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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782XOn-line version ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.91 no.5 São Paulo Nov. 2008

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2008001700007 

ARTIGO ORIGINAL
EXPERIMENTAL

 

Avaliação ecocardiográfica evolutiva do infarto do miocárdio em ratos jovens e adultos

 

 

Francisco Cesar PabisI; Nelson Itiro MiyagueI; Julio César FranciscoI; Vinícius WoitowiczI; Katherine Athayde Teixeira de CarvalhoI; José Rocha Faria-NetoI; Valdir Ambrósio MoisésII; Luiz César Guarita-SouzaI

IPontifícia Universidade Católica do Paraná (PUCPR), Paraná, PR - Brasil
IIUniversidade Federal de São Paulo (Unifesp), São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: A regeneração dos cardiomiócitos após o infarto do miocárdio (IM) é mais evidente em animais jovens; entretanto, não se sabe se é acompanhada de melhora funcional.
OBJETIVO: Realizar a análise funcional pela ecocardiografia (eco) de ratos jovens e adultos submetidos a IM.
MÉTODOS: Setenta e dois animais foram incluídos no estudo: 35 ratos jovens (grupo J) com 28 dias, e 37 ratos adultos (grupo A) com 153 dias. Os ratos foram subdivididos em dois subgrupos: infartado (JI e AI) e controle (JC e AC). Os animais foram avaliados por meio de ecocardiograma no 7º e 30º dias de pós-operatório para análise da fração de ejeção (FE) e dos volumes sistólico (VSF) e diastólico (VDF) finais do ventrículo esquerdo. Foram incluídos no grupo de estudo somente animais com FE menor que 40%.
RESULTADOS: Na comparação dos VDF e VSF entre infartados e controles, observou-se aumento significativo nos animais adultos infartados nas duas fases analisadas. Nos animais jovens, apenas o VSF, no 7º dia, foi significativamente maior. Na evolução intragrupo, observou-se aumento do VDF e do VSF nos dois subgrupos jovens, proporcional ao crescimento, e somente aumento do VDF no grupo adulto infartado. Houve melhora da FE nos ratos jovens, enquanto nos ratos adultos a FE permaneceu diminuída em relação aos controles.
CONCLUSÃO: Os ratos jovens infartados apresentaram melhora da função sistólica e dos volumes ventriculares após 30 dias do infarto, enquanto nos ratos adultos houve aumento do VDF sem melhora da função sistólica.

Palavras-chave: Ecocardiografia, infarto do miocárdio, evolução clínica, ratos.


 

 

Introdução

A evolução clínica de pacientes adultos e pediátricos com disfunção ventricular por doença isquêmica do miocárdio mostra-se distinta, assim como suas etiologias1,2. Em adultos com infarto do miocárdio (IM) submetidos a reperfusão arterial coronariana, apenas uma pequena parcela dos pacientes apresenta recuperação plena da função cardíaca; no entanto, em crianças com disfunção ventricular importante secundária a doenças isquêmicas, observa-se melhor evolução1-3. A proliferação de novos cardiomiócitos pode ser um dos mecanismos de compensação, que precisa ser mais bem entendida.

Na fase gestacional e por um curto tempo após o nascimento, o crescimento dos cardiomiócitos se faz por hiperplasia e, posteriormente, por hipertrofia4,5, o que pode contribuir para melhor recuperação em jovens. Anversa e cols. sugerem que os cardiomiócitos são constantemente renovados, mesmo em adultos, porém isso não é suficiente para total recuperação da função6.

Com a hipótese de que o coração de animais jovens submetidos ao infarto do miocárdio, com disfunção importante do ventrículo esquerdo, apresenta melhor recuperação da função sistólica, este estudo ecocardiográfico foi elaborado para comparar a evolução funcional do coração de ratos jovens e adultos submetidos à ligadura cirúrgica da artéria coronária esquerda.

 

Métodos

A amostra inicial do estudo foi de 168 ratos machos da linhagem Wistar (Rattus Novergicus Albinus Rodentia Mammalia): 98 ratos jovens com 28 dias de vida e 70 ratos adultos com 153 dias. A amostra final foi de 72 ratos, 35 jovens e 37 adultos.

Os ratos jovens (grupo J) e adultos (grupo A) foram subdivididos em dois subgrupos: 1) infartados denominados JI e AI; e 2) controles denominados JC e AC. O grupo experimental foi submetido ao infarto do miocárdio por meio da ligadura cirúrgica da artéria coronária esquerda e o grupo controle, à cirurgia simulada (CS; sham operation).

Para realização das cirurgias e do ecocardiograma, os animais foram anestesiados com dose basal de quetamina (Ketalar®) de 50 mg/kg/peso e de xilazina (Xylazina®) de 10 mg/kg/peso por via intramuscular. Para certificação do efeito anestésico, foi observada a ausência de reflexo neuromuscular. Nos ratos jovens foi usada uma dose menor de quetamina, correspondendo, em média, à metade da dose do adulto.

Para a realização do ato cirúrgico, procedeu-se à intubação orotraqueal e à ventilação mecânica utilizando respirador a volume modelo Harvard® 683, com 68 ciclos por minuto, com oxigênio a 21%. O IM foi realizado conforme descrito por Tarnavski e cols.7. Para a cirurgia simulada, as mesmas etapas cirúrgicas foram realizadas, com exceção da ligadura da artéria coronária esquerda.

Os estudos ecocardiográficos foram realizados no 7º e no 30º dia de pós-operatório. Na imagem para-esternal longitudinal foi realizado a planimetria do ventrículo esquerdo (VE) pelo método de Simpson para obtenção do VDF e do VSF, e a FE foi calculada pelo software do aparelho8. O VDF foi obtido no pico da onda R do eletrocardiograma, e o VSF, no menor diâmetro do VE, ambos auxiliados pela visualização das valvas mitral e aórtica fechadas. Os volumes foram medidos em três ciclos cardíacos consecutivos, e em seguida foi calculada a média aritmética desses valores. A comprovação do infarto do miocárdio foi obtida pelas imagens longitudinal e transversa do ventrículo esquerdo.

A disfunção ventricular esquerda foi caracterizada pela presença de fração de ejeção menor que 40% no ecocardiograma do 7º dia de pós-operatório. Portanto, ratos do grupo de infartados que apresentaram fração de ejeção maior que 40% foram excluídos da análise.

Os exames e as medidas foram realizados no aparelho de ecocardiografia Agilent (modelo Sonos 5500; Andover, MA), equipado com transdutores S12 MHz e L15 MHz, modelo 21390ª, Agilent, Palo Alto, CA. O equipamento possui capacidade de 120 quadros por segundo (Hertz).

Alguns animais foram randomizados para eutanásia durante o estudo.

Os ratos receberam cuidados em concordância com os "Princípios de cuidados com animais de laboratório", respeitando-se os "Princípios éticos na experimentação animal do Colégio Brasileiro de Experimentação Animal" (Cobea). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Pontifícia Universidade Católica do Paraná.

Para a análise estatística dos dados foi utilizado o programa computacional Statistica v.10. Os resultados foram expressos por médias e desvios-padrão. Para a comparação dos grupos estudo e controle foi aplicado o teste t de Student para amostras independentes, levando-se em consideração a homogeneidade das variâncias. Nas comparações entre os momentos de avaliação, foi usado o teste t de Student para amostras dependentes. A condição de normalidade dos dados foi avaliada pelo teste de Shapiro-Wilks e a condição de homogeneidade das variâncias foi avaliada pelo teste de Lèvene. O nível de significância adotado foi de 0,05, corrigido por Bonferroni. Sendo assim, valores de p < 0,025 indicaram diferenças estatisticamente significativas.

 

Resultados

A mortalidade do estudo foi de 34,5%. Nos subgrupos infartados foram excluídos 18 (33,9%) ratos jovens e oito (17,3%) ratos adultos que apresentaram FE maior que 40% no 7º dia de pós-operatório e 12 ratos com problemas de identificação. Setenta e dois ratos compuseram a amostra final do estudo, 35 jovens e 37 adultos.

O peso médio dos animais jovens no início do estudo foi de 186,4 ± 35,5 g, sem diferença entre os subgrupos (JI e JC). Houve uma diferença significativa do peso no ecocardiograma de 30 dias, p < 0,01, com valores de 265,3 ± 8,7 g para J1 e 312,3 ± 17,4 g para JC.

No grupo adulto não houve diferença nos pesos entre os subgrupos nas duas fases analisadas, assim como na comparação evolutiva dos subgrupos. O peso médio dos animais no sétimo dia foi de 343,4 ± 24,4 g e no trigésimo dia 364,2 ± 22,4 g.

A freqüência cardíaca (FC) dos animais jovens foi de 270 ± 66 bpm aos sete dias e 203 ± 36 bpm aos 30 dias, e no grupo adulto 204 ± 27 e 191 ± 27 bpm, aos sete e 30 dias, respectivamente. Não houve diferença estatística nas comparações entre infartados e controles do mesmo grupo nos dois períodos estudados, e nem evolutivamente nos mesmos subgrupos.

A média do VDF dos ratos jovens no subgrupo infartado foi similar ao subgrupo controle, nos dois períodos analisados. O VSF foi significativamente maior no subgrupo infartado, em comparação com o subgrupo controle com sete dias de pós-operatório (p < 0,01), conseqüentemente, a fração de ejeção mostrou-se significativamente diminuída nesse período (tab. 1).

 

 

Na análise evolutiva dos animais jovens, realizada com a amostra pareada, observou-se aumento significativo no VDF e no VSF entre o 7º e 30º dia de pós-operatório, relacionado com o crescimento dos animais. A fração de ejeção do subgrupo infartado aumentou significativamente (p < 0,01), enquanto no subgrupo controle houve diminuição significativa, p < 0,01 (tab. 2).

 

 

Na comparação entre os subgrupos infartado e controle nos ratos adultos, o VDF com 30 dias e o VSF com sete e 30 dias foram significativamente maiores no subgrupo infartado, p < 0,05, p < 0,001 e p < 0,01, respectivamente. A fração de ejeção mostrou-se significativamente diminuída nas duas fases analisadas, p < 0,001 e p < 0,001 (tab. 3).

 

 

Na análise evolutiva dos ratos adultos, apenas o VDF do subgrupo infartado aumentou significativamente (p < 0,01) (tab. 4).

 

 

Comparando-se os dois subgrupos infartados, o VDF aos sete dias (JI 0,371 ± 0,179 ml e AI 0,802 ± 0,112 ml) e aos 30 dias (JI 0,557 ± 0,148 ml e AI 0,919 ± 0,196 ml), foi significativamente diferente, com p < 0,001 nos períodos analisados. A mesma diferença estatística foi observada na comparação do VSF aos sete dias (JI 0,270 ± 0,143 ml e AI 0,588 ± 0,113 ml) e aos 30 dias (JI 0,347 ± 0,160 ml e AI 0,668 ± 0,225 ml).

Na comparação da fração de ejeção, observou-se que não houve diferença significativa entre os dois subgrupos infartados no 7º dia de pós-operatório. No 30º dia, houve uma melhora acentuada no subgrupo jovem, enquanto no adulto ela permaneceu inalterada (p = 0,013). O subgrupo jovem infartado alcançou o valor limite de normalidade para este estudo de fração de ejeção, com trinta dias de pós-operatório (fig. 1).

 

 

Discussão

Neste estudo, observou-se que o coração do rato jovem infartado mostrou recuperação significativa da função cardíaca sistólica quando comparado com o coração de rato adulto.

Os ratos de 28 dias de vida, considerados jovens, alcançaram no final do estudo desenvolvimento ponderal e cardíaco similar aos ratos adultos que iniciaram a pesquisa com 153 dias de vida.

Durante o estudo ecocardiográfico, a freqüência cardíaca dos animais foi monitorada com traçado eletrocardiográfico. No 7º dia de pós-operatório, o número de batimentos foi significativamente maior no grupo de ratos jovens; porém, no 30º dia, os números foram semelhantes.

Como os animais foram anestesiados, a freqüência cardíaca não era a real, visto que a associação de xilazina e quetamina produz bradicardia9,10. Entretanto, os valores médios obtidos nos ratos adultos foram semelhantes aos de outros estudos que utilizaram os mesmos anestésicos9. A dose menor aplicada nos ratos jovens pode ser a causa da maior freqüência nesses animais com sete dias de pós-operatório; porém, esse procedimento foi fundamental para a realização do estudo, visto que muitos dos ratos jovens morreram no início do experimento, quando se tentou a utilização da dose total sugerida.

A mortalidade geral do estudo assemelha-se à de outros autores. No entanto, a mortalidade do grupo jovem isoladamente foi mais alta (49,3%)11. Além disso, a indução de infarto significativo foi mais difícil nos ratos jovens, por isso a exclusão do estudo por fração de ejeção superior a 40% foi maior nesse grupo.

Como a extensão do infarto não pode ser controlada, o método para análise ecocardiográfica da fração de ejeção neste estudo foi o de Simpson, porque permite que a área deformada do ventrículo esquerdo seja incluída no cálculo dos volumes sistólico e diastólico8,12,13.

O volume diastólico final do ventrículo esquerdo do rato adulto mostrou-se aumentado quando comparado com os seus pares não-infartados. Essa alteração ocorre em conseqüência da perda de elementos contráteis e da arquitetura normal da parede ventricular, com diminuição da capacidade contrátil da região afetada e conseqüentemente, prejuízo da função sistólica13,14.

A dilatação ventricular é um dos mecanismos de compensação para a manutenção do débito cardíaco, e está relacionada ao remodelamento ventricular14,15. O aumento do diâmetro ventricular produz maior estresse da parede ventricular e desencadeia mecanismos de compensação como hipertrofia e hiperplasia14,16,17.

Nos ratos jovens, o VDF foi semelhante entre infartados e controles. Essa evolução difere do grupo de ratos adultos em que os valores dos infartados foram significativamente superiores aos controles com trinta dias de evolução. Esse fato provavelmente se deve aos mecanismos de compensação como hiperplasia e hipertrofia e à menor expansão do infarto, que são mais evidentes nos animais jovens e que podem ter interferido na menor dilatação da cavidade ventricular13,18,19.

A não-dilatação da cavidade ventricular no 7º dia pode ser em decorrência da hipertrofia e do aumento da capacidade de contração das áreas não infartadas. No estudo de Litwin e cols.13, foi observado que dois ratos infartados apresentaram volumes menores que seus controles entre 11 observados, porém sem relato da causa desse achado. Esse mesmo fato sucedeu entre os ratos jovens, mas sem diferença estatística.

O volume sistólico final no grupo jovem infartado foi significativamente maior que o do grupo controle no 7º dia de pós-operatório e não apresentou diferença estatística no 30º dia. O bloqueio da dilatação sistólica também pode ser devido aos mecanismos de hiperplasia, hipertrofia e menor expansão do infarto nesta faixa etária20.

Os valores da fração de ejeção estabelecidos para este estudo são menores do que os utilizados por outros autores19,21, pois o objetivo era que os animais não tivessem apenas o infarto do miocárdio, mas também uma disfunção ventricular. O valor de 40% como ponto de corte para a FE mostrou-se adequado, pois os ratos com FE menor que 40% aos sete dias de pós-operatório apresentavam infarto importante. Por sua vez, nenhum rato controle apresentou FE menor que 40%.

A fração de ejeção dos ratos adultos infartados apresentou-se significativamente mais baixa nos dois períodos analisados. No grupo jovem, no entanto, houve aumento na evolução, aproximando-se dos valores dos controles jovens. A capacidade diferenciada de proliferação e de hipertrofia celular em corações de ratos jovens pode ser um dos mecanismos de recuperação da contratilidade desses animais22.

A regeneração do músculo cardíaco continua controversa, mesmo com evidências da formação de novos cardiomiócitos no coração adulto. Assim, a persistência da fração de ejeção baixa nos ratos adultos infartados, provavelmente ocorreu pela inadequada hipertrofia compensatória das áreas não-infartadas e pela menor reposição de cardiomiócitos16,22.

A piora da função cardíaca também pode ser decorrente da depressão da contratilidade miocárdica em regiões distantes do infarto13,23,24. Sugere-se que nos ratos adultos com hipertrofia miocárdica ocorra uma desproporção entre o desenvolvimento de novos capilares e a hipertrofia miocárdica. Essa alteração anatômica pode estar relacionada à depressão da função contrátil dos cardiomiócitos pela maior distância para a difusão do oxigênio25.

Na anatomia patológica em modelo experimental de infarto do miocárdio, foi verificado que o rato jovem apresenta maior capacidade de replicação das células cardíacas quando comparado ao rato adulto26. Gould e cols.27 observaram que os animais com idade de dois meses apresentaram melhor recuperação do que os animais com 10 e 12 meses.

Os cardiomiócitos são constantemente renovados para repor as perdas por morte e apoptose. Estudos têm demonstrado que o coração de adulto contém pequena população de cardiomiócitos com capacidade de proliferação, mas não suficiente para repor o número de cardiomiócitos perdidos no infarto. A menor reposição nos animais velhos poderia explicar a maior propensão à insuficiência cardíaca em situações adversas28,29.

Nos ratos jovens há maior atividade de síntese de proteínas necessárias para a progressão do ciclo celular e replicação dos cardiomiócitos e o infarto do miocárdio pode ser o estímulo para o cardiomiócito re-entrar no ciclo celular6,22.

Limitações do estudo

O ecocardiograma foi o método escolhido por ser um exame não-invasivo de avaliação de parâmetros cardíacos, o que permite que o coração seja analisado seriadamente. Nos ratos, no entanto, esse procedimento tem limitações, já que necessita de anestesia para sua realização, com risco para o animal. Além disso, a visualização de todos os cortes nem sempre é possível.

No grupo de ratos jovens controle observou-se diminuição da fração de ejeção na evolução. Sabe-se que a utilização da quetamina associada à xilazina, além de interferir na freqüência cardíaca, diminui sensivelmente os parâmetros da contratilidade cardíaca30. A utilização de uma dose menor da droga nesse grupo com sete dias de evolução pode ter ocasionado essa diferença. Entretanto, essas diferenças encontradas não modificam o resultado final do estudo, pois o subgrupo jovem infartado recebeu o mesmo tratamento durante os procedimentos, e com trinta dias todos foram anestesiados como os ratos adultos.

Em conclusão, os processos adaptativos do infarto do miocárdio ainda precisam ser mais bem compreendidos. Este estudo mostra que o infarto do miocárdio no rato jovem apresenta uma melhor recuperação da função cardíaca do que no rato adulto. Novos estudos, no entanto, precisam ser realizados, com o intuito de verificar se a melhora funcional dos ratos jovens é acompanhada de recuperação celular.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de mestrado de Francisco Cesar Pabis, pela Pontífica Universidade Católica do Paraná.

 

Referências

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Correspondência:
Francisco Cesar Pabis
Rua Itaiópolis, 254, ap. 302, América
89.204-100, Joinville, SC - Brasil
E-mail: francisco09@uol.com.br

Artigo recebido em 17/06/07; revisado recebido em 03/04/08; aceito em 09/04/08.

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