fortemente positiva com coronariopatia.

 

 

Discussão

Foram realizados vários estudos para demonstrar associação entre os níveis de homocisteína e doenças cardiovasculares2,3. Muitos deles mostraram uma associação significativa5,14,15, enquanto outros não conseguiram mostrar tal associação4,16,17. Diferenças nas características da população estudada, como hábitos alimentares, uso de suplementos vitamínicos ou diferenças étnicas, poderiam explicar os resultados contraditórios18,19.

Há alguma evidência de que a concentração média de homocisteína varia entre os países. Diferenças sistemáticas genuínas nas características das populações estudadas podem ser responsáveis pelas diferentes estimativas de efeito dos vários estudos. Testamos a hipótese de que a média dos níveis de homocisteína seria maior no grupo de pacientes colombianos portadores de síndrome coronariana aguda do que nos controles, como ocorre nas populações brancas. Observamos que no grupo de casos houve uma associação significativa entre síndrome coronariana aguda e hiper-homocisteinemia, sendo que a maioria deles apresentava níveis anormalmente elevados de homocisteína. Estudos em populações norte-americanas e européias estimaram que 10% do risco de coronariopatia pode ser atribuído a níveis elevados de homocisteína3,17. Os mecanismos pelos quais a hiper-homocisteinemia poderia induzir coronariopatia são mal compreendidos, mas há evidências de dano oxidativo endotelial20, proliferação de músculo liso endotelial21, oxidação de lipoproteínas de baixa densidade22 e redução da produção de óxido nítrico através da inibição da sintetase do óxido nítrico23.

Níveis sanguíneos aumentados de homocisteína refletem deficiência de folato, vitamina B6 e B12. A deficiência de folato está ligada a doenças cardiovasculares5 e a certos tipos de câncer, particularmente o colorretal24. Essas associações são provavelmente devidas aos efeitos da alteração do metabolismo do folato sobre a remetilação da homocisteína, e síntese e metilação do DNA. A redução na remetilação da homocisteína pode resultar em concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína, o que é um fator de risco independente para doenças cardiovasculares25. Como em estudos anteriores5,15,26-27, também encontramos níveis baixos de ácido fólico nos casos. Pacientes colombianos de hospitais universitários compõem uma população de homens e mulheres predominantemente da classe trabalhadora que, provavelmente, têm uma dieta mais pobre. Chambers e cols.2, Toole e cols.27 verificaram que concentrações plasmáticas elevadas de homocisteína em pacientes indianos, em comparação a controles europeus brancos, eram explicadas por uma baixa concentração de folato e vitamina B 12 naqueles pacientes. Em nosso estudo, os casos apresentaram níveis baixos de folato em comparação com os controles, semelhantes aos das populações indianas e a outros resultados de estudos anteriores15,19.

O folato plasmático, em particular, é um forte determinante da concentração de homocisteína, sendo que os níveis de homocisteína estão inversamente relacionados com o consumo de folato, atingindo-se um nível basal estável quando a ingestão de folato ultrapassa 400 µg/dia25. Desta forma, Wald e cols.5 realizaram uma meta-análise que demonstrou uma forte evidência de que a associação entre homocisteína e doença cardiovascular é causal, e que a diminuição da concentração de homocisteína em 3 µmol/l através da ingestão de ácido fólico reduziria o risco de doenças cardiovasculares (doença cardíaca isquêmica, trombose venosa profunda e acidente vascular cerebral) em 16% a 38%, de forma análoga a de outros estudos como o HOPE-2 (Heart Outcomes Prevention Evaluation)26, VISP (Vitamin Intervention for Stroke Prevention)27 e WENBIT (Western Norway B-vitamin Intervention Trial)28. Em nosso estudo, houve uma correlação significativa entre homocisteína e ácido fólico. Uma ingestão mais baixa de folato, que pode ser suficiente para aumentar os níveis de homocisteína, pode ser relativamente comum na população geral de muitos países e, no caso dos colombianos, não foi diferente. Jimenez e cols.12 consideraram os componentes raciais ancestrais na "comunidade paisa" como sendo 85% de brancos e 15% de ameríndios; assim, o risco de coronariopatia nesse grupo de pacientes colombianos (RC 4,45, intervalo de confiança de 95%: 1,5-13,3) foi semelhante ao da população branca (norte-americanos e europeus). A esse respeito, Bermudez e cols.29 mostraram que, entre 102 indivíduos colombianos sadios, oito apresentaram hiper-homocisteinemia moderada, sendo um deles em condições basais e os outros sete após sobrecarga de metionina, talvez devido à deficiência de vitamina B6 ou ácido fólico. Em contraste com o ácido fólico, não encontramos correlação entre os níveis de vitamina B12 e os de homocisteína. Deve ser notado que há controvérsias sobre essa relação, e que os hábitos alimentares podem influenciar muito os níveis plasmáticos de vitamina B124,19, 26.

Por outro lado, durante alguns anos, as atenções estiveram voltadas para o papel de variáveis genéticas para homocistinúria17,30 como possível causa das altas concentrações de homocisteína observadas em coronariopatas. Polimorfismos em enzimas críticas das vias bioquímicas do metabolismo da homocisteína (cistationina b-sintetase, metionina sintetase e metilenotetrahidrofolato redutase – MTHFR) também poderiam levar à hiper-homocisteinemia. Deficiências dessas enzimas, embora raras, têm sido descritas e estão associadas a hiper-homocisteinemia e notadamente também a doenças vasculares31. Foram descritos dois polimorfismos variantes relativamente comuns na codificação genética da MTHFR31. Um deles, a mutação C677T, também pode estar associado a hiper-homocisteinemia, especialmente na presença de concentrações mais baixas de folato. Na Colômbia, Bermudez e cols.29 demonstraram uma associação positiva entre homozigotos do polimorfismo 677 da MTHFR em pacientes hiper-homocisteinêmicos identificados por teste de sobrecarga de metionina; demonstraram também que a freqüência desse polimorfismo na Colômbia é a mais alta descrita na literatura.

Além disso, o presente estudo mostrou que os perfis lipídicos estavam moderadamente elevados nos pacientes, mas diferentemente de estudos anteriores, não houve associação entre os níveis de colesterol total, LDL e homocisteína32. Ao contrário do que era de se esperar, apenas os níveis de triglicérides foram maiores nos controles em comparação com os casos. Acreditamos que isso não pode ser explicado por diferenças na composição étnica, mas nossos achados levantam a possibilidade de que defeitos genéticos e/ou fatores ambientais possam influenciar o metabolismo de homocisteína nesse grupo de pacientes.

 

Conclusão

Em resumo, mostramos que, como em vários estudos realizados em populações européias e norte-americanas, existe uma associação entre o grau de hiper-homocisteinemia e baixos níveis plasmáticos de folato e síndrome coronariana aguda em pacientes colombianos. Estudos futuros deverão ajudar a definir o papel do polimorfismo genético sobre as enzimas do metabolismo da homocisteína e do folato e seu papel na doença coronariana.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflitos de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação desse estudo a programas de pós-graduação.

 

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Correspondência:
Patricia Landázuri
Av. Bolivar 12 N - Armenia (Quindio)
Colômbia - América do Sul
E-mail: plandazu@uniquindio.edu.co

Artigo recebido em 19/09/06; revisado recebido em 30/01/07; aceito em 01/03/07.