Envolvimento de auto-anticorpos na fisiopatologia da Doença de Chagas

Resumos

Chagas' disease is a serious health problem in Latin America. Between 25 to 30% of the infected patients develop the chronic form of the disease, with progressive myocardial damage and often, sudden death. Adrenergic or cholinergic antibodies with G-protein coupled membrane receptor activity may be present in the sera of these patients. The present study discusses the etiology and the contribution of antibodies to the physiopathology of Chagas' disease.

Antibodies; Chagas' disease

ARTIGO DE REVISÃO

Envolvimento de auto-anticorpos na fisiopatologia da doença de Chagas

Emiliano Horacio Medei^I; José Hamilton Matheus Nascimento^I; Roberto Coury Pedrosa^II; Antônio Carlos Campos de Carvalho^I

^IInstituto de Biofísica Carlos Chagas Filho

^IIHospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro

^{Correspondência}

RESUMO

A doença de Chagas é um sério problema de saúde na América Latina. Entre 25% e 30% dos pacientes infectados evoluem para a forma crônica (CCC), observando-se danos miocárdicos progressivos e, freqüentemente, morte súbita.

Anticorpos com atividade para receptores de membrana acoplados a proteína G, adrenérgicos ou colinérgicos podem estar presentes no soro desses pacientes. No presente artigo serão discutidas a etiologia e a contribuição dos anticorpos na fisiopatologia da doença de Chagas.

Palavras-chave: Anticorpos, doença de Chagas/fisiopatologia.

Introdução

A doença de Chagas, cerca de cem anos após ser descrita, constitui ainda um sério problema de saúde na América Latina, causando cerca de 50 mil mortes por ano e com aproximadamente 18 milhões de pessoas infectadas¹.

Apesar de a incidência da doença de Chagas ter diminuído em razão das campanhas de saúde pública para erradicação do vetor e do melhor controle de qualidade das transfusões de sangue e derivados², hoje, a questão prioritária está voltada para o contingente de pessoas já infectadas pelo T. cruzi, considerando-se que uma parcela irá desenvolver a cardiopatia chagásica crônica, forma clínica mais freqüente e de maior determinante de gravidade.

Existem cerca de dois milhões de pacientes chagásicos na fase crônica no Brasil. Essa fase constitui-se numa forma clínica tardia da infecção pelo T. cruzi, causando dano intestinal e/ou miocárdico progressivo. Aproximadamente 30% dos pacientes com sorologia positiva desenvolvem alguma forma de expressão da doença crônica cardíaca. A cardiopatia chagásica crônica tem como substrato morfológico fundamental uma inflamação progressiva e fibrosante do miocárdio. Estudos histológicos mostram alterações inflamatórias e degenerativas em diferentes estágios evolutivos. A reação inflamatória é do tipo linfomonoplasmocitária. As miofibrilas demonstram graus variáveis de degeneração, podendo chegar a atrofia e necrose em algumas áreas e apresentar-se hipertrofiadas em outras. Concomitantemente, são encontradas áreas focais de fibrose, em razão do processo de reparo, tanto mais numerosas e extensas quanto mais antiga a infecção³. Ainda hoje, a patogênese desse substrato anatômico encontra-se sob constante debate e ainda permanecem obscuras as causas que levam à evolução diferencial para uma das formas clínicas.

Boa parte dos trabalhos mecanicistas referentes à patogenia na doença de Chagas, reportados no início dos anos 1990, aponta a participação de dois mecanismos principais na gênese desse processo inflamatório intenso:

1) agressão auto-imune, vinculada especialmente à mimetismo antigênico do T. cruzi; e,

2) parasitismo de baixa intensidade persistente nas fibras cardíacas^4-7.

Tem sido, entretanto, difícil provar que a auto-imunidade vinculada ao mimetismo antigênico seja a causa definitiva da doença de Chagas. Mas é quase impossível descartar que a auto-imunidade não esteja envolvida no processo dessa doença. Controvérsias foram geradas na literatura, na forma de editoriais^8-12 reportando evidências inconclusivas para a teoria auto-imune vinculada ao mimetismo antigênico do T. cruzi na patogênese da doença de Chagas. Esses autores apontam que a maior parte dos trabalhos defensores da teoria de auto-imunidade se limita a documentar fenômenos de mimetismo antigênico entre o T. cruzi e tecidos do hospedeiro, sem correlação clínico-biológica com a cardiopatia chagásica crônica. Da mesma forma, questiona-se a função do parasita nas lesões cardíacas^5-6.

Estudos recentes mostram que o T. cruzi-DNA não é exclusivo da forma cardíaca crônica, podendo ser detectado também nas formas assintomáticas¹³. A baixa carga do parasita encontrada em vários outros órgãos¹⁴ e a presença desses nem sempre correlacionam-se com o grau de miocardite¹⁵. Nesse modelo, a doença é reflexo da replicação de parasitas; entretanto, se ela ocorre em vários órgãos e é exclusivamente responsável pela patogenia, então por que lesões inflamatórias com grau de destruição funcional maior ocorrem somente no coração? Esses dados podem sugerir que a mera presença do T. cruzi no tecido pode não ser estímulo suficiente para uma miocardite difusa com perda funcional significativa.

Outro mecanismo, relacionado ao acometimento do sistema nervoso autônomo na doença de Chagas, foi referido por Köberle que, na década de 1950, observou lesões em gânglios e fibras nervosas autônomas cardíacas¹⁶. No entanto, é oportuno considerar que, em todas as investigações referentes ao comprometimento do sistema nervoso autônomo na doença de Chagas, a avaliação autonômica limitou-se ao controle da freqüência cardíaca como marcador de influência parassimpática, e eventuais distúrbios autonômicos simpáticos podem ocorrer sem possibilidade de detecção por esses métodos¹⁷. Da mesma forma, a hiperatividade simpática relativa, postulada por Köberle, não foi comprovada. Ao contrário, vários estudos subseqüentes demonstraram que pode ocorrer destruição neuronal em gânglios simpáticos, embora essa seja geralmente menos pronunciada do que a denervação parassimpática^18-19.

Pacientes com insuficiência cardíaca secundária à doença de Chagas podem, contudo, apresentar níveis de norepinefrina reduzidos, em contraste com aqueles com insuficiência cardíaca de outras etiologias, como mostrado em trabalhos prévios de nosso grupo²⁰. Esses dados corroboram o trabalho já publicado por Simões e cols.²¹, que mostraram uma denervação simpática a nível ventricular. Não obstante, um outro trabalho mostrou um incremento nos níveis séricos de norepinefrina²².

Outros grupos de pesquisadores trouxeram novas e distintas contribuições ao conhecimento da patologia da doença de Chagas, indicando a complexidade do envolvimento do sistema nervoso autônomo nesta doença. Assim, Machado e cols.^23-24 demonstraram, em estudos bioquímicos e histoquímicos realizados em ratos inoculados com Tripanosoma cruzi, que a inervação simpática cardíaca praticamente desaparece durante a fase aguda, em conseqüência da destruição das fibras nervosas, em paralelo com a miocardite intensa. Essa destruição não é acompanhada de morte neural ou alterações inflamatórias significativas no gânglio cervical superior, sugerindo que a lesão das terminações nervosas simpáticas seja um fenômeno local²⁵. Após a fase aguda, ocorre recuperação gradual e completa da inervação simpática cardíaca. A inervação parassimpática apresenta comportamento análogo: intensa destruição de fibras nervosas e diminuição de níveis de acetilcolina cardíaca na fase aguda, seguido de reinervação e retorno a níveis normais de acetilcolina na fase crônica^26-27. Porém, Figuerêdo Silva e cols.²⁸ mostraram, no modelo experimental de rato chagásico crônico, níveis reduzidos de acetilcolina, quando estimulada a liberação dessa por KCL. Na forma indeterminada também pode ser observada disautonomia nos pacientes chagásicos²⁹.

Segundo alguns autores^30-31, ainda que não constitua mecanismo lesivo primário e independente, a intensa redução da população neuronal cardíaca nos vários estágios evolutivos^18,32-35 da doença sugere especificidade desse processo na infecção pelo T. cruzi e pode contribuir como mecanismo secundário e amplificador da lesão produzida pelo processo inflamatório²¹.

Embora o mecanismo da disfunção autonômica, na fase crônica da doença de Chagas, não tenha sido esclarecido, relatos recentes sobre a existência de anticorpos circulantes, com capacidade de ligação a receptores tanto colinérgicos (Ac-M) como adrenérgicos (Ac-b)^36-40, poderiam conciliar as alterações neurogênicas e a agressão imunológica como fatores fisiopatológicos interativos e relevantes¹⁷. Assim, Ribeiro e cols.⁴¹ mostraram que a presença de Ac-M e alterações na modulação vagal acontecem independentemente da disfunção ventricular.

Mas porque e quando estes anticorpos circulantes aparecem na historia natural da doença de Chagas? Ou seja, eles são gerados primariamente contra antígenos de T. cruzi ou secundariamente à destruição miocárdica?

A partir do final da década de 1970, foram descritos sistemas de reação cruzada entre proteínas molecularmente definidas de T. cruzi e do hospedeiro mamífero. Teixeira e cols.⁴² descreveram que coelhos imunizados com a proteína ribossomal P do T. cruzi desenvolviam uma miocardite compatível com uma resposta auto-imune. Evidências, enfatizando a relevância da proteína ribosomal P do T. cruzi na resposta imune, foram estabelecidas por trabalhos subseqüentes^43-44. Um dos pioneiros nesse sentido foi o grupo de Mariano Levin em 1989⁴⁵, mostrando que soros de portadores de cardiopatia chagásica tinham títulos mais altos que soros de portadores de doença de Chagas na forma indeterminada de anticorpos contra um epítopo da proteína ribossomal P do T. cruzi (P0, P1 e P2) muito semelhante à proteína ribossomal humana correspondente⁴⁵. A identificação precisa dos componentes do T. cruzi semelhantes àqueles específicos do tecido cardíaco, apresentando mimetismo molecular, tornava-se fundamental para o estudo da patogênese auto-imune da cardiopatia chagásica crônica.

Ao mesmo tempo, a década de 1980 e início dos anos 1990 foram marcados por um considerável progresso na delineação da estrutura de receptores beta-adrenérgicos. Peptídeos sintéticos correspondentes às seqüências primárias de receptores beta-1 e beta-2-adrenégicos foram usados como antígenos para rastrear anticorpos receptores-específicos em pacientes europeus com cardiomiopatia dilatada idiopática^46-48. Diferentes modelos experimentais foram usados para caracterizar esses auto-anticorpos que estavam presentes em aproximadamente 30% dos pacientes com cardiomiopatia dilatada idiopática⁴⁹. Nessa época, evidências na literatura indicavam que IgG de camundongo infectado por T. cruzi é também capaz de interagir com receptores muscarínicos colinérgicos de miocárdio⁵⁰. Seguindo os mesmo passos referentes aos trabalhos com receptores beta-adrenérgicos, foram também descritos auto-anticorpos com reatividade contra receptores muscarínicos colinérgicos de miocárdio no soro total de pacientes chagásicos crônico^51-54.

A presença de auto-anticorpos funcionalmente ativos com reatividade contra receptores muscarínicos colinérgicos em pacientes chagásicos com graus diferentes de comprometimento cardíaco (pacientes assintomáticos com ECG/ECO normais, pacientes assintomáticos com o ECG normal e com alterações do ecocardiograma, pacientes sintomáticos com alterações do ECG/ECO, mas sem alterações funcionais importantes e finalmente, pacientes sintomáticos, graves, com alterações de condução e de mecânica cardíaca) foi relatada pela primeira vez pelo grupo do Rio de Janeiro^55-57. Esse grupo mostrou que a presença dos anticorpos funcionais independe do grau de comprometimento cardíaco.

Evidências da participação dos anticorpos na fisiopatologia da cardiopatia chagásica crônica

Indução da disfunção ventricular mediada por anticorpos

Evidências baseadas em experimentos animais mostram que os anticorpos interagem com os constituintes celulares fazendo com que eles tenham, potencialmente, influência no metabolismo e na contratilidade cardíaca. Sabe-se que a interrupção da via beta-adrenérgica pode afetar a força de contração e o relaxamento miocárdico. Dessa forma, Leite⁵⁸ mostrou que soros de pacientes chagásicos crônicos reduzem de modo dose-dependente a amplitude da contração do miocárdio atrial de coelho. Reduzem também a contratilidade e os parâmetros temporais da contração. Os soros de pacientes sem disfunção miocárdica não alteraram de modo significativo quaisquer dos parâmetros medidos.

Nessa mesma linha, Savio-Galimberti e cols.⁵⁹ observaram que os anticorpos com efeito adrenérgico comprometiam a performance do músculo cardíaco na preparação de coração isolado. Um outro trabalho, também do mesmo grupo, mostrou que os anticorpos, dessa vez com efeito muscarínico, diminuíam a corrente de cálcio tipo L pela ativação, não-competitiva, do receptor muscarínico subtipo 2⁶⁰. O comprometimento dessa corrente pelos anticorpos com efeito adrenérgico ou muscarínico poderia contribuir pelo menos em parte na disfunção miocárdica presente na fase crônica dos pacientes chagásicos.

Um outro trabalho a mostrar o comprometimento cardíaco como conseqüência do processo auto-imune gerado por anticorpos com efeito adrenérgico ou colinérgico foi o de Gimenez e cols.⁶¹, que imunizaram camundongos com um plasmídeo codificando para o receptor M2 e beta-1-adrenérgico. Nesse trabalho os autores acharam não só anticorpos contra a segunda alça dos receptores M2 e beta-1, mas também contra a terceira alça intracelular do receptor M2. Com ensaios de binding foi possível observar um incremento na expressão dos receptores M2 de quase o dobro do controle, e uma diminuição nos beta-1, e sinais de desregulação autonômica nos animais imunizados. Desarranjo miofibrilar e fibrose foram outros achados importantes nesses animais, como conseqüência da exposição prolongada aos anticorpos.

Um elegante trabalho realizado por Jahns e cols.⁶² mostrou que as IgGs com efeito beta-adrenérgico possuem uma participação direta na disfunção ventricular. Esses autores propõem que o dano ocasionado pelos anticorpos resulta de um mecanismo auto-imune, posto que anticorpos de ratos imunizados com peptídeos correspondentes à segunda alça extracelular do receptor beta-1-adrenérgico, transferidos a ratos sadios, foram capazes de induzir as mesmas alterações cardíacas observadas nos ratos previamente imunizados.

Papel eletrofisiológico dos anticorpos

Uns dos primeiros trabalhos a propor que um componente humoral poderia estar envolvido na gênese das arritmias na cardiomiopatia chagásica foi publicado por De Carvalho e cols.⁵¹. Nessa oportunidade descreveram que soros provenientes de coelhos infectados com T. cruzi geraram distúrbios eletrocardiográficos no coração isolado de coelho. Três anos após, esse mesmo grupo confirmou essa hipótese mostrando agora que anticorpos provenientes de pacientes chagásicos crônicos que possuíam arritmias complexas diminuíram a freqüência cardíaca e provocaram bloqueio atrioventricular no coração isolado de coelho⁵⁶. Continuando nessa linha de pensamento, Costa e cols.⁵⁵ caracterizaram 58 soros de pacientes com CCC e descreveram que alguns deles, com efeito beta-adrenérgico, bloquearam a condução mediante junções comunicantes em cultura de cardiomiócitos de ratos neonatos, sugerindo mais um mecanismo pelo qual esses anticorpos podem contribuir para a ocorrência de arritmias. Outro trabalho que sustenta o papel arritmogênico dos anticorpos foi publicado por Fukuda e cols.⁶³, no qual foram imunizados coelhos com o peptídeo da segunda alça extracelular do receptor beta-adrenérgico, mostrando pós-potenciais precoces e uma diminuição na densidade das correntes de potássio das células M desses animais.

Já o grupo de Mauricio Rosenbaum, entre 1994 e 1995^64-65, mostrou a presença dos anticorpos em pacientes com CCC e o possível envolvimento desses nas arritmias desses pacientes. Esse grupo mostrou uma correlação entre o tipo de distúrbio de condução e a característica das IgGs presentes no soro dos pacientes chagásicos. Interessantemente, as IgGs dos pacientes que possuíam arritmias ventriculares incrementaram a freqüência de batimentos e a produção de AMPc (75%), enquanto as IgGs dos pacientes portadores de disfunção do nodo sinusal diminuíram a freqüência de batimentos e incrementaram a síntese de fosfatidilinositol (76,9%), em cultura de cardiomiócitos de rato⁶⁵.

Até 2007, todos os trabalhos relacionaram o papel dos anticorpos com distúrbios de condução, focalizando especialmente a disfunção da condução atrioventricular, sem considerar que o comprometimento da repolarização ventricular poderia ser mediado por esses anticorpos e estar relacionado à indução de morte súbita, que é uma das principais causas de morte nos pacientes com CCC⁶⁶. Assim, Medei e cols.⁶⁷ mostraram pela primeira vez que pacientes com CCC que possuíam anticorpos com atividade muscarínica apresentavam maior dispersão do intervalo QT quando comparados com pacientes chagásicos crônicos que não possuíam esse tipo de anticorpo em seu soro. Interessantemente, esses anticorpos, com efeito muscarínico, quando perfundidos no coração isolado de coelho sob freqüência cardíaca controlada, incrementaram o intervalo QT.

Conclusões

Os trabalhos aqui descritos evidenciam o envolvimento de anticorpos na fisiopatologia da cardiomiopatia chagásica crônica, seja de forma direta, seja indireta. Com esses conhecimentos novas propostas terapêuticas poderiam ser pensadas.

Atualmente, o tratamento do paciente chagásico na fase crônica com cardiomiopatia está sendo realizado de forma similar aos pacientes cardiopatas de outras etiologias, sendo aliás validada a utilização de betabloqueadores nestes pacientes⁶⁸.

Nos pacientes refratários, qual seria a opção terapêutica apropriada?

Opções terapêuticas, já utilizadas em outras doenças, poderiam ser consideradas na terapia da cardiomiopatia crônica refratária aos tratamentos convencionais.

Uma possível opção alternativa para prevenir ou talvez reparar os efeitos deletérios dos anticorpos nesses pacientes seria a "Imunoabsorção de imunoglobulinas". Essa técnica consiste na retirada das IgG através de plasmaferese, passando o sangue por uma coluna de imunoafinidade que adere os anticorpos desejados. Esse procedimento descrito por Berta e cols.⁶⁹ já foi utilizado em pacientes com miastenia gravis⁶⁹. Mais tarde, essa técnica foi utilizada em pacientes com cardiomiopatia dilatada, removendo anticorpos com atividade beta-adrenérgica, obtendo-se um resultado satisfatório na sobrevida e nos parâmetros hemodinâmicos dos pacientes^70-71. Recentemente, alguns trabalhos têm mostrado os benefícios dessa técnica em modelos animais e a possibilidade de ser realizada em pacientes com doença de Chagas^72-73.

Uma outra opção terapêutica poderia ser a utilização, de forma reparadora, das células-tronco. Essa nova estratégia está sendo intensamente investigada tanto em modelos animais^74,75 como em ensaios clínicos^76-78.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq, FAPERJ e CAPES.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo enviado em 29/10/2007; revisado enviado em 14/01/2008, aceito em 31/01/2008;

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Nov 2008
• Data do Fascículo
  Out 2008

Histórico

• Revisado
  14 Jan 2008
• Recebido
  29 Out 2007
• Aceito
  31 Jan 2008