Ativação imune-inflamatória na insuficiência cardíaca

Resumos

Despite being relatively recent, a growing and significant accumulation of experimental and clinical evidence has been observed that points to a gradual state of immune-inflammatory activation in patients with heart failure (HF). High levels of several cytokines are found in the circulation and cardiac muscle of individuals with HF, and invariably correlate with the severity of the disease. These cytokines act on endothelial dysfunction, oxidative stress, induction of anemia, myocyte apoptosis, and on the progressive loss of skeletal muscle mass – which is conventionally called the inflammatory paradigm of HF. Not only the myocardium, but also several tissues seem to synthesize these cytokines and perpetuate this continuous inflammatory state at a low degree, including leukocytes, monocytes, skeletal muscle cells and endothelial cells – in response to hemodynamic and infectious stimuli, to hypoxia, to oxidative stress, to neurohumoral activation, and others. Thus, a network of molecules that interact with each other is formed, and connections with other axes that effectively contribute to the clinical deterioration of the patients are also established – which fits into the pathophysiological model of multisystemic involvement that has been increasingly attributed to HF. Although the determination of these biomarkers in peripheral blood provides solid evidence of prognostic power, the results of therapeutic trials that modulated the immune-inflammatory loop in the clinical phase have been, so far, hardly encouraging. Therefore, we believe that a better understanding of the inflammatory activation and its multifaceted relation with the axes of decompensation of the disease is key for new therapeutic perspectives with a relevant impact to be established in the near future.

Adjuvants, immunologic; cytokines; cardiac output, low; inflammation

ARTIGO DE REVISÃO

Ativação imune-inflamatória na insuficiência cardíaca

Angelo Michele de Candia; Humberto Villacorta Júnior; Evandro Tinoco Mesquita

Hospital Universitário Antônio Pedro, Universidade Federal Fluminense - Niterói, RJ - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

Apesar de relativamente recente, nota-se um acúmulo crescente e robusto de evidências experimentais e clínicas que apontam um estado gradativo de ativação imune-inflamatória em pacientes com insuficiência cardíaca (IC). Níveis elevados de diversas citocinas são encontrados na circulação e no músculo cardíaco de indivíduos com IC, correlacionando-se, invariavelmente, com o grau de gravidade da doença e agindo na disfunção endotelial, no estresse oxidativo, na indução de anemia, na apoptose miocitária e na perda gradativa de massa muscular esquelética - no que se convencionou denominar o paradigma inflamatório da IC.

Não só o miocárdio, mas diversos tecidos parecem sintetizar tais citocinas e perpetuar esse contínuo estado de inflamação em baixo grau, inclusive leucócitos, monócitos, células musculares esqueléticas e endoteliais – em resposta a estímulos hemodinâmicos, infecciosos, à hipóxia, ao estresse oxidativo e à ativação neuro-humoral, entre outros. Desse modo, forma-se uma rede de moléculas que interagem entre si, estabelecendo, ainda, conexões com outros eixos que efetivamente contribuem para a deterioração clínica dos pacientes – o que se encaixa no modelo fisiopatológico de acometimento multissistêmico que tem sido cada vez mais atribuído à IC.

Ainda que a dosagem periférica desses biomarcadores reúna evidências bastante sólidas de poder prognóstico, os resultados dos ensaios terapêuticos que modularam em fase clínica a alça imune-inflamatória foram, até então, pouco encorajadores. Desse modo, acreditamos que é fundamental compreender melhor a ativação inflamatória e sua multifacetada relação com os eixos de descompensação da doença, para que possamos estabelecer novas perspectivas terapêuticas com impacto de relevância em um futuro próximo.

Palavras-chave: Adjuvantes imunológicos, citocinas, baixo débito cardíaco/imunologia, inflamação.

Introdução

A síndrome de insuficiência cardíaca congestiva (IC) tem se tornado um preocupante problema de saúde pública para a maioria dos países, alcançando um altíssimo impacto socioeconômico, que se deve principalmente aos gastos com hospitalizações, medicamentos e intervenções, mas também a custos indiretos relacionados à redução da qualidade de vida e à perda de produtividade^1-3.

Estima-se que seja atualmente de dois milhões o número de brasileiros vivendo com IC, e que até um terço das internações hospitalares no Sistema Único de Saúde seja causado pela doença^2,3; mais ainda, entre os pacientes com mais de 60 anos, a IC é a principal causa de hospitalização e de mortalidade no Brasil e no resto do mundo ocidental^1,3. E o cenário epidemiológico que se desenha parece ser ainda mais desanimador: há bastante comprovação sugerindo que o problema vá se agravar no futuro, na medida em que as taxas de prevalência e mortalidade só aumentam, ano após ano, em contraste direto com o que se tem observado para as diversas outras desordens cardiovasculares^2,3.

Todas essas considerações, formuladas como são para uma doença cuja compreensão dos mecanismos fisiopatológicos tem sido recorrentemente revista e reformulada nos últimos anos, só expõem o desafio que é descortinar o caráter multifacetado e a progressão multissistêmica inerentes à IC^1,4. O desenvolvimento da IC tal qual entendemos hoje envolve alterações em diversos sistemas homeostáticos, de forma que a síndrome pode ser vista como uma desordem pluriorgânica progressiva que, uma vez originada no coração, estende seu acometimento para muitos outros sítios extracardíacos^4,5. Esses processos fisiopatológicos englobam caminhos metabólicos distintos, mas que se interligam e interagem entre si, concorrendo para perpetuar e fazer avançar a falência e remodelagem cardíaca, a caquexia esquelética e a disfunção endotelial que se tornam marcas das formas mais avançadas da doença^1,4. Mesmo nas formas mais discretas e ainda incipientes de IC, essas alterações já estão presentes e têm sido recentemente avaliadas como potenciais marcadores de diagnóstico precoce e podem, mais ainda, servir como sinalizadores de risco e prognóstico⁴.

Nesse sentido, as alterações imunológicas e inflamatórias têm sido reconhecidas e avaliadas com crescente interesse nos últimos anos. Isso se deve principalmente à reprodução das alterações que tais mediadores podem produzir em modelos experimentais, mimetizando fenótipos e padrões clínicos variados da síndrome de IC, notadamente nos processos de subcelulares e celulares associados à remodelagem^4,5.

Extrapolando tais evidências experimentais para estudos clínicos, tem se observado que níveis elevados de citocinas, como o TNF-a, a IL1 e a IL6 na circulação e no músculo cardíaco de indivíduos com IC, trazem importante informação prognóstica, de modo que tais substâncias têm sido recorrentemente implicadas nos mecanismos de progressão da doença^4-11. Esses estudos têm gerado um acúmulo inexorável de evidências que apontam um estado progressivo e repetitivo de ativação imune-inflamatória associado ao avanço da disfunção ventricular, com intensa liberação e ativação na corrente sangüínea de citocinas, complemento, auto-anticorpos, moléculas de adesão, entre outros^4,5.

As citocinas são moléculas que interligam, amplificam e propagam a resposta imune, envolvidas que estão em recrutar células para áreas de inflamação, estimulando sua divisão, proliferação e diferenciação⁴. Não só células imunológicas, mas também fibroblastos, plaquetas, endotélio, músculo liso vascular e o próprio cardiomiócito, principalmente sob estímulo de hipóxia, estresse mecânico e da endotoxina, são capazes de produzir um amplo e variado espectro desses peptídeos biológicos^4-6. A ação das citocinas sobre o sistema cardiovascular está bem assentada em bases experimentais que demonstram promoção de inflamação, disfunção endotelial, coagulação intravascular, desacoplamento do estímulo beta-adrenérgico, geração de radicais livres, perda gradativa de massa muscular e intolerância ao exercício, entre outros efeitos^4-6. A tabela 1 ilustra as principais ações observadas para as citocinas em culturas de células miocárdicas e em modelos experimentais de falência cardíaca.

Em paralelo a essas observações, diversos pesquisadores começaram a estudar como seriam ativadas no paciente com IC as citocinas – quais seriam os estímulos que funcionariam como "provocadores" – e quais sítios de produção levariam à elevação de seus níveis na corrente sangüínea^4,5,7,8. Todas essas pesquisas passam necessariamente pelo entendimento de que, conhecendo uma vez a origem e os caminhos da produção dessas substâncias, pudéssemos contribuir para frear o avanço da falência multissistêmica que é inerente à IC avançada.

Mecanismos de síntese das citocinas na insuficiência cardíaca

Produção miocárdica

A prova experimental da síntese de TNF-a em miocárdio felino foi inicialmente observada por Torre-Amione e cols.^8,9 quando correlacionaram, de forma diretamente proporcional, o grau de distensão da cavidade do ventrículo esquerdo (VE) com a produção local do TNF-a. Logo após, o mesmo grupo e o de Ferrari e cols.¹⁰ foram pioneiros em observar, no miócito humano isolado de corações de necropsia, a presença de mRNA e de receptores para a citocina. Com base nessas observações, Torre-Amione e cols.^8,9 imaginaram um mecanismo de produção miocárdica do TNF-a como justificativa dos níveis aumentados de citocinas na IC, onde a distensão parietal diastólica associada ao aumento das pressões de enchimento levaria à superexpressão local de TNF-a, e a citocina extravasaria para a circulação, contribuindo para a ativação imune e o estado de inflamação sistêmica, como ilustra a figura 1.

Produção extramiocárdica

Hasper e cols.¹¹ propõem que a resposta vasodilatadora ineficaz e a diminuição da atividade enzimática aeróbica, características do envolvimento pluriorgânico da IC, seriam estímulos suficientes para que houvesse uma superexpressão sistêmica, mas notadamente na musculatura esquelética, de citocinas. A hipóxia tissular e geração de radicais livres são potentes estímulos para a síntese das citocinas associada ao NFk-b em células imunocompetentes de todo o organismo^4,11; com o avanço da doença, os níveis inexoravelmente elevados de citocinas piorariam ainda mais a disfunção endotelial, a hipóxia tissular e a apoptose esquelética, o que serviria de estímulo para a síntese sistêmica de citocinas e de estresse oxidativo, gerando um ciclo vicioso de perpetuação da doença e de promoção de caquexia que se aproxima fielmente do modelo de progressão multissistêmica da IC^12,13. A figura 2 ilustra essas relações.

Produção intestinal: a hipótese endotoxina-citocina

Ao observarem a elevação concomitante de TNF-a e de receptor CD14 solúvel (sCD14) no sangue periférico de pacientes com IC avançada, Anker e cols.¹⁴ imaginaram um modelo de ativação das citocinas na IC que passaria, necessariamente, pela produção de endotoxina (ETX) derivada de bactérias intestinais. Eles analisaram os níveis periféricos dessas substâncias em 47 pacientes com IC avançada (29 de etiologia isquêmica) e em 17 controles sadios, sem doença estrutural cardíaca ou condição inflamatória aguda/crônica¹⁴. Os níveis de sCD14 estavam aumentados nos pacientes com IC, especialmente nos caquéticos, e observou-se uma forte correlação entre os níveis de sCD14 e de TNF-a, sTNF-R1 e sTNF-R2 – sugerindo que a ETX estivesse de algum modo envolvida na ativação imune-inflamatória da IC¹⁴.

Assim, Anker e cols.¹⁴ propuseram que em pacientes com IC a interação entre receptores CD14 de células imunocompetentes com a ETX liberada por bactérias gram-negativas (BGN), possivelmente do tubo gastrointestinal, causaria a transdução de sinal necessária para a produção de IL6, TNF-a e outras citocinas pró-inflamatórias. Essa interação é, de fato, documentada como a mais potente reação endógena capaz de liberar TNF-a^4,14,15. Os mesmos investigadores, visando corroborar a hipótese inicial, demonstraram em seguida que pacientes com IC e edema periférico possuem níveis mais elevados de sCD14, TNFa e de ETX que outros sem edema, e esses apresentam níveis maiores que controles sadios, sem a doença¹⁵; mais ainda, após um tratamento diurético de em média 40 dias, ocorreu uma queda importante nos níveis de ETX e uma tendência à queda nos níveis de TNF-a¹⁵.

Anker e cols.¹⁴ sugerem que seus dados dão suporte à hipótese de que a congestão da parede intestinal (admitida como presente nos pacientes com congestão venosa sistêmica) induziria a uma proliferação das bactérias residentes, com translocação e/ou liberação de ETX na corrente sangüínea.

A microbiota residente no tubo gastrointestinal humano é formada por uma colônia de algo mais de 10¹⁶ microorganismos de mais de 400 espécies diferentes, numa relação simbiótica complexa, mas estável, com as células da camada mucosa¹⁶. Esse padrão normalmente estável de colonização pode sofrer sensíveis alterações em diversas doenças, como a insuficiência hepática e a IC, em estados de privação alimentar e no paciente crítico em geral¹⁷. É consenso, derivado principalmente de estudos clínicos em ambiente de terapia intensiva, que a translocação de bactérias e/ou seus produtos através do intestino represente um papel fundamental em iniciar ou perpetuar a falência clínica não só pela disseminação sistêmica das bactérias, mas fundamentalmente pela produção local no tecido linfóide e na circulação de fatores pró-inflamatórios^17,18. Até onde podemos extrapolar essas observações sobre a translocação intestinal em pacientes graves e modelos experimentais de choque para o cenário de IC permanece fonte de inesgotável debate.

Logo, na hipótese de Anker e cols.¹⁴, após a translocação ocorreria ativação imune pela ligação da ETX circulante aos receptores CD14, com liberação para a corrente sangüínea de sCD14, que pode ser detectado no plasma^15,18,19. Apesar da baixa amostragem utilizada, os estudos de Anker e cols.¹⁴ representam, até hoje, o principal embasamento para o que se convencionou chamar desde então de hipótese da produção de citocinas induzida pela endotoxina bacteriana, ou, simplesmente, "hipótese endotoxina-citocina"¹⁸. As figuras 3A e 3B demonstram os mecanismos celulares e subcelulares da hipótese.

Em excelente estudo-piloto, Conraads e cols.²⁰ avaliaram de forma pioneira o potencial terapêutico da descontaminação intestinal seletiva (DIS) sobre a ativação inflamatória na IC avançada: os autores observaram em 10 pacientes em CF III e IV de NYHA submetidos a um regime de DIS com antibióticos não-absorvíveis (polimixina B e tobramicina por 8 semanas) que o tratamento foi capaz de erradicar as BGN intestinais e diminuir de forma significativa os níveis de ETX no sangue e nas fezes, além dos níveis séricos de IL1, IL6 e TNF-a. Com esses resultados, esses autores abrem a perspectiva para que novas tentativas de abordagem das bactérias intestinais comprovem, com maior poder e melhor desenho estatístico, suas impressões iniciais favoráveis. Nosso grupo está conduzindo um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em pacientes com IC avançada – que são aqueles com o mais elevado espectro de atividade inflamatória dentre os com a doença, e pretendemos confirmar se o uso criterioso do despovoamento das enterobactérias produtoras de ETX é de fato capaz de reduzir o grau de atividade inflamatória na IC.

Principais citocinas implicadas na ativação inflamatória da insuficiência cardíaca

Fator de necrose tumoral alfa

O principal sítio de produção do TNF-a é o macrófago ativado, mas muitos outros tipos celulares, como fibroblastos, neutrófilos, células endoteliais, músculo liso vascular e o próprio cardiomiócito, já foram implicados como fontes, sob estímulo de hipóxia, estresse mecânico e da endotoxina^5,6. O TNF-a é liberado como um homotrímero estável; nessa forma, a molécula tem uma meia-vida extremamente curta, de aproximadamente 30 minutos e é mensurada no soro usando tanto ensaios imunorreativos quanto citotóxicos⁶.

As ações biológicas do TNF-a são mediadas por dois tipos de receptores celulares, de localização disseminada no organismo, assim chamados receptores 1 e 2 (TNF-R1 e TNF-R2)^8-10. Dentre eles, o TNF-R1 é o mais importante, porque medeia os principais efeitos celulares, iniciando uma cascata de respostas citotóxicas e apoptóticas^6,10. Evidências experimentais sugerem que é através do TNF-R1 que a citocina determina também estímulo direto sobre a proliferação fibroblástica e a síntese de prostaglandina E2 e superóxido-dismutase, além da atividade antiviral e de resistência bacteriana⁸.

Muitos dos padrões clínicos observados em pacientes com IC são reproduzidos em modelos pré-clínicos pela ação direta do TNF-a^4,6. Diversos estudos comprovam uma relação experimental muito estreita entre o TNF-a e a hipertrofia e necrose de músculo cardíaco, além de desarranjo da matriz extra-celular (MEC) e da mobilização intramiócito do cálcio⁶. O TNF-a ainda induz aumento do catabolismo basal ao estimular, in vivo e in vitro, a apoptose pela ativação da via das caspases – o que pode contribuir para um aspecto muito próprio da síndrome de IC, a que se convencionou chamar caquexia cardíaca¹². O TNF-a também induz necrose miocitária por um mecanismo citotóxico relacionado à via do complemento, à indução da sintetase de NO e à hiperprodução local de radicais livres^6,12.

Fator nuclear k-b

O NFk-b é um fator de transcrição que regula diversas substâncias pró-inflamatórias e pode ser ativado por múltiplos estímulos, como hipóxia, espécies reativas de O₂, endotoxina bacteriana, citocinas, entre outros^6,21. O tecido miocárdico de pacientes com IC de diversas etiologias exibe superexpressão dessa molécula e dos genes que ela regula, como o associado à síntese do TNF-a, de NO, de moléculas de adesão leucocitária e de metaloproteinases²¹. Já foi demonstrado que muitos tipos celulares em cultura, como células endoteliais, macrófagos, leucócitos e cardiomiócitos, respondem a alguns estímulos de citocinas com a síntese de NFk-b em um padrão de retroalimentação positiva que perpetua a própria ativação inflamatória per se²¹.

Interleucina-6

A IL6 é uma citocina multifuncional que está, graças ao acúmulo de evidências experimentais e clínicas, ligada à progressão da disfunção cardíaca por piora da limitação funcional e reinternações por descompensação da doença^13,22. A IL6 promove proliferação e maturação de linfócitos, hipertrofia de cardiomiócitos e estimula a síntese de caspases e de mediadores hepáticos da resposta aguda, como a proteína C reativa (PCR)^6,22. A IL6 ainda mostrou ser capaz de, in vitro, induzir proteólise muscular, levando à atrofia e perda de peso¹³.

Em trabalho recente, Plenz e cols.²² observaram em corações de pacientes com IC avançada, no momento de retirada do órgão para transplante, que há expressão de mRNA, de proteína de IL6 e de seu receptor no interior do tecido miocárdico significativamente maior que a encontrada em amostras de biópsia de tecido de VD de indivíduos sem doença estrutural, submetidos a estudo eletrofisiológico²².

Ainda que a produção miocárdica de IL6 possa parecer significativa, sugere-se uma síntese periférica tão ou mais importante. Um estudo prognóstico demonstrou que os níveis periféricos de IL6 não só estão aumentados de forma significativa na artéria e veia femurais de pacientes com IC, como também ocorreria um extravasamento de IL6 pra circulação, representados pela diferença arteriovenosa de IL6 para um mesmo paciente, que é tão maior quanto pior a gravidade da doença, e se correlaciona de modo independente e significativo com pior prognóstico¹³.

Munger e cols.²³ conduziram um estudo prospectivo com 78 pacientes com IC em CF III e IV, e encontraram aumento significativo dos níveis de IL6 nos pacientes com doença mais avançada e pior evolução, independentemente da etiologia²³. Lommi e cols.²⁴ observaram que os níveis de IL6 se relacionam diretamente com as pressões de enchimento e inversamente com o débito cardíaco, refletindo, aparentemente, o estado de deterioração hemodinâmica.

Em intrigante estudo, Kell e cols.²⁵ analisaram a concentração plasmática de IL1, IL6, IL10, IL12, TNF-a e sCD14 em 91 pacientes com IC em CF III da NYHA e FE < 40%. Após o seguimento de 22 ± 13 meses, e na análise por regressão multivariada, a IL6 revelou ser o marcador prognóstico de sobrevida com maior poder preditivo independente em um ano. Mais ainda, a combinação do valor de FE e do pico de VO₂ amplificou a predição de risco.

Interleucina-1

Toda espécie de mamífero é capaz de expressar dois genes associados à síntese de IL1 nos monócitos; no ser humano a maioria dos tipos celulares do organismo, sob condições ideais, pode produzir IL1⁶.

O mecanismo pelo qual a IL1 deflagra seus efeitos pró-inflamatórios parece envolver a síntese de prostaglandinas e, talvez, uma ação direta sobre o desacoplamento do beta-receptor⁶. Thaik e cols.²⁶ observaram, em culturas de cardiomiócitos de rato, que o estímulo com IL1b é capaz de causar hipertrofia por um mecanismo independente do NO, com indução da síntese de genes fetais e desativação de genes que regulam a dinâmica do cálcio intramiocitário. Francis e cols.²⁷ atribuem um efeito inotrópico negativo à IL1, que poderia diminuir a contratilidade miocárdica através de um estímulo direto para a síntese de NO.

O receptor solúvel de IL1 tem sido considerado um marcador mais sensível e fidedigno da ativação da alça da IL1, e se correlaciona mais fortemente com a gravidade de diversas doenças, como a IC ou a sepse, onde os níveis periféricos de IL1 são usualmente baixos, o que os torna de difícil detecção com os ensaios atuais⁶. Recentemente, a detecção periférica de uma forma solúvel de receptor de membrana da IL1, chamado sT2, tem sido relatada como preditora de eventos em modelos experimentais de IC e IAM²⁸.

Proteína C reativa (PCR)

A liberação pelo fígado da PCR parece ser, a despeito de todo o arsenal tecnológico recente, um indicador bastante sensível, específico e de rica correlação prognóstica em diferentes graus de estados inflamatórios – e tal decorre da propriedade da PCR de, uma vez liberada na circulação, interferir em praticamente todas as etapas da resposta imune-inflamatória²⁹.

Diversos estímulos parecem estar envolvidos na regulação direta da síntese de PCR pelo hepatócito, mas a IL-6 parece ser o principal deles^22,29. Outras citocinas como a IL-1b e o TNF-a também influenciam diretamente a liberação de PCR in vitro, ainda que em menor grau²⁹.

Sato e cols.³⁰ observaram em pacientes com IC descompensada – sem evento isquêmico ou infeccioso associados – níveis elevados de PCR (2,6 ± 0,8 mg/dl) com queda significativa destes após resolução dos sintomas relacionados ao quadro agudizado. Outros autores chegaram a conclusões semelhantes em grupos de pacientes com IC descompensada – recentemente, Mueller e cols.³¹ e Lamblin e cols.³² confirmaram o impacto prognóstico da dosagem de PCR em pacientes com IC descompensada, randomizando em conjunto quase 800 pacientes e confirmando a forte e independente associação entre a dosagem sérica desse marcador e a mortalidade.

Também nosso grupo analisou o valor prognóstico da dosagem sérica de PCR em pacientes com IC descompensada: em 119 pacientes em classe funcional III ou IV da NYHA, após seguimento médio de 1 ano, o melhor ponto de corte determinado para a PCR foi de 3 mg/dl, um valor que se aproxima daquele encontrado por Sato e cols.³⁰, com grupo semelhante de pacientes. Desse modo, a PCR > 3 mg/dl nos sugere uma população de pacientes com IC sob risco maior – cuja mortalidade ao fim de 12 meses alcançou 49% em nossa série. Esses níveis de PCR são bem superiores aos encontrados na prevenção primária e secundária de doença isquêmica. Dentre todas as variáveis testadas no estudo, a PCR foi a que melhor se correlacionou com o tempo de sobrevida pelo teste de regressão de Cox. De fato, quando elevada em pacientes com IC descompensada, a PCR parece ser um preditor independente de sobrevida de baixo custo e rápido acesso – o que ainda permanece pouco claro é se a PCR está elevada como simples marcador passivo do processo ou se atua de fato como efetora direta no componente inflamatório associado tanto com a instabilidade da aterosclerose quanto com a disfunção endotelial, que marca a progressão da IC^32,33.

Ácido úrico

O ácido úrico sérico está significativamente elevado em pacientes com IC em relação a indivíduos sem a doença, independentemente da função renal ou de tratamento diurético, e se correlaciona diretamente com a limitação funcional e a sobrevida, principalmente em pacientes caquéticos^34,35. A hiperuricemia é um marcador bastante fidedigno de ativação das citocinas inflamatórias, de disfunção endotelial e de estresse oxidativo; de fato, a síntese de ácido úrico catalisada pela xantina-oxidase gera também radicais superóxido, hidroxila e peróxido de hidrogênio³⁵.

Além do potencial oxidativo, o ácido úrico poderia exortar diversos efeitos maléficos diretos, como o estímulo à proliferação muscular lisa, à síntese de renina, à diminuição da síntese intramiocárdica de NO e à diminuição da liberação de cálcio pelo retículo sarcoplasmático em cardiomiócitos³⁴.

Anker e cols.³⁴ observaram, em 294 pacientes internados por descompensação da doença, em CF II e III da NYHA, que o melhor valor preditor de mortalidade para o ácido úrico no seguimento de 12 e 18 meses foi de 9,50 mg/dl; níveis de ácido úrico acima desse valor se relacionaram com sobrevida em 12 e 18 meses de 52% e 36%, respectivamente. Por sua vez, o grupo de pacientes com ácido úrico < 9,50 mg/dl apresentou sobrevida em 12 e 18 meses de 92% e 86%.

Independentemente das considerações teóricas que advêm das análises experimentais, parece clara a evidência clínica de que o estresse oxidativo é o elo entre o ácido úrico e as diversas alterações relacionadas à progressão da IC, como a disfunção endotelial, a ativação das citocinas e a apoptose cardiomiocitária^34,35. Se de fato a hiperuricemia e o estresse oxidativo que ela desencadeia são atores principais nesse processo ainda é relativamente cedo para sabermos. Um estudo em larga escala com o alopurinol está em desenvolvimento e deve trazer muita elucidação nesse sentido³⁶.

A ativação imune-inflamatória na cardiopatia chagásica

De modo análogo ao que ocorre na cardiomiopatia idiopática, os níveis plasmáticos de TNF-a e IL10 estão elevados de forma apenas discreta na fase indeterminada da cardiopatia chagásica, alcançando níveis crescentes em indivíduos com doença cardíaca manifesta. Apesar do amplo espectro de acometimento miocárdico, também ocorrem alterações na função endotelial, no balanço oxidativo e na homeostasia do sistema imune já em indivíduos assintomáticos, as quais se tornam marcantes em pacientes com disfunção ventricular grave^37,38.

Na miocardite aguda pelo Trypanossoma cruzi, o principal mecanismo implicado parece ser uma agressão auto-imune direta contra as cadeias de miosina, em razão do mimetismo de epítopes do parasito³⁹. Esse mimetismo molecular é semelhante ao que ocorre, por exemplo, na agressão cruzada entre estreptococos beta-hemolíticos e tecidos cardíacos em pacientes com cardiopatia reumática⁴⁰. Na cardiopatia chagásica crônica, há evidências de uma resposta imune citotóxica aberrante persistente a antígenos do T. cruzi, que se relaciona com a progressão da doença, em um mecanismo que não ocorre na miocardiopatia dilatada idiopática ou isquêmica⁴¹. De fato, a própria persistência do parasito que ocorre nas fases indeterminada e avançada da doença sugere deficiência da supressão mediada por célula T, da ativação policlonal linfocitária e dos mecanismos de clareamento apoptótico, que também podem contribuir diretamente para a agressão miocárdica⁴¹.

Permanece, entretanto, pouco claro por que apenas uma minoria dos indivíduos com a forma latente de doença irá evoluir ao espectro de acometimento cardíaco – são potenciais fontes de estudo para esclarecimento futuro dessas questões os mecanismos associados às relações de tropismo entre as várias cepas de T. cruzi e o tecido cardíaco, as diferentes e imprevisíveis participações da resposta mediada por células T e os polimorfismos na síntese de citocinas naqueles pacientes^39,41.

Evidências Clínicas

Levine e cols.⁷ foram os primeiros a reportar que os níveis séricos de TNF-a eram bem maiores em pacientes com IC (115 ± 25 U/ml) que em controles sadios (9 ± 3 U/ml, p < 0,001), e que aqueles com níveis maiores de TNF-a eram os mais caquéticos e com estágio mais avançado de doença. Logo em seguida, Torre-Amione e cols.⁸ estabeleceram que o coração em falência é capaz de produzir a citocina, ao examinarem o órgão retirado de receptores de transplante cardíaco, como explicado anteriormente. Desde então, muitos outros autores confirmaram a correlação significativa e independente entre os níveis periféricos de TNF-a e de seus receptores solúveis com pior prognóstico e mortalidade, no curto e longo prazos, em pacientes com IC avançada^42-44.

Rauchhaus e cols.⁴³ seguiram 152 pacientes com IC por pelo menos 12 meses e observaram que o encontro de níveis séricos elevados de TNF-a, sTNF-R1, sTNF-R2, sCD14 e IL6 mostrou ser preditor independente de mau prognóstico, no longo prazo, para todas as classes de IC, desde as formas brandas até as mais graves da doença. Na análise multivariada, a dosagem de sTNF-R1 surgiu como a mais poderosa ferramenta preditora de sobrevida, independentemente de CF da NYHA, pico de VO₂, FE ou presença de caquexia. Nesse estudo, os pacientes no maior quartil para sTNF-R1 exibiram um risco de morte por todas as causas que foi doze vezes maior que aqueles no menor quartil do estudo. Em outra análise, os autores observaram que todos os principais resultados, inclusive aqueles sobre a importância destacada do sTNF-R1 como marcador independente de risco, permaneciam válidos mesmo se desconsiderássemos os pacientes caquéticos, e portanto com doença mais avançada, da amostra (28,9% do total)⁴³.

O maior estudo que avaliou o perfil imune-inflamatório em pacientes com IC foi conduzido por Deswal e cols.⁴⁴ ao utilizarem quase 1.200 pacientes em CF III e IV da NYHA do grupo placebo de um ensaio clínico multicêntrico. Os níveis de TNF-a, de IL6, e de seus respectivos receptores solúveis foram medidos antes da randomização e considerados significativamente maiores nos pacientes com CF IV que naqueles em CF III da NYHA. A análise univariada de Cox mostrou que a dosagem sérica de TNF-a, IL6, sTNF-R1 e sTNF-R2 serve como preditora independente de risco em pacientes com IC; quando considerados em conjunto e associados a outras variáveis, apenas sTNF-R2, CF da NYHA e FE permaneceram como preditores significativos de sobrevida⁴⁴.

Tentativas recentes de modulação da alça do TNF-a randomizaram mais de 1.500 pacientes com IC e FE < 30%, em CF III (70%) e IV da NYHA, nos Estados Unidos e na Europa. Tomados em conjunto, os estudos ATTACH, RECOVER e RENASSAINCE, conduzidos à mesma época, ainda que por grupos diferentes, perseguiam um mesmo objetivo primário de melhora clínica e na qualidade de vida, e relegaram para avaliação secundária as análises de sobrevida. Infortunadamente, os três grupos de pesquisadores encontraram resultados negativos desapontadores em todas as análises, os quais limitaram perspectivas de novos ensaios terapêuticos com essa proposta^45,46. Entretanto, imaginamos que há diversas explicações para o fato.

O benefício de pacientes que seriam mais privilegiados pela terapia anti-TNFa (por exemplo, os pacientes com maior ativação imune, como os com caquexia cardíaca ou descompensação da doença) pode ter-se diluído ao ter-se incorporado pacientes com IC menos severa no recrutamento (uma suspeita reforçada pelo fato de que as análises de subgrupos não foram disponibilizadas pelos autores dos três trabalhos). Também se imagina que doses muito elevadas das drogas, principalmente no caso do infliximab, podem ter determinado níveis séricos proibitivos – uma falha decorrida da abrupta transição de estudos fase I para os estudos supracitados, com elevado número de pacientes, sem ter-se estabelecido um perfil de segurança sólido nos estudos menores. Outra possível contribuição pode decorrer da perda da ação citotóxica do TNF-a sobre vírus e de seus efeitos em amplificar a migração e marginação leucocitária, o que pode ter agravado a lesão miocárdica naqueles pacientes. Entretanto, apesar de imaginarmos uma e outra razão, parece claro que a ativação imune na IC é ampla, disseminada, de modo que o bloqueio de uma via específica não é suficiente para abolir todos os efeitos adversos da complexa cascata – muito pelo contrário, o TNF-a é tão somente um componente de uma rede de moléculas que se estimulam, reprimindo-se, potencializando-se, e qualquer tentativa de modular um só elemento da rede parece ser simplório e, talvez, fadado ao fracasso^45,46.

Conclusões

Muitos estudos em seres humanos confirmam a impressão de que a dosagem periférica de citocinas possa sinalizar um novo e potencial indicador de prognóstico em pacientes com IC, de curto, médio e longo prazos, desde formas brandas até mais avançadas da doença, e principalmente nas últimas.

Ainda permanece pouco claro qual a real contribuição das citocinas sobre a fisiopatologia da IC – se são simples marcadores passivos ou se de fato atuam como efetores na progressão da doença. A confirmação do valor prognóstico da ativação imune-inflamatória na IC não pressupõe uma relação causa-efeito definitiva – ainda que muitas evidências experimentais suportem as ações deletérias das citocinas, e do TNF-a principalmente, sobre o sistema cardiovascular.

O caráter progressivo e de crescente prevalência da IC nos sugere, entretanto, que todos os avanços terapêuticos trazidos de diversos estudos clínicos com drogas de modulação neuro-humoral ainda não representam o melhor que podemos propor para nossos pacientes. De fato, as crescentes morbidades e mortalidades da IC no mundo ocidental sugerem que há mecanismos fisiopatológicos importantes relacionados à progressão da doença que permanecem ativos e sofrendo pouca ou nenhuma influência das modalidades terapêuticas recém-incorporadas.

Imaginamos que a ativação imune-inflamatória possa representar essa oportunidade terapêutica; tentar compreendê-la em sua plenitude de intrincada orquestração celular e subcelular é o desafio a que nos propomos, como forma de contribuirmos para reverter o caráter epidemiológico que faz da IC uma doença maligna e extremamente desafiadora, que, se não adotarmos medidas diretas para abatê-la, se tornará, nas próximas décadas, a principal causa de morte do mundo ocidental.

Artigo recebido em 05/08/06; revisado recebido em 05/02/07; aceito em 30/03/07.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Set 2007
• Data do Fascículo
  Set 2007

Histórico

• Aceito
  30 Mar 2007
• Revisado
  05 Fev 2007
• Recebido
  05 Ago 2006