Correlação do colágeno intersticial miocárdico do septo do ventrículo direito com a função ventricular em pacientes com cardiomiopatia isquêmica

Resumos

BACKGROUND: Myocardial collagen content influences ventricular relaxation, contraction, and morphology. Its relationship with ventricular function in patients (Pts) with ischemic cardiomyopathy (ICMP) has not yet been fully studied in humans. OBJECTIVE: To assess the relationship between interstitial collagen content in non-infarcted areas of the right ventricular septum and ventricular function in ICMP. METHODS: 31 pts with coronary artery disease were divided into four groups as follows:The control group consisted of 7 pts with normal left (LVEF) and right (RVEF) ventricular ejection fraction (group C); Group 1: 5 patients with RVEF < 40%; Group 2: 9 pts with LVEF < 40%; and Group 3, 10 pts with biventricular dysfunction. RVEF and LVEF were measured by radionuclide angiography. For quantitative analysis of interstitial collagen volume fraction (CVF), endomyocardial biopsy specimens were taken from the right ventricle and stained with picrosirius red. RESULTS: Mean CVF was significantly higher in group 3, compared with the control group and with groups 1 and 2 (30.2 ± 7.9% vs. 6.8 ± 3.3% vs. 15.8 ± 4.1% vs. 17.5±7.7%, respectively; p =0.0001). It was also significantly higher in patients belonging to group 2, compared with those in the control group (17.5 ± 7.7% vs. 6.8 ± 3.3%, p =0.0001). CVF was inversely correlated with RVEF (r = - 0.50, p = 0.003) and LVEF (r = -0.70, p = 0.0001). CONCLUSION: In ICMP, CVF is elevated in non-infarcted areas of the right ventricular septum and inversely correlated with right and left ventricular function.

Myocardial ischemia; cardiac output, low; ventricular function, right; ventricular function, left; collagen

FUNDAMENTO: El contenido de colágeno intersticial (CI) en el miocardio ejerce influencia en la relajación y en la contracción ventricular. Su relación con la función ventricular en pacientes (pcts) con cardiomiopatía isquémica (CMPI) no está plenamente estudiada en humanos. OBJETIVO: Evaluar la relación de la cantidad de CI en las áreas no infartadas en el septo del ventrículo derecho con la función ventricular en la CMPI. MÉTODOS: Se clasificaron a 31 pcts con enfermedad arterial coronaria en cuatro grupos: Grupo C (Control): 7 pcts con fracción de eyección de los ventrículos izquierdo (FEVI) y derecho (FEVD) normales; Grupo 1:5 pcts con FEVD < 40%; Grupo 2:9 pcts con FEVI < 40%; Grupo 3:10 pcts con disfunción de ambos los ventrículos. La FEVD y la FEVI se calcularon por medio de la angiocardiografía con radionúclidos. Las muestras para análisis del porcentaje de colágeno intersticial (%CI) se obtuvieron mediante biopsia endomiocárdica del ventrículo derecho y se colorearon con la técnica del picrosirius red. RESULTADOS: El promedio del %CI fue significativamente mayor en el grupo 3 cuando comparado al grupo-c y a los grupos 1 y 2 (30,2 ± 7,9% vs. 6,8 ± 3,3% vs. 15,8 ± 4,1% vs. 17,5 ± 7,7%, respectivamente; p = 0,0001). El %CI fue asimismo significativamente mayor en los pacientes del grupo 2 cuando comparado al control (17,5 ± 7,7% vs. 6,8 ± 3,3%, p = 0.0001). El %CI presentó correlación inversa con la FEVD (r = -0,50, p = 0.003) y la FEVI (r = -0,70, p = 0,0001). CONCLUSIÓN: En la CMPI, el %CI se encuentra elevado en las áreas no infartadas en el septo del ventrículo derecho y presenta correlación inversa con la función ventricular derecha e izquierda.

Isquemia miocárdica; bajo débito cardíaco; función ventricular derecha; función ventricular izquierda; colágeno

ARTIGO ORIGINAL

Correlação do colágeno intersticial miocárdico do septo do ventrículo direito com a função ventricular em pacientes com cardiomiopatia isquêmica

Marcelo Westerlund Montera^I,II,III; Cantídio Drumond^V; Cristina Takiya^VI; Cláudio Tinoco Mesquita^III; Hans Fernando R. Dohmann^IV; Charles Mady^I

^IUniversidade de São Paulo, Instituto do Coração (InCor), São Paulo, SP - Brasil

^IIHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Brasil

^IIIHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Laboratório de Medicina Nuclear - Brasil

^IVHospital Pró-Cardíaco - Centro de Insuficiência Cardíaca - Laboratório de Cateterismo Cardíaco, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

^VSanta Casa de Misericórdia - Departamento de Cardiologia, Rio de Janeiro, RJ, - Brasil

^VIUniversidade Federal do Rio de Janeiro - Departamento de Histologia, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O conteúdo de colágeno intersticial (CI) no miocárdio exerce influência no relaxamento e na contração ventricular. A sua relação com a função ventricular em pacientes (pcts) com cardiomiopatia isquêmica (CMPI) não está plenamente estudada em humanos.

OBJETIVO: Avaliar a relação da quantidade de CI nas áreas não-infartadas no septo do ventrículo direito com a função ventricular na CMPI.

MÉTODOS: 31 pcts com doença arterial coronariana foram classificados em quatro grupos: Grupo C (Controle): 7pcts com as frações de ejeção dos ventrículos esquerdo (FEVE) e direito (FEVD) normais; Grupo 1: 5 pcts com FEVD < 40%;Grupo 2: 9 pcts com FEVE < 40%; Grupo 3: 10 pcts com disfunção de ambos os ventrículos. A FEVD e a FEVE foram calculadas por meio da angiocardiografia radionuclídica. As amostras para análise do %CI foram obtidas por meio de biópsia endomiocárdica do ventrículo direito e coradas pela técnica do picrosirius red.

RESULTADOS: A média do %CI foi significativamente maior no grupo 3 quando comparada com o grupo-c e com os grupos 1 e 2 (30,2 ± 7,9% vs. 6,8 ± 3,3% vs. 15,8 ± 4,1% vs. 17,5 ± 7,7%, respectivamente; p = 0,0001). O %CI foi também significativamente maior nos pacientes do grupo 2 quando comparado com o controle(17,5 ± 7,7% vs. 6,8 ± 3,3%, p = 0.0001). O %CI apresentou correlação inversa com a FEVD (r = -0,50, p = 0.003) e FEVE (r = -0,70, p = 0,0001).

CONCLUSÃO: Na CMPI, o %CI encontra-se elevado nas áreas não-infartadas no septo do ventrículo direito e apresenta correlação inversa com o a função ventricular direita e esquerda.

Palavras-chave: Isquemia miocárdica, baixo débito cardíaco, função ventricular direita, função ventricular esquerda, colágeno.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome que apresenta alta prevalência, acometendo cerca de 1% a 1,5% da população adulta. Estima-se hoje que 4,7 milhões de americanos apresentem IC, com média de 400 mil novos casos a cada ano^1-3. A maioria dos casos de IC se estabelece por doença do músculo cardíaco, reconhecida como cardiomiopatia. A cardiomiopatia de origem isquêmica (CMPI) é a mais freqüente, representando cerca de 40% a 80% de todas as cardiomiopatias^1,4. A CMPI apresenta pior prognóstico evolutivo quando comparada à cardiomiopatia dilatada de origem idiopática^4-7.Os possíveis fatores responsáveis por esse pior prognóstico seriam a presença de áreas de isquemia miocárdica e de fibrose por infarto prévio, que predisporiam a eventos de arritmia e a extenso processo de remodelagem ventricular.

A ativação do processo de remodelagem ventricular está relacionada com a extensão da área de necrose, fibrose e de isquemia na região do infarto. No entanto, tem sido demonstrado que as alterações morfológicas nas áreas distantes da área infartada exercem um importante papel no desenvolvimento da remodelagem ventricular^8,9. Nessas áreas, encontramos fibrose difusa perivascular, fibrose intersticial e atrofia difusa dos miócitos¹⁰. As alterações na matriz miocárdica nas regiões distantes da cicatrização do infarto representam cerca de dois terços de todo o tecido fibroso do coração e são consideradas o maior componente da remodelagem ventricular na CMPI^11,12.

A relação das alterações morfológicas e morfométricas do miocárdio no pós-infarto, com o desenvolvimento de disfunções sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo (VE), está bem descrita em diversos estudos da literatura^8,13-16. Entretanto, a relação das alterações na matriz do miocárdio não-infartado com a função sistólica dos ventrículos direito (VD) e esquerdo (VE) não está bem esclarecida na CMPI.

Neste estudo, temos o objetivo de avaliar a relação do conteúdo de colágeno intersticial obtido por meio de biópsia do septo do ventrículo direito, com a função sistólica dos ventrículos direito e esquerdo em pacientes com CMPI com graus variáveis de disfunção ventricular.

Métodos

No período de janeiro a dezembro de 2003, foram incluídos de forma consecutiva no estudo 31 pacientes com doença arterial coronariana evidenciada na cineangiocoronariografia, para investigação diagnóstica de dor precordial ou disfunção ventricular esquerda. Os pacientes foram distribuídos em quatro grupos, pela avaliação da fração de ejeção dos ventrículos esquerdo (FEVE) e direito (FEVD) e pela angiografia radionuclídica:

• Grupo-controle (grupo C): sete pacientes com as funções sistólicas do VE e VD preservadas.

• Grupo 1: cinco pacientes com disfunção sistólica isolada do VD (FEVD < 40%).

• Grupo 2: nove pacientes com disfunção sistólica isolada do VE (FEVE < 40%).

• Grupo 3: dez pacientes com disfunção sistólica de VE e VD.

Excluíram-se os pacientes com hipertensão arterial pulmonar, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças infiltrativas ou restritivas do miocárdio, doenças do colágeno, suspeita de miocardite, infarto do miocárdio com comprometimento septal e com suspeita de disfunção ventricular direita por cardiomiopatia do ventrículo direito. O protocolo de pesquisa foi aprovado pelo Conselho de Ética de nosso hospital e descrito após a obtenção do consentimento informado pelos pacientes.

Todos os pacientes realizaram avaliação laboratorial de bioquímica e função renal, eletrocardiograma (ECG) e ecocardiograma transtorácico (ECO). Os critérios de exclusão foram a presença de infarto do miocárdico da região septal demonstrado pelo ECG e ECO, doença valvar significativa, hipertensão arterial sistêmica (pressão arterial > 140 x 90 mmHg), creatinina sérica acima de 1,4 mg/dl, fibrilação atrial, instabilidade clínica com menos de duas semanas e doença pulmonar obstrutiva crônica.

Cateterismo cardíaco

Todos os pacientes realizaram cineangiocoronariografia pela técnica de Sones, por meio de punção femoral. O critério considerado para o diagnóstico de doença arterial coronariana foi a presença de estenose coronariana epicárdica maior que 50% em pelo menos uma coronária principal. Realizou-se também ventriculografia em todos os pacientes.

Análise da função ventricular

As funções ventriculares direita e esquerda foram avaliadas pela angiografia radionuclídica de equilíbrio e de primeira passagem. A fração de ejeção dos ventrículos esquerdo e direito foi calculada pelo método padrão recomendado pela Sociedade Americana de Cardiologia Nuclear¹⁷, com os limites inferiores da normalidade fixados em 40% para ambos os ventrículos. A FEVD foi obtida por meio da angiografia radionuclídica de primeira passagem. Empregou-se uma gama câmera Siemens, modelo DIACAM, acoplada a um computador ICON, para os exames de primeira passagem. O protocolo utilizado foi validado pelo Cardiovascular Nuclear Imaging Laboratory, Yale University School of Medicine¹⁸. O Tc-99m foi injetado em todos os pacientes que se encontravam em repouso, para análise da função ventricular. Obtiveram-se as imagens na posição supina, com o detector da gama câmera na posição oblíqua anterior direita (20° a 30°). O processamento do estudo de primeira passagem foi realizado por dois médicos nucleares de modo independente, utilizando duas regiões de interesse. Os resultados médios da análise da função dos ventrículos direito e esquerdo foram empregados para análise estatística. Os batimentos com contagens diastólicas inferiores a 50% da contagem diastólica máxima foram excluídos, bem como as ectopias ventriculares e os batimentos pós-ectópicos. Para fins de análise estatística, a fração de ejeção do ventrículo direito normal foi considerada igual ou superior a 40%.

A FEVE foi obtida por meio da angiografia planar radionuclídica de equilíbrio com a técnica modificada de marcação in vivo, utilizando de 2 a 3 mg de pirofosfato estanhoso, 15 minutos antes da injeção dos 20 mCi de Tc-99m pertecnetato¹⁹. Obtiveram-se as imagens com o paciente em supino e com o detector a 45 graus em posição oblíqua anterior esquerda. Considerou-se disfunção ventricular esquerda na presença de FEVE < 40%.

Biópsia endomiocárdica

A biópsia endomiocárdica foi realizada por via percutânea, segundo técnica descrita por Mason²⁰, com a utilização do biótomo da Cordis, com a retirada de quatro fragmentos do septo interventricular do ventrículo direito de cada paciente.

Análise histológica e quantificação do colágeno intersticial

Os fragmentos foram fixados em formol tamponado a 10% e posteriormente incluídos em parafina. Cortes seriados de 5 µm foram recolhidos em lâminas e corados pela hematoxilina-eosina, pelo tricrômico de Masson e pela técnica Sirius Red (0.1% Sirius Red F3BA dissolvido em acido pícrico saturado, pH 2,0). Foram analisados dez campos de cada amostra com lentes objetivas de 320. O volume de colágeno foi determinado por meio de análise morfométrica quantitativa das sessões coradas pelo sirus-red e pelo analisador automático de imagens (ImagePro Plus, versão 4.5.1, Media Cybernetics, Silver Spring, MD, USA). As imagens para análise foram obtidas por câmera digital (Coolpix 990, Nikon, Japão) acoplada a microscópio de luz Eclipse (E400, Nikon). Cada sessão foi analisada com lente objetiva de 40 x. As fibras de colágeno foram marcadas pela cor azul na luz direta, e digitalizaram-se as imagens. O percentual de colágeno intersticial (%CI) de cada campo analisado foi obtido pela divisão da soma de toda a área de tecido conectivo e pela soma de toda área do tecido conectivo com a do cardiomiócito, como demonstrado anteriormente em diversos estudos^21-24.

Análise estatística

Para comparação dos dados quantitativos entre os quatro grupos, realizou-se a análise de variância de Kruskal-Wallis. O teste de comparações múltiplas de Kruskal-Wallis é complementar à análise de variância e, por isso, foi utilizado, pois algumas variáveis não apresentaram distribuição normal (distribuição gaussiana). Por causa do número pequeno de casos e para comparação de proporções (dados qualitativos) entre os grupos, foi aplicado o teste exato de Fisher.

Para comparação de médias entre dois grupos, aplicou-se o teste de Mann-Whitney. A correlação entre o percentual de colágeno com as variáveis numéricas foi avaliada pelo coeficiente de correlação de Spearman. A curva ROC (receiver operator characteristic) foi utilizada para estabelecer o melhor ponto de corte do %CI, que prediz a disfunção ventricular direita e esquerda. O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software estatístico SAS^® System.

Resultados

Características dos pacientes

As características clínicas dos pacientes estão demonstradas na tabela 1. Nenhuma diferença significativa foi observada entre os quatro grupos em relação às varáveis clínicas e demográficas, exceto pela menor incidência de tabagismo no grupo 3. A maioria dos pacientes estava em uso de inibidores da enzima de conversão e betabloqueadores, sem demonstrar diferenças significativas entre os grupos quanto à posologia dos medicamentos.

Doença arterial coronariana

A maioria dos pacientes (84%) apresentava lesões de dois ou três vasos, sendo a coronária descente anterior a mais freqüentemente acometida. Não se observou nenhuma diferença entre os quatro grupos quanto à presença de lesão proximal das coronárias descendente anterior e direita (p = 0,91) Tabela 2.

Análise da função ventricular

A FEVE média nos quatro grupos foi de 51,5 ± 8,5 no grupo-controle, 50,6 ± 8,8, 27,9 ± 5,1 e 21,7 ± 4,7% nos grupos 1 a 3, respectivamente. A FEVD média nos quatro grupos foi, respectivamente, de 42,4 ± 4,7, 28,2 ± 2,7, 50,3 ± 5,1 e 22,0 ± 6,5%. Não se observou diferença significativa da FEVE entre os grupos com disfunção biventricular e com disfunção isolada do ventrículo esquerdo (21,7 ± 4,7% vs. 27,9 ± 5,1, p = 0,10). Da mesma forma, não foi observada diferença significativa quanto à FEVD entre os grupos com disfunção biventricular e com disfunção isolada do ventrículo direito (28,2 ± 2,7 vs. 22,0 ± 6,5%, p = 0,10).

Análise da fração do colágeno intersticial

O valor médio do %CI está demonstrado na figura 1. O grupo de pacientes com disfunção biventricular apresentou maior %CI em comparação com os grupos controle e disfunção isolada dos ventrículos direito e esquerdo (30,2 ± 7,9 vs. 6,8 ± 3,3, 15,8 ± 4,1 e 17,5 ± 7,7%, respectivamente; p = 0,0001). Os pacientes com disfunção ventricular esquerda isolada apresentaram um maior %CI do que o grupo-controle (17,5 ± 7,7 vs. 6,8 ± 3,3%, p = 0,0001), mas sem diferença quando comparado com o grupo com disfunção isolada do ventrículo direito (17,5 ± 7,7 vs. 15,8 ± 4,1, p = 0,58). O grupo com disfunção isolada do ventrículo direito apresentou uma tendência a maior %CI em relação ao observado no grupo-controle (15,8 ± 4,1 vs. 6,8 ± 3,3, p = 0,08) (fig. 2).

Correlação entre o %CI e a função ventricular

Observamos uma correlação linear inversa significativa entre o percentual de colágeno e a FEVD (r = -0,50; p = 0,003, n = 31) e a FEVE (r =-0,70; p = 0,0001, n = 27). Isso significa que quanto maior for o percentual de colágeno, menores serão a FEVD e a FEVE, o que é observado nas figuras 3 e 4.

Análise da curva ROC

O melhor ponto de corte do %CI para a associação com FEVE < 40% foi de 18,3%, com uma sensibilidade de 70,5% e especificidade de 90,0%, e área de curva ROC de 0,87 (IC95%:0,7-0,9; p = 0,0001) (figura 5 a). Para a associação com FEVD < 40%, o ponto de corte do %CI foi de 12,9%, com uma sensibilidade de 82,0% e especificidade de 64,2%, e área de curva ROC de 0,77 (IC95%:0,59-0,9; p = 0,0009) (fig. 5 b).

Discussão

Este é o primeiro estudo em literatura realizado em humanos que demonstrou uma correlação direta entre os níveis do colágeno intersticial no ventrículo direito com a função ventricular direita e esquerda em pacientes com cardiomiopatia isquêmica. Observamos uma correlação linear entre o %CI na região não-infartada e o grau de disfunção ventricular dos ventrículos direito e esquerdo. O %CI apresentava-se aumentado em 4,4 vezes naqueles com disfunção biventricular, 2,5 vezes nos com disfunção isolada do ventrículo esquerdo e 2,3 vezes nos com disfunção ventricular direita isolada, quando comparados com os pacientes com função ventricular preservada, demonstrando a correlação inversa do %CI com a FEVE e FEVD. A associação da disfunção ventricular com o grau de proliferação de colágeno intersticial foi reforçada na demonstração de uma relação linear inversa entre o percentual de proliferação do colágeno e a FEVD e FEVE (fig. 3 e 4). Pela analise da relação dos diversos percentuais de colágeno intersticial com a função ventricular, podemos determinar um ponto de corte de percentual de colágeno intersticial para o prognóstico de desenvolvimento de disfunção ventricular direita e de disfunção ventricular esquerda de 12,9% e 18%, respectivamente, com alta sensibilidade (82,0% e 70,5%, respectivamente) e especificidade (64,2% e 90,0%, respectivamente), e com as áreas da curva ROC de 0,87 e 0,77, respectivamente, o que indica a forte correlação desses valores de corte do %IC para a discriminação da presença de disfunção ventricular (fig. 5 a e b).

Estudos em animais e humanos têm demonstrado que as alterações na trama de colágeno intersticial do miocárdio na cardiomiopatia isquêmica e não-isquêmica têm um importante papel no desenvolvimento da disfunção ventricular. Em particular, a possibilidade de que a deposição de colágeno no interstício poderia ser um fator primário para o desenvolvimento da disfunção miocárdica e não somente um marcador^{8,9,12-16,25,26}. Essa possibilidade é enfatizada por estudos que demonstram que a remodelagem pós-infarto do miocárdio está associada com o aumento da fibrose intersticial no miocárdio não-infartado e que esta se correlaciona com progressivo enrijecimento miocárdico e conseqüente disfunção sistólica e diastólica^12,13,26-28. Outra evidência que fortalece os nossos achados de maior proliferação de CI na disfunção biventricular é o fato de haver uma maior produção de angiotensina no miocárdio de pacientes com disfunção ventricular direita por hipertensão arterial pulmonar²⁹. A dificuldade em confirmar a associação do grau de disfunção ventricular direita ou esquerda com o nível de proliferação do CI reside na ausência de estudos em literatura de análise do colágeno em seres humanos vivos com o grau de disfunção ventricular, particularmente com a função ventricular direita. Um dos fatores envolvidos para justificar essa falta de evidências está na dificuldade dos métodos diagnósticos em avaliar com boa acurácia as funções sistólica e diastólica do ventrículo direito.

Pauschinger e cols.²⁵ demonstraram em pacientes com cardiomiopatia dilatada uma maior proliferação de colágeno intersticial naqueles com FEVE < 50%, quando comparados com os pacientes com FEVE > 50% (4,3 ± 0,1% vs. 2,7 ± 0,9 %, p < 0,0035), o que foi associado ao aumento da relação dos colágenos dos tipos I e III.

Na cardiomiopatia dilatada não-isquêmica, também se observa uma maior proliferação do colágeno intersticial³⁰, mas num nível inferior ao da cardiomiopatia isquêmica^12,13. Esse nível mais acentuado de proliferação do colágeno na cardiomiopatia isquêmica decorreria do processo de remodelagem ventricular induzido pelo infarto do miocárdio, como também do estímulo trófico da isquemia miocárdica^31,32. A proliferação excessiva do colágeno intersticial provoca fibrose miocárdica com conseqüente enrijecimento miocárdico e disfunção diastólica, e subseqüente comprometimento da função sistólica^8,33-36. Weber e Brilla¹⁴ sugerem que a deposição de colágeno intersticial é o principal determinante da redução da capacidade de relaxamento ventricular. O acúmulo de colágeno também está relacionado com gravidade clínica da insuficiência cardíaca, grau de comprometimento hemodinâmico, hiponatremia e necessidade de transplante cardíaco³⁷. De forma inversa, os pacientes hipertensos tratados com inibidores da enzima de conversão ou bloqueadores do receptor da angiotensina demonstraram uma redução da fibrose e hipertrofia ventricular, independentemente da redução da pressão arterial, com melhora das funções sistólica e diastólica ventriculares, redução da massa ventricular, arritmias cardíacas e melhora dos sintomas clínicos^38-40.

Esses achados sugerem que a proliferação do colágeno intersticial na cardiomiopatia isquêmica atua como fator primário determinante da disfunção ventricular e não somente como um marcador do grau de remodelagem ventricular. Nos pacientes com cardiomiopatia isquêmica, observa-se que o conteúdo de colágeno encontra-se aumentado não somente na área do miocárdio infartado, mas principalmente nas regiões não-infartadas do miocárdio^8,12,16, o que foi questionado por Marijianowski e cols.⁴¹ e validado por vários outros autores^37,42.

Nossos achados têm importantes implicações na prática clínica, pois demonstramos que nas formas menos avançadas de disfunção ventricular há um aumento significativo da proliferação do colágeno e que a sua progressão está diretamente relacionada com o agravamento da disfunção e grau de remodelagem ventricular. Esses achados sugerem que a terapêutica de inibição da produção de colágeno com inibidores da enzima de conversão, bloqueadores dos receptores da angiotensina e antagonistas da aldosterona, em fases menos avançadas de disfunção ventricular, pode vir a ter benefício na redução da progressão da remodelagem ventricular e da mortalidade, como já demonstrado na disfunção ventricular avançada^43-47.

Limitações do estudo

Algumas limitações em nosso estudo devem ser observadas. A maioria dos pacientes estava em uso de inibidores da enzima de conversão, o que pode ter afetado o conteúdo de colágeno em decorrência de sua atuação de redução da fibrose miocárdica. Contudo, não houve diferença entre os grupos quanto ao uso da medicação e à sua posologia. Outra limitação deste estudo foi a obtenção das amostras teciduais por meio de biópsia endomiocárdica do septo do ventrículo direito, o que limitou a nossa avaliação a somente uma região ventricular, sem uma análise da distribuição nas demais regiões ventriculares. Entretanto, esse tipo de análise só seria possível em corações de pacientes explantados com insuficiência cardíaca terminal, o que não era o objetivo de nosso estudo. Outro fator limitante foi a ausência de um grupo-controle de pacientes sem doença coronariana com biópsia endomiocárdica, que, por razões éticas, não foi possível realizar. Contudo, o conteúdo médio de colágeno no grupo dos nossos pacientes com função ventricular preservada foi semelhante ao observado em estudos de pacientes com coração normal sem doença coronariana de amostras obtidas por biópsia do septo do VD⁴⁸ e da parede livre do VE⁴⁹. A análise da relação dos subtipos do colágeno tipo I/III nos teria fornecido informações quanto ao potencial de reversibilidade da fibrose miocárdica e do potencial de melhora evolutiva da função ventricular, como sugerido pelo estudo de Pauschinger e cols.²⁵.

Finalmente, não avaliamos a presença de isquemia miocárdica, a qual poderia influenciar no grau de proliferação do colágeno, embora a extensão da doença coronariana avaliada pela coronariografia fosse semelhante nos grupos de pacientes.

Conclusão

Concluímos que, em pacientes com cardiomiopatia isquêmica, ocorre um aumento de colágeno na região não-infartada do septo do ventrículo direito que se correlaciona inversamente com o grau de disfunção sistólica dos ventrículos direito e esquerdo.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Marcelo Westerlund Montera pela Universidade de São Paulo.

Artigo recebido em 29/11/07; revisado recebido em 18/02/08; aceito em 05/03/08

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  04 Fev 2009
• Data do Fascículo
  Jan 2009

Histórico

• Revisado
  18 Fev 2008
• Recebido
  29 Nov 2007
• Aceito
  05 Mar 2008