Neuropatia autonômica cardiovascular diabética: fatores de risco, impacto clínico e diagnóstico precoce

Resumos

Cardiovascular autonomic neuropathy (CAN) is one of the most clinically significant complications of diabetes mellitus (DM), but one of the least frequently diagnosed. In this review, we discuss the major risk factors for the development and progression of CAN in patients with DM, the natural history of autonomic neuropathy and its impact on cardiovascular disease in DM, as well as the tests for the early diagnosis and staging of CAN in the clinical practice. The bibliographic research was based on two databases: Medline and Tripdatabase, with the following descriptors: diabetic cardiovascular autonomic neuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy and diabetes. We selected English and German articles, written between 1998 and 2007. In its initial stages (early and intermediate), CAN may be diagnosed and reversed. However, in advanced cases (severe stage), the only treatment that remains is a symptomatic one. CAN is associated with higher cardiovascular morbidity and mortality rates and poor quality of life in diabetic individuals.

Diabetes mellitus; cardiovascular diseases; autonomic nervous system; risk factors; mortality; heart rate variability

ATUALIZAÇÃO CLÍNICA

Neuropatia autonômica cardiovascular diabética: fatores de risco, impacto clínico e diagnóstico precoce

Luiz Clemente de Souza Pereira Rolim; João Roberto de Sá; Antonio Roberto Chacra; Sérgio Atala Dib

Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) constitui uma das complicações de maior repercussão clínica do diabete melito (DM) e, ao mesmo tempo, está entre as menos diagnosticadas. Nesta revisão, são discutidos os principais fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos pacientes com DM, a história natural da neuropatia autonômica e seu impacto na doença cardiovascular do DM, bem como os testes para o diagnóstico precoce e o estadiamento da NAC na prática clínica. A pesquisa bibliográfica teve como base dois bancos de dados: Medline e Tripdatabase, com os seguintes descritores: diabetic cardiovascular autonomic neuropathy e cardiovascular autonomic neuropathy and diabetes. Os artigos de 1998 a 2007 em inglês e alemão foram selecionados. A NAC em estágios iniciais (precoce e intermediária) pode ser diagnosticada e revertida, porém, nos casos avançados (estágio grave), resta apenas o tratamento sintomático. A NAC está associada a um maior índice de morbidade e mortalidade cardiovasculares e pior qualidade de vida nos indivíduos diabéticos

Palavras-chave: Diabete melito, doenças do sistema cardiovascular, doenças do sistema nervoso autônomo, fatores de risco, mortalidade, neuropatias diabéticas.

Introdução

A neuropatia autonômica cardiovascular (NAC) ocorre quando há lesão das fibras autonômicas periféricas (simpático e parassimpático) relacionadas ao sistema cardiovascular (SCV), resultando em distúrbios na sua regulação neuro-humoral. O balanço simpático-vagal (tônico e fásico) modula a função de três das principais estruturas do SCV: nó sinusal (freqüência cardíaca), ventrículos (volumes sistólico e diastólico finais) e vasos sangüíneos, incluindo a microcirculação (resistência periférica total).

Assim, o sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha papel fundamental na modulação da dinâmica do SCV por meio da interação entre o tônus simpático e vagal que, em condições fisiológicas, atuam em feedback negativo, isto é, a ativação de um é acompanhada pela inibição do outro.

Na prática clínica, usualmente avalia-se essa modulação por meio do chamado estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC), isto é, via análise das flutuações espontâneas e induzidas que ocorrem na FC (ou no intervalo RR do eletrocardiograma), como resultado das atividades simpática e parassimpática do SNA sobre o automatismo sinusal.

A maioria dos pacientes com polineuropatia (PNP) diabética apresentam algum grau de disfunção autonômica. Aqueles pacientes com predominância dos sinais e sintomas autonômicos são considerados portadores de neuropatia autonômica diabética (NAD). Embora esta possa afetar qualquer sistema orgânico, geralmente se inicia pelos sistemas neurovascular cutâneo (microcirculação dos pés) e cardiovascular (NAC). Posteriormente, afeta os sistemas gastrointestinal (gastroparesia, obstipação e diarréia) e geniturinário (incontinência urinária, bexiga neurogênica e disfunção erétil).

A NAC é uma das complicações mais importantes do DM, pois a sua presença está associada com uma piora no prognóstico e na qualidade de vida do paciente. As seguintes manifestações clínicas estão associadas à NAC: taquicardia de repouso, hipotensão ortostática (HO) grave, síncope, intolerância a exercício físico (por bloqueio das respostas cronotrópica e inotrópica), instabilidade peroperatória, isquemia e infarto do miocárdio assintomáticos, disfunção diastólica e sistólica do ventrículo esquerdo (VE) e riscos aumentados de nefropatia, insuficiência renal crônica (IRC), acidente vascular cerebral (AVC) e morte súbita de origem cardíaca (MSC).

Apesar do seu potencial impacto negativo na qualidade de vida dos seus portadores, a NAC está entre as complicações menos compreendidas e diagnosticadas dos indivíduos com DM. Esse tipo de neuropatia pode ser encontrado, de um modo geral, em aproximadamente 25% dos pacientes com diabete melito do tipo 1 (DM1) e em 34% daqueles com diabete melito do tipo 2 (DM2). A prevalência de NAC aumenta progressivamente em proporção direta com a idade, a duração do DM e o mau controle glicêmico¹.

A NAC pode ser subdividida em subclínica (em que predominam alterações funcionais e reversíveis) e clínica (quando já há alterações neuronais estruturais): a primeira somente é diagnosticada por meio de testes e pode ocorrer já a partir do diagnóstico de determinados tipos de DM ou logo nos primeiros anos da doença; a segunda forma, como o próprio nome indica, é sintomática e ocorre em estágios mais avançados da doença².

As fibras autonômicas estão comprometidas nos vários subtipos clínicos de neuropatias diabéticas. No tipo mais comum (PNP clássica: simétrica, distal e predominantemente sensitiva), há uma forte correlação entre a lesão progressiva das fibras somáticas e autonômicas, isto é, hoje sabemos que 50% dos diabéticos portadores de PNP têm NAC assintomática, ao passo que 100% dos portadores de NAC sintomática apresentam PNP clássica^3,4.

O objetivo desta revisão foi encontrar e discutir a melhor evidência disponível na literatura recente (de 1998 a 2007), a fim de se esclarecerem três questões fundamentais:

1) Quais são os principais fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos indivíduos com DM? Há alguma diferença entre a NAC do DM1 e a do DM2?

2) Qual a história natural e o impacto clínico da NAC no DM ou, em termos práticos, qual a significância desse diagnóstico para o médico e para o paciente diabético?

3) Como fazer o diagnóstico precoce e o estadiamento na prática clínica e quais os melhores testes em termos de especificidade, sensibilidade e reprodutibilidade atualmente?

Para tanto, utilizou-se a seguinte estratégia: levantamento bibliográfico em dois bancos de dados (Medline e Tripdatabase) com os descritores diabetic cardiovascular autonomic neuropathy e cardiovascular autonomic neuropathy and diabetes. Foram selecionados os artigos de 1998 a 2007 (total de 106 referências) de línguas inglesa e alemã. Porém, também foram incluídos os artigos anteriores a 1998, desde que tivessem relevância ou um alto índice de citação (19 referências).

Fatores de risco para o desenvolvimento e a progressão da NAC nos pacientes com diabete melito. Diferenças entre a NAC do DM1 e do DM2

O risco para o desenvolvimento da disfunção autonômica no DM depende de vários fatores. No entanto, há dois que estão bem estabelecidos na literatura e são comuns tanto para o DM1 quanto para o DM2: a duração do DM e o grau de controle glicêmico^2,5-7. Em ambos os tipos de DM, o mau controle glicêmico (hiperglicemia crônica) desempenha papel importante tanto na fisiopatologia inicial (estresse oxidativo, disfunção da microcirculação por perda de óxido nítrico e lesão da célula de Schwann por acúmulo de radicais livres) como na progressão (degeneração axonal e apoptose neuronal) da NAC^8-10. Embora as neuropatias diabéticas estejam classificadas entre as complicações microangiopáticas do DM, hoje se sabe que o mecanismo fisiopatológico é multifatorial e há suficiente evidência de que PNP de fibras finas e mesmo NAC podem anteceder o DM (PNP da intolerância a glicose ou do pré-diabetes)¹⁹. De qualquer forma e embora fuja ao escopo desta revisão, a via final comum dos diferentes mecanismos já descritos para explicar a fisiopatologia da PNP parece ser o estresse oxidativo e nitrativo^4,9.

A presença de NAC, entretanto, não está somente associada à duração e ao grau de hiperglicemia. Nos últimos anos, vários estudos^6,11-15 mostraram de forma consistente que fatores de risco cardiovasculares (FRCV) têm papel importante no desenvolvimento da NAC, como pressão arterial sistólica (PAS), índice de massa corpórea (IMC), triglicérides e tabagismo. É interessante notar que esses fatores têm pelo menos dois pontos em comum: são potencialmente modificáveis e estão associados à resistência à ação da insulina, sugerindo mais uma vez que a NAC pode surgir junto com a síndrome metabólica.

Mais importantes, no entanto, foram os resultados do estudo Steno 2, em que o tratamento multifatorial (hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia e microalbuminúria) intensivo de pacientes com DM2 reduziu em 68% o risco de progressão da NAC^13,14. Também é bastante conhecido o papel do controle intensivo (com três doses de insulina NPH) na prevenção e no retardo da NAC em pacientes com DM1: no clássico estudo DCCT houve uma redução na sua prevalência de 53%¹⁶.

Em relação às diferenças entre a NAC no DM1 e no DM2, vale salientar que os sinais e sintomas surgem mais tardiamente no DM1 do que no DM2, ou seja, a grande maioria dos DM1 portadores de NAC permanece totalmente assintomática durante anos, e, quando os sintomas ocorrem, a NAC em geral se encontra em estágios avançados e irreversíveis¹⁷.

Já no DM2, a NAC parece ser mais prevalente, mais precoce e de maior mortalidade^8,18. Provavelmente isso se deve à maior duração das anomalias metabólicas (disglicemia) que ocorrem antes mesmo do diagnóstico do DM2, nos estágios de pré-diabetes e síndrome metabólica^19,20. Essas diferenças sugerem que a história natural da NAC apresenta diferentes vias de progressão no DM1 e no DM2, e, ainda mais, os mecanismos fisiopatológicos também parecem ser diferentes. Durante a última década, vários estudos demonstraram que auto-anticorpos do tipo antigânglio simpático, antinervo vago ou antiglicoproteína associada à mielina ocorrem em uma proporção substancial de pacientes com DM1, e muitos destes apresentavam NAC grave²¹.

Também chama a atenção o fato de que os sintomas da NAC são inexplicavelmente incomuns e, quando presentes, oscilam e nem sempre progridem, como é o caso da HO. Na realidade, hoje se sabe que a grande maioria dos diabéticos portadores de NAC permanece por décadas assintomática e menos de 1% desenvolve HO sintomática^1,2. Isso realça a importância de se realizarem testes quantitativos para o diagnóstico da NAC nas fases iniciais e ainda reversíveis, pois a história clínica e o exame físico são ineficazes para o diagnóstico precoce²².

Nas duas últimas décadas, houve um grande avanço no conhecimento dos fatores de risco (FR) para o início e a progressão da NAC, graças ao advento de métodos mais sensíveis e específicos para o seu diagnóstico. É o caso do estudo da VFC que permite uma avaliação não-invasiva, seletiva e longitudinal da função autonômica, por meio de uma análise matemática da magnitude das flutuações da FC²³.

No DM2, os seguintes fatores de risco estão associados com redução na VFC: idade, obesidade, hiperinsulinemia, duração do DM, hipertensão arterial, retinopatia, PNP e tabagismo^1,2,24,25. No DM1, os fatores que aumentam o risco de desenvolver NAC são: HbA1c, PAS, idade, retinopatia, albuminúria, PNP, hipertrigliceridemia, dislipidemia, sexo (feminino) e tempo de exposição à hiperglicemia^6,11,26-28. Na tabela 1 estão resumidos os dados atuais que diferenciam ou não a NAC no DM1 e no DM2, em relação aos fatores de risco e à história natural. Conclui-se que há diferenças modestas entre a NAC do DM1 e do DM2 em relação aos FR e que, na história natural, a progressão da NAC parece ser mais rápida no DM2.

História natural da neuropatia autonômica cardiovascular e seu impacto na doença cardiovascular do diabete melito

Embora a história natural da NAC no DM prossiga com amplas zonas de penumbra, muito se avançou na última década em relação ao seu prognóstico. Apesar das dificuldades como a falta de padronização e de metodologia única no diagnóstico entre os diferentes estudos epidemiológicos, sabe-se que a NAC tem prevalência que varia de 7,7% em pacientes com DM1 recém-diagnosticados (embora esta possa estar relacionada a alterações hemodinâmicas transitórias) até 90% dos DM1 candidatos a transplante de pâncreas².

Um estudo finlandês²⁹ acompanhou pacientes com DM2 por dez anos e encontrou que a prevalência de NAC, avaliada pela VFC, aumentou de 5% para 65%, enquanto no grupo controle (não-diabético) foi de 2% para 28%. Já a prevalência de HO (queda de 20 mmHg ou mais na PAS ao terceiro minuto de ortostatismo) aumentou de 7% para 24% no grupo estudado (DM2) e de 6% para 9% nos controles, após dez anos. Além disso, a presença de NAC após cinco anos foi um fator de risco independente para AVC^30,31.

Desde o início da década de 1980, numerosos estudos já vinham demonstrando um aumento da mortalidade em diabéticos com NAC, como se pode observar na tabela 2^5,7,29,32-41. No entanto, somente em recente metanálise⁴² pôde-se estabelecer uma forte associação entre o grau de disfunção autonômica e o risco de morte. Nessa metanálise, revisaram-se quinze trabalhos envolvendo um total de 2.900 pacientes diabéticos com e sem NAC. Durante o período de follow-up que variou de 0,5 a 16 anos, a mortalidade foi consistentemente maior nos portadores de NAC (30%) do que nos pacientes sem NAC (13%).

A grande crítica, entretanto, que se faz atualmente a todos esses estudos é o fato de que doença arterial coronária (DAC) freqüentemente coexiste com NAC nos diabéticos e esta pode, de fato, não ser o único fator responsável pela maior mortalidade cardiovascular no DM⁴³. De qualquer forma, hoje há forte evidência de que a NAC é um fator de risco independente para mortalidade CV em diabéticos⁴⁴, e já foi demonstrado que pacientes com NAC associada a hepatopatia e alcoolismo (não-diabéticos) também apresentam um risco maior de mortalidade⁴⁵.

Os mecanismos propostos para explicar esse aumento da mortalidade são: dificuldade de reconhecimento de angina (são comuns as manifestações atípicas como náuseas, dispnéia e cansaço), isquemia ou IAM assintomáticos, disfunção da auto-regulação do fluxo coronariano, aumento da freqüência cardíaca, disfunção sistólica e diastólica do VE, elevado risco de arritmias (intervalo QT prolongado), diminuição da proteção noturna contra IAM, alteração do ciclo circadiano da PA, aumento da massa cardíaca, risco elevado de microalbuminúria e, finalmente, apnéia^1,2. Também é bastante conhecida a síndrome da morte no leito (dead in bed) em cujo mecanismo a tríade NAC + descarga simpato-adrenérgica + hipoglicemia noturna desempenha papel fundamental⁴⁶.

Diversos estudos clínicos^42,43,47,48 sugerem participação importante da NAC na etiopatogenia da isquemia miocárdica assintomática (IMA) que ocorre nos diabéticos. Em um estudo amplo e prospectivo⁴⁷, avaliaram-se 434.877 pacientes com IAM e 33% destes não apresentaram dor precordial. As porcentagens de pacientes com DM foram de 32,6% entre aqueles avaliados com ausência de dor precordial vs 25,4% no grupo apresentando dor precordial. Ainda mais, inúmeros estudos têm mostrado uma associação independente entre NAC e DAC assintomática^49-51. Recentemente, a IMA foi um previsor independente de eventos CV graves (MSC e IAM) em diabéticos do tipo 2 assintomáticos⁵².

Ao contrário, em recente artigo de revisão⁵³, um pesquisador levanta uma antiga controvérsia: a de que a NAC não seria a responsável pela maior incidência de isquemia e infarto silenciosos nos diabéticos, e sim a aterosclerose acelerada que ocorre nestes últimos. De qualquer forma, ambas as hipóteses são compatíveis com uma terceira possibilidade: a de que a NAC pode exercer um efeito direto acelerando ainda mais o processo de aterosclerose no DM⁴⁶.

De fato, atualmente há evidência, tanto experimental quanto clínica de que artérias periféricas submetidas à simpatectomia apresentam aterosclerose grave (macroangiopatia) por um duplo mecanismo:

1) Efeito hemodinâmico - onde a própria ejeção mais rápida do volume sistólico (resultante da taquicardia de repouso que ocorre na NAC) está independentemente associada à lesão vascular^53,54.

2) Efeito fenotípico - maior migração das células da musculatura lisa vascular (camada média) para a camada íntima e posterior diferenciação dessas células, independentemente da atividade do óxido nítrico⁵⁵.

Em recente estudo prospectivo^56,57 para detectar a prevalência e os previsores de coronariopatia silenciosa em pacientes com DM2, o melhor previsor de teste de imagem de perfusão miocárdica (SPECT) sob estresse farmacológico (adenosina) positivo foi a presença de NAC (avaliada pela razão de Valsalva anormal). Esse estudo revelou ainda que 22% (n = 113) dos diabéticos do tipo 2 já apresentavam IMA ao serem incluídos. Tais pacientes passaram a receber um tratamento mais intensivo dos FRCV (estatinas, aspirina e inibidores da enzima conversora) e após três anos, 71 deles foram submetidos a um novo teste sob estresse que revelou a resolução da isquemia miocárdica em 79% (n = 56)⁵⁷.

Também há estudos com ecodopplercardiografia sugerindo papel importante da NAC na patogênese da miocardiopatia diabética, mostrando uma significativa correlação entre a gravidade da NAC e o grau de comprometimento da função ventricular esquerda. Em particular, a disfunção diastólica do VE parece ser precoce e assintomática em diabéticos jovens com NAC⁵⁸.

Finalmente, há uma associação bem estabelecida entre NAC e nefropatia diabética que contribui para as altas taxas de mortalidade encontradas nos diabéticos⁸. Ewing e cols.⁵ reportaram taxa de mortalidade de 53% após cinco anos em uma coorte de pacientes diabéticos portadores de NAC contra 15% no grupo controle (diabéticos sem NAC). Porém, aqueles tinham NAC sintomática de longa evolução e já apresentavam macroangiopatia, e, na verdade, 50% foram a óbito por IRC. Já Sampson e cols.⁷ excluíram de sua coorte os diabéticos com IRC ou com NAC clínica por mais de dois anos e encontraram, no follow-up, uma mortalidade de 27% contra 11% no grupo controle (diabéticos sem NAC), após um período de dez a quinze anos.

Lurbe e cols.⁵⁹ correlacionaram o não-descenso noturno da PA (por perda do ritmo circadiano da pressão arterial que ocorre tipicamente nos diabéticos portadores de NAC) com uma maior incidência de nefropatia (microalbuminúria) e macroangiopatia. É interessante o fato de que neste estudo o aumento da PAS durante o sono (non dippers) precedeu o desenvolvimento da microalbuminúria em diabéticos jovens do tipo 1, fazendo o elo entre NAC (mais precoce) e a deterioração na taxa de filtração glomerular (mais tardia).

Testes para o diagnóstico precoce e estadiamento da neuropatia autonômica cardiovascular na prática clínica atual

Para o diagnóstico e estadiamento da NAC na prática clínica, devem ser utilizados testes autonômicos não-invasivos, simples, sensíveis tanto para o sistema simpático (acometimento mais tardio) como para o parassimpático (mais precoce) e com boa reprodutibilidade, a fim de se permitir um acompanhamento longitudinal das alterações^23,60,61. Atualmente existem duas formas padronizadas nesse sentido:

Testes de Ewing^5,62

Dos cinco testes ambulatoriais descritos classicamente por Ewing⁶², três (teste de respiração profunda, teste de Valsalva e teste ortostático) são atualmente recomendados pela Associação Americana de Diabetes e Academia Americana de Neurologia^8,61 ao diagnóstico para o DM2 e após cinco anos do diagnóstico para o DM1. Após a primeira pesquisa, os testes devem ser repetidos anualmente. Esses três testes apresentam boa reprodutibilidade, especificidade acima de 91% e sensibilidade de 93% (respiração profunda e ortostático) a 98% (Valsalva).

Estudo da variabilidade da freqüência cardíaca (vfc) por sistema computadorizado^1,2,8

Nos últimos anos, tornou-se factível a detecção mais precoce da disfunção autonômica^63,64 graças ao estudo da VFC por análise espectral. Essa moderna tecnologia utiliza um algoritmo matemático (transformação rápida de Fourier) para transformar um sinal biológico complexo, como é o caso da VFC (resultado do balanço simpático e vagal no nó sinusal), em seus componentes causadores, apresentando-os segundo a freqüência com que alteram a FC^2,23. O resultado (amplitude do espectro) é apresentado em um diagrama de Amplitude (eixo Y) vs Freqüência (eixo X) e pode ser visto na figura 1A. Pode-se observar que a amplitude do espectro reflete não apenas a magnitude da VFC (eixo Y), mas também as oscilações em diferentes freqüências, isto é, o número de flutuações da FC por segundo (eixo X). Isso permite distinguir melhor o impacto relativo da modulação simpática e vagal sobre a VFC.

Foi demonstrado que a amplitude total do espectro (poder total ou PT) da VFC consiste de três faixas ou bandas fundamentais representadas na figura 1:

1) componente de freqüências muito baixas ou FMB (de 0,01 a 0,04 Hz) que está relacionado com as flutuações do tônus vasomotor ligadas à termorregulação e sudorese (controle simpático);

2) componente de freqüências baixas ou FB (de 0,04 a 0,15 Hz) associado ao reflexo barorreceptor (controle simpático com modulação vagal);

3) componente de freqüências altas ou FA (de 0,15 a 0,5 Hz) que está relacionado com a arritmia sinusal (controle parassimpático).

Em pacientes diabéticos com disfunção predominantemente vagal (mais precoce), a amplitude de FA está reduzida ou ausente, ao passo que na presença de disfunção predominantemente simpática (mais tardia) as amplitudes de FB e FMB estão reduzidas. Os casos mais avançados são caracterizados por ausência de todas as bandas. Este método^2,23,62-65 tem a vantagem de não necessitar da cooperação ativa do paciente (é realizado em repouso), além de ter alta sensibilidade (99%) e especificidade (100%), porém requer equipamento computadorizado e software matemático acoplado.

Atualmente, para o diagnóstico precoce da NAC, utilizam-se sete parâmetros: as três bandas da análise espectral (FMB, FB e FA) e mais quatro testes de Ewing (os três já descritos anteriormente e mais o teste da HO descrito no ^{Anexo 1}).

O protocolo que apresentamos no ^{Anexo 1} ao final desta revisão está baseado no que preconizam os diferentes laboratórios^{10,24,28,63-65} de estudo do SNA, bem como nos consensos europeu e americano^1,2,23,60,61. Utilizando-se esse protocolo, o diagnóstico de NAC é realizado quando pelo menos três dos sete testes estão alterados com uma especificidade de 100%. Já quando apenas dois testes são anormais, faz-se o diagnóstico de NAC incipiente com uma especificidade de 98%^1,2

Na falta de um sistema computadorizado para a análise espectral da VFC, os quatro testes de Ewing devem ser realizados e o diagnóstico de NAC estabelecida exige pelo menos dois testes alterados. Nesse caso, quando apenas um destes está alterado (em geral, o da respiração profunda ou o ortostático), faz-se o diagnóstico de NAC precoce ou incipiente. Posteriormente, com a evolução da NAC, altera-se também o teste de Valsalva e fala-se em NAC intermediária. Finalmente, quando ocorre HO, faz-se o diagnóstico de NAC grave^1,2,8

Os testes da respiração profunda (ou razão E:I) e ortostático (ou razão 30:15) e a análise espectral na banda de FA avaliam somente o componente parassimpático (aferência vagal do coração) do SNA cardiovascular e são os mais precocemente alterados no DM (note na figura 1B que a banda de FA já está alterada, apesar de o paciente não ser portador de NAC). Já a amplitude espectral na banda de FMB e o teste da HO avaliam o componente simpático do SNA. O poder espectral na faixa de FB e o teste de Valsalva avaliam tanto o componente simpático quanto o parassimpático da função autonômica CV e são os mais sensíveis.

Considerações finais

Embora a NAC seja a mais estudada e a mais comprometedora dentre as apresentações da neuropatia autonômica diabética, sua fisiopatologia constitui um dos tópicos mais obscuros e controversos da diabetologia atual. Por exemplo, há pesquisadores que consideram a NAC um componente a mais da síndrome metabólica^19,20,66. Inúmeras questões ainda estão sem respostas, tais como:

1) Quais são os mecanismos responsáveis pela NAC precoce e onde está o ponto de não-retorno, isto é, o ponto a partir do qual as alterações morfológicas e fisiopatológicas tornam-se irreversíveis?

2) Qual é o melhor método para se realizar a pesquisa de coronariopatia silenciosa em indivíduos diabéticos⁶⁷ e quando se deve realizá-lo?

3) Qual é a relação entre hiperinsulinemia⁶⁸, NAC e síndrome metabólica? Qual viria primeiro: a disfunção do parassimpático ou a resistência insulínica⁶⁹?

É fundamental ressaltar que hoje sabemos que a NAC é uma complicação precoce do DM, e sua evolução, tanto insidiosa quanto silenciosa, está associada à morbidade e mortalidade consideráveis e a um comprometimento sério da qualidade de vida dos indivíduos diabéticos.

A detecção objetiva e nas fases iniciais da NAC (formas incipiente e intermediária) por meio de testes CV e de sistemas computadorizados (VFC por análise espectral) é factível e imperativa no atual estado da arte por quatro razões:

1) Como NAC pode ser retardada (estudos DCCT e Steno 2) e hoje há real possibilidade de se reverter o curso natural desta, é fundamental diagnosticá-la e estagiá-la precocemente, antes que evolua para estágios avançados e irreversíveis (NAC grave). Ainda mais, todos os trabalhos sobre tratamento clínico mostram que NAC incipiente ou intermediária pode ser revertida ou melhorada, porém nunca os casos de NAC grave^1,70.

2) As manifestações sintomáticas ocorrem muito tardiamente na evolução do DM e nem sempre progridem. Isso ressalta a importância de se quantificar o déficit autonômico por meio de testes objetivos e prospectivos, isto é, não se pode fazer o diagnóstico só com história clínica ou exame físico.

3) Quanto maior a gravidade da NAC (estágios tardios), maior parece ser o risco CV e também a mortalidade⁷¹, já que hoje sabemos que, uma vez que os sintomas se desenvolvem, a mortalidade em cinco a sete anos é de 50%⁵. Além disso, a NAC é um marcador de mau prognóstico para microangiopatia, em especial nefropatia, como demonstrou estudo sueco prospectivo com acompanhamento de onze anos⁷². Portanto, a detecção precoce e o estadiamento podem identificar os indivíduos diabéticos em riscos de DAC silenciosa, ICC, IRC e morte prematura. É fundamental prevenir e alertar esses pacientes quando submetidos a programas de treinamento físico e exercícios.

4) A identificação em tempo da disfunção autonômica no DM pode acelerar a profilaxia das lesões em órgãos alvos: tanto macroangiopatia (DAC, MSC e AVC) quanto microangiopatia (IRC e retinopatia) com o uso de drogas específicas para os FRCV que estão associados à NAC: hipertensão e albuminúria (inibidores da ECA e bloqueadores do receptor da angiotensina II), IMA (betabloqueadores e aspirina) e dislipidemia (estatinas). Também se preconiza atualmente, nos portadores de NAC incipiente e intermediária, um controle mais intensivo do DM e da hipertensão^70,73.

Não menos importante é o fato de que aprendemos, nos últimos anos, que os FRCV tradicionalmente associados com macroangiopatia no DM2 (IMC, triglicérides, tabagismo e PAS) também têm papel fisiopatológico na história natural das complicações microangiopáticas do DM1, especialmente da NAC^11,26. E ainda mais interessante, o tratamento intensivo desses fatores previne a progressão da NAC no DM2^13,14.

Em conclusão, a presença de NAC em pacientes diabéticos está associada a uma mortalidade por evento CV duas a três vezes maior e a uma mortalidade total de até cinco vezes maior em relação aos diabéticos não portadores de NAC⁷⁴. Assim, a NAC constitui um importante marcador de risco para macroangiopatia em geral e para DAC em particular.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este manuscrito é parte de tese de mestrado de Luiz Clemente de Souza Pereira Rolim pela Universidade Federal de São Paulo.

Artigo recebido em 21/08/2007; revisado recebido em 23/10/2007; aceito em 06/11/2007.

Protocolo para pesquisa anual de NAC (Centro de Diabetes da Unifesp)

A) Questionário de sintomas

A.1) Ao levantar-se: tonturas, distúrbios visuais, pré-síncope.

A.2) Com exercícios: dispnéia, náuseas, sudorese, dor.

A.3) Disfagia, náuseas, saciedade precoce, anorexia.

A.4) Diarréia, incontinência fecal, obstipação, vômito pós-alimentar.

A.5) Disfunção sexual: erétil, lubrificação vaginal.

A.6) Incontinência, polaciúria, urgência, retenção, I.T.U. de repetição.

A.7) Anidrose, hiperidrose, intolerância ao calor, sudorese gustatória.

B) Sete parâmetros

B.1) Teste de Valsalva (razão de Valsalva)

O paciente permanece em decúbito dorsal (DD) a 30 graus, e, após 15 minutos de repouso, realiza esforço expiratório para manter uma pressão de 40 mmHg durante 15 segundos. Em torno do 14º segundo, o paciente apresenta uma taquicardia máxima fisiológica. Após esse esforço, a válvula do esfigmomanômetro é liberada e o paciente é acompanhado por ECG durante 30 a 45 segundos, quando ocorre uma bradicardia máxima fisiológica. A razão de Valsalva é a relação entre a taquicardia e a bradicardia ou entre o intervalo RR mais longo e o mais curto.

B.2) Teste ortostático (razão 30:15)

Consiste em realizar o ECG com o paciente em DD nas mesmas condições acima, e, após se levantar (ortostatismo), avalia-se a relação entre as freqüências cardíacas ou os intervalos RR correspondentes à taquicardia máxima em torno do 15º batimento e à bradicardia máxima em torno do 30º batimento.

B.3) Teste da respiração profunda (razão E:I)

Consiste em realizar o ECG durante uma inspiração e expiração profundas com duração mínima de 5 segundos cada uma e obter o índice: freqüência cardíaca máxima (inspiração) dividida pela freqüência mínima (expiração) ou RR mais longo (E) por RR mais curto (I).

B.4) Teste da hipotensão ortostática (HO)

Paciente em DD a 30 graus durante 15 minutos de repouso. Afere-se a pressão arterial basal e após três minutos de ortostatismo. Uma queda da pressão arterial sistólica maior ou igual a 20 mmHg é considerada alterada e queda na pressão sistólica entre 10 e 19 mmHg é considerada limítrofe.

B.5) Estudo da VFC por análise espectral (amplitude espectral nas três bandas: FMB, FB e FA)

Paciente em repouso em DD a 30 graus e respiração espontânea. Registra-se no computador ou laptop, durante 300 segundos, o ECG que é posteriormente analisado por um algoritmo matemático e expresso em um diagrama de amplitude de oscilação (flutuações da FC por segundo) vs. freqüência (hertz).

Nas figuras 1A e 1B podem-se observar, da esquerda para a direita, as três bandas: FMB, FB e FA da amplitude espectral. Os valores expressos em milissegundos quadrados refletem a área sob a curva de cada banda (verde, azul e vermelha, respectivamente).

Observação

Todos os testes CV devem ser realizados pela manhã em jejum, com glicemia capilar menor que 180 mg/dl e após a suspensão, pelo menos 8 horas e idealmente 24 horas antes (pois dependerá da meia-vida de cada droga em particular), de todos os medicamentos cardiovasculares, ansiolíticos, antidepressivos, cafeína e descongestionantes. Os valores normais dependem sempre da faixa etária do paciente e estão padronizados^23,65.

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Anexo 1 1

Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  29 Maio 2008
• Data do Fascículo
  Abr 2008

Histórico

• Aceito
  06 Nov 2007
• Recebido
  21 Ago 2007