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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782XOn-line version ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.92 no.2 São Paulo Feb. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009000200005 

ARTIGO ORIGINAL
DISLIPIDEMIAS

 

Transferências lipídicas para HDL em diabéticos tipo 2: associações com microalbuminúria, estatina e insulina

 

 

Gilson Soares Feitosa-Filho; Talita de Mattos Seydell; Alina Coutinho Rodrigues Feitosa; Raul Cavalcante Maranhão; José Antônio Franchini Ramires

Instituto do Coração (InCor), Hospital do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: O diabete melito tipo 2 (DM2) é um fator de risco isolado para coronariopatia, principalmente quando associado à microalbuminúria (MA). Alterações estruturais e funcionais das lipoproteínas não são totalmente esclarecidas nesse contexto.
OBJETIVO: Avaliar a transferência de lípides para HDL (T) em pacientes DM2 e a associação com a presença da MA e com o tratamento com estatina ou insulina.
MÉTODOS: Estudamos 33 pacientes com DM2 e 34 controles pareados para idade. Uma nanoemulsão lipídica artificial radiomarcada com 3H-Triglicéride (TG) e 14C-colesterol livre (CL) ou 3H-colesterol éster (CE) e 14C-fosfolípide (FL) foi incubada com plasma. A nanoemulsão e as lipoproteínas foram precipitadas, exceto a HDL, que teve sua radioatividade contada.
RESULTADOS: A TFL (%) foi maior no grupo com DM2 que no grupo-controle (25,2±3,2 e 19,7±3,2 respectivamente; p < 0,001), assim como a TCL (%): 9,1±2,7 e 6,3±1,5 respectivamente; p < 0,001. O diagnóstico de MA não se associou a mudanças da propriedade de transferência. O uso da insulina associou-se à menor TFL (%): 23,5±2,1 contra 26,1±3,3; p = 0,018. Já o uso da estatina associou-se à queda de todas - TCE (%): 3,5±0,9; TFL (%):23,8±2,0; TTG (%): 3,9±0,8; TCL (%):7,4±1,3 - quando comparado ao grupo que não usava estatina (TCE (%):5,9±2,4; TFL (%):26,9±3,6; TTG (%):6,4±2,2; TCL (%):11,1±2,6).
CONCLUSÃO: O DM2 aumentou a transferência de lípides de superfície para HDL, enquanto o uso de estatina diminuiu todas as transferências de lípides. A presença de MA não se associou às alterações das transferências de lípides.

Palavras-chave: Colesterol HDL, lipoproteínas, diabete melito tipo 2, insulina, inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutase, albuminúria, nefropatias diabéticas.


 

 

Introdução

O diabete melito tipo 2 (DM2) é importante fator de risco cardiovascular, sendo a aterosclerose sua principal causa de óbito. A dislipidemia do DM2 caracteriza-se por hipertrigliceridemia, HDL colesterol reduzido e aumento da subfração pequena e densa da LDL1,2. Em pacientes com DM2, o uso de estatinas reduz bastante o risco de eventos cardiovasculares3-5. A presença de microalbuminúria aumenta o maior risco de desenvolvimento de doença arterial coronária6,7.

As classes de lipoproteínas são constituídas por diferentes proporções de triglicérides e colesterol esterificado em seu núcleo hidrofóbico, e fosfolípides e colesterol livre em sua superfície anfipática, onde se localizam as apolipoproteínas. A HDL apresenta atividade antiaterosclerótica, e o mecanismo pelo qual exerce esse papel ainda não é totalmente compreendido. O transporte reverso de colesterol é o principal mecanismo aventado. No entanto, outros mecanismos como ações antiinflamatórias, antitrombóticas e antioxidativas8,9 parecem ter participação na função protetora da HDL.

O transporte reverso de colesterol é o processo no qual o excesso de colesterol dos tecidos periféricos é removido para excreção pelo fígado. A lecitina-colesterol aciltransferase (LCAT) participa desse transporte ao catalisar a esterificação do colesterol, permitindo seu deslocamento para o núcleo hidrofóbico da partícula.

As lipoproteínas plasmáticas trocam lípides constantemente, processo que é facilitado pelas proteínas de transferência, como a proteína de transferência de éster de colesterol (CETP), que medeia a troca de ésteres de colesterol, triglicérides e fosfolípides entre as lipoproteínas10 e a proteína de transferência de fosfolípides (PLTP), que auxilia na transferência de fosfolípides e colesterol de outras lipoproteínas ricas para a HDL11,12.

Os pacientes com DM2 parecem ter maior atividade de PLTP13,14 e maior transferência de ésteres de colesterol15,16. Não há uma definição quanto à participação da presença de microalbuminúria na atividade das proteínas de transferências17. Por sua vez, alguns estudos mostram redução da atividade de CETP e de PLTP com o uso de estatinas18-21 e insulina22-26.

As transferências lipídicas também dependem de vários outros fatores. A concentração de cada subclasse de lipoproteína influencia nessas trocas, uma vez que estas dependem das colisões das partículas lipoprotéicas. As composições lipídica e protéica da partícula e as concentrações de diversas outras proteínas plasmáticas podem influenciar no processo.

A complexa relação entre transferência lipídica e aterogênese ainda não está esclarecida. No metabolismo plasmático da HDL, as transferências lipídicas têm um papel fundamental remodelando constantemente as partículas das lipoproteínas e, com isso, interferindo nos seus diversos aspectos funcionais.

O objetivo deste estudo foi avaliar em pacientes com DM2 a transferência simultânea para a HDL dos quatro principais lípides que constituem sua estrutura, colesterol livre, éster de colesterol, triglicérides e fosfolípides. Além disso, verificar a influência da presença de microalbuminúria e do tratamento com estatina ou insulina sobre as transferências lipídicas.

 

Métodos

Trinta e três pacientes voluntários portadores de diabete melito tipo 2 foram selecionados dos ambulatórios do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (InCor-HCFMUSP) e do Ambulatório de Diabete do Serviço de Diabete da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia do Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo. Foram excluídos indivíduos em uso de inibidores de proteases, drogas imunossupressoras, corticóides, transplantados, cirróticos, portadores de neoplasias, tireoidopatas e portadores de creatinina sérica > 1,5 mg/dl. Todos os pacientes assinaram um termo de consentimento pós-informado. As coletas de sangue e de urina foram feitas no Laboratório de Metabolismo de Lípides, no InCor. Os ensaios funcionais da HDL (transferência de lípides) foram realizados nesse mesmo laboratório. As amostras urinárias foram analisadas no Laboratório Central do Hospital das Clínicas, e as amostras de sangue tiveram as determinações bioquímicas realizadas no Laboratório do InCor.

Como grupo-controle foram selecionados 34 indivíduos que fazem parte de um banco de dados do Laboratório de Metabolismo de Lípides, pareados para idade. Esses indivíduos não apresentam comorbidades e não fazem uso de medicações. Desse grupo, foram excluídos todos os indivíduos que tivessem glicemia de jejum maior ou igual a 100 mg/dl.

A avaliação dos participantes foi feita por meio de história clínica, enfatizando a busca por antecedentes patológicos e medicações em uso. A avaliação laboratorial foi feita por meio de coleta de sangue e por duas ou três coletas de amostra urinária em dias diferentes para mensuração da relação de microalbuminúria/creatininúria.

Determinações bioquímicas séricas

Foram realizadas as determinações bioquímicas dos pacientes diabéticos e indivíduos-controle - colesterol total (CT), frações (VLDL, LDL e HDL), triglicérides (TG) e glicemia de jejum - em amostras de soro obtidas após 12 horas de jejum pelo método colorimétrico-enzimático, COD-PAD (Labtest). O colesterol de LDL foi determinado pela fórmula de Friedewald27: LDLc= CT-(VLDLc+HDLc), em mg/dl, onde o VLDLc é obtido pela divisão da concentração dos triglicérides por 5. Para a determinação da hemoglobina glicada, foi utilizado sangue total, pelo método imunoturbimétrico no laboratório de análises clínicas do InCor-HCFMUSP.

A determinação da microalbuminúria foi feita na primeira amostra isolada de urina da manhã, pelo método de nefelometria, no Laboratório Central do Hospital das Clínicas. Na mesma amostra, era mensurada a creatinina urinária. Assim, o valor da relação albumina/creatinina urinária era expresso em mcg/mg de creatinina. Pacientes com relação albuminúria/creatininúria inferior a 30 mcg/mg eram considerados normais, enquanto microalbuminúria foi definida como valores entre 30 e 300 mcg/mg, conforme definido pela American Diabetes Association28. Em dias diferentes, eram coletadas duas amostras urinárias, fora de período menstrual nas mulheres e em pacientes sem sintomas de infecção urinária. Caso os resultados das duas coletas não fossem concordantes, uma terceira coleta era solicitada.

A LDE como ferramenta de investigação

Em estudos prévios, o Laboratório de Metabolismo de Lípides do Instituto do Coração (InCor-HCFMUSP) tem reproduzido o metabolismo da LDL por meio de uma emulsão feita artificialmente, com composição lipídica parecida com a da LDL natural (LDE)29. O objetivo principal desses estudos tem sido o uso da LDE na investigação das dislipidemias. A LDE não tem proteína, mas, ao entrar em contato com as lipoproteínas naturais, adquire apo E, que pode ser reconhecida pelo receptor da LDL, sendo assim captada pela célula29. A LDE foi preparada segundo a técnica descrita por Ginsburg e cols.30 e modificada por Maranhão e cols.29.

Transferência de colesterol livre, colesterol éster, triglicérides e fosfolípides da LDE para a HDL

Amostras dos pacientes foram coletadas, após jejum de 12 horas, em EDTA (1,5 g/l), e o plasma foi obtido após 10 minutos de centrifugação, a 3.000 rpm, em centrífuga Sorval RT7. Incubaram-se 2 amostras de 200 µl de plasma com 50 µl da LDE cada, por 60 minutos, a 37°C, em agitador orbital Gyromax 706R, sob agitação de 40 rpm. Cada 50 µl de LDE era marcada radiativamente com 3H-colesterol éster (3H-CE) e 14C-fosfatidilcolina (14C-PL), ou 3H-triglicérides (3H-TG) e 14C-colesterol livre (14C-CL). Após incubação, foram adicionados às misturas 250 µl de reagente de precipitação de lipoproteínas contendo apo B (sulfato de dextran 0,2%/ MgCl2 3M, v/v). As misturas foram agitadas em vortex por 30 segundos e posteriormente centrifugadas por 10 minutos a 3.000 rpm. A fração HDL foi obtida após precipitação da nanoemulsão, juntamente com as lipoproteínas contendo apo B, com 250 µl dextran/MgCl2 (0,2% Dextran e 0,3 mol/l MgCl2). Alíquotas de 250 µl do sobrenadante, contendo a HDL, foram pipetadas em frascos de cintilação. Foram acrescentados a esses frascos 5,0 ml de solução cintiladora Ultima Gold (PerkinElmer, Boston, USA), e, finalmente, a radioatividade presente em cada amostra foi quantificada em contador beta (Liquid Scintillation Analyzer, Packard 1600 TR, Palo Alto, CA) com a utilização do software Plus Vers. 5.01 da Diamond Computers, para determinação das contagens de 14C e 3H das amostras. O branco para este experimento consiste da mistura de 200 µl de solução-tampão TRIS-HCl e 50 µl de LDE, incubada e precipitada nas mesmas condições descritas anteriormente. O valor de radioatividade total presente na amostra foi determinado pela incubação de 200 µl de plasma com 50 µl de LDE, seguida de incubação, porém sem adição de reagente de precipitação. A quantificação dos lipídeos transferidos da LDE para HDL plasmática foi expressa como percentagem (%) em relação à radioatividade total incubada.

Análise estatística

Essa análise foi realizada com o programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows, versão 13.0. As variáveis contínuas foram expressas em médias e desvios padrão. As variáveis categóricas foram expressas em valores percentuais e absolutos.

Para testar a normalidade da distribuição das variáveis, aplicou-se o teste de Kolmogorov-Smirnov. Como as variáveis apresentavam distribuição não-normal, foram utilizados testes não-paramétricos. Para avaliar a diferença entre as variáveis categóricas, utilizou-se o teste exato de Fisher ou teste do qui-quadrado.

Foram comparados os diabéticos e seus controles, além de subgrupos entre os diabéticos, conforme a presença de microalbuminúria, o uso de estatina e a utilização de insulina. As comparações de variáveis contínuas independentes foram realizadas por meio do teste de Mann-Whitney. Para testar associações, utilizou-se o teste não-paramétrico de Spearman. Foram considerados como estatisticamente significantes os valores de p < 0,05, bicaudal.

 

Resultados

A tabela 1 descreve os dados clínicos, a composição plasmática dos lípides e o controle glicêmico em pacientes com DM2 e em indivíduos-controle. A média de idade foi de 55±9 anos no grupo DM2, sem diferença em relação ao grupo-controle.

 

 

Não houve diferença nas concentrações plasmáticas de colesterol total, LDL-C e HDL-C entre o grupo de pacientes com DM2 e o grupo-controle, p > 0,05. A concentração plasmática dos triglicérides foi 38% maior (p < 0,001), quando comparados com os indivíduos-controle. A glicemia de jejum foi 44% maior no grupo DM2 (p < 0,001). Também o índice de massa corpórea foi 19% maior entre os pacientes DM2 (p < 0,001).

A tabela 2 mostra os valores em porcentagem de lípides (éster de colesterol, fosfolípides, triglicérides e colesterol livre) transferidos da nanoemulsão para a HDL dos pacientes diabéticos e dos indivíduos-controle.

 

 

Não houve diferença na transferência de éster de colesterol e triglicérides da nanoemulsão para a HDL nos pacientes diabéticos, quando comparados aos indivíduos-controle. Com relação à transferência de colesterol livre e fosfolípides, estas se apresentaram aproximadamente 30% e 22% maior no grupo dos pacientes diabéticos, quando comparados com o grupo-controle, respectivamente (p < 0,001).

Entre os pacientes diabéticos, não foram encontradas diferenças significativas quanto à presença ou ausência de MA. No entanto, o grupo com MA tinha uma média de idade 13% maior que o grupo sem essa característica (p = 0,008). Idade, sexo, prevalência de hipertensão arterial, índice de massa corpórea, uso de estatina ou insulina, perfil lipídico ou glicídico não eram diferentes entre os dois grupos.

Comparando o mesmo grupo com MA com os pacientes sem MA com idade superior a 55 anos, permitiu-se uma comparação entre grupos com idades semelhantes. Mais uma vez não houve nenhuma diferença na transferência lipídica para HDL (tab. 3).

 

 

Utilizando a razão microalbuminúria/creatininúria como variável contínua, foi estabelecida a correlação de Spearman com todas as variáveis contínuas analisadas. Desse modo, uma maior razão microalbuminúria/creatininúria se correlacionou positivamente com idade e hemoglobina glicada, e negativamente com transferência de colesterol livre (tab. 4).

 

 

Quanto ao uso ou não de insulinoterapia, os grupos apresentavam idade, sexo, índice de massa corpórea, prevalência de hipertensão arterial, perfil lipídico e glicídico semelhantes. Os dois grupos apresentavam uma freqüência de uso de estatinas também semelhantes. O fato de usar insulina relacionou-se a uma transferência 10% menor de fosfolípides para HDL (p = 0,018) (fig. 1).

 

 

No que se refere ao uso ou não de estatina, percebeu-se que o grupo tratado com essa medicação apresentou uma transferência de todos os lípides para HDL significativamente menor que o grupo que não usava estatina (fig. 2). Entre os pacientes com DM2 que usam estatina, a transferência de ésteres de colesterol, fosfolípides, triglicérides e colesterol livre foi, respectivamente, 41%, 12%, 39% e 33% menor que o grupo com DM2 que não usava essa medicação.

 

 

Discussão

A contribuição das proteínas associadas à HDL ao processo de geração, maturação e transporte reverso de colesterol tem sido extensivamente estudada. A CETP modula os níveis de HDL e sua composição ao mediar a troca de lípides neutros (colesterol esterificado e triglicérides) entre HDL e lipoproteínas ricas em triglicérides, além de auxiliar na transferência de fosfolípides para a HDL. A CETP é capaz também de liberar apolipoproteínas a partir da HDL na presença de ácidos graxos31,32. A própria PLTP também pode liberar apolipoproteínas da HDL33. O colesterol éster presente na HDL pode ter duas fontes: 1) pela esterificação de colesterol livre da HDL e 2) a partir de colesterol éster de outra lipoproteína34,35.

A PLTP age transferindo fosfolípides de superfície para HDL e eventualmente deslocando apo AI das superfícies das partículas36,37. Um importante produto da HDL mediado pela PLTP são as pré-B-HDL pequenas e pobres em lípides, que agem como aceptores iniciais de colesterol livre38,39. A apo E (e não a apo AI) é capaz de converter PLTP inativa em sua forma ativa40. Esta é uma importante característica a ser lembrada, visto que a LDE é desprovida de apo e adquire a apo E quando em contato com o sangue.

O presente estudo traz a possibilidade de estimar, por meio de uma única metodologia, a atividade aceptora da HDL de todos os lípides de forma simples e ágil. Com isso, foi possível demonstrar que há maior captação de fosfolípides e colesterol livre pela HDL nos pacientes diabéticos em comparação com indivíduos-controle.

O achado de maior transferência de lípides de superfície nos pacientes diabéticos sugere maior atividade de PLTP, o que está de acordo com alguns resultados da literatura13,14. Estudos prévios mostram também aumento das taxas de transferência de colesterol éster plasmático15,16.

A relação entre microalbuminúria e dislipidemia em pacientes com diabete melito tem sido bem explorada. Neste estudo, no entanto, não foram encontradas diferenças na transferência de lípides para HDL entre pacientes com DM2 com ou sem microalbuminúria. Na literatura, a atividade de CETP não se mostrou alterada em pacientes com microalbuminúria17.

Entre os pacientes usuários de insulina, a transferência de fosfolípides para HDL foi menor do que entre os não-usuários, não havendo alteração na transferência dos outros três lípides. A PLTP é a principal responsável pela transferência de fosfolípides para a HDL e auxilia com menos intensidade a transferência de colesterol livre para esta lipoproteína. O presente estudo sugere, assim, uma possível correlação entre insulina e atividade de PLTP. Na literatura, embora não haja unanimidade, a maioria dos estudos que se propuseram a investigar a relação entre insulina e atividade de PLTP mostram uma inibição desta última22-26.

A estatina reduziu a captação de todos os lípides pela HDL. A diminuição da atividade de CETP com uso de estatina tem sido observada em outros estudos. Ela pode fazer isso por três mecanismos distintos: 1) redução da massa de CETP18, 2) redução das lipoproteínas com as quais a HDL interage19 e 3) possivelmente por redução na expressão do gene CETP20. Um subestudo do estudo DALI mostrou que o tratamento com estatina é capaz de reduzir a atividade de PLTP, embora aumente a massa de PLTP21.

Neste estudo, a atividade aceptora de lípides da HDL foi avaliada. O outro sentido da troca de lípides entre as lipoproteínas não está sendo mensurado: não se sabe qual percentual de lípides da HDL está sendo doado para as outras lipoproteínas. Paradoxalmente, a atividade aceptora da HDL foi associada diretamente com fatores de risco de aterosclerose, e o uso de estatinas reduziu a transferência de todos os lípides para HDL. Uma hipótese para justificar tal fato seria que a HDL com características de transferências mais compatíveis com bons marcadores estaria associada à menor aquisição e perda de lípides, e, portanto, seria uma HDL mais estável.

Este estudo acrescenta dados ao complexo e ainda não totalmente esclarecido mecanismo de troca de lípides entre lipoproteínas. Ao mesmo tempo, permite a identificação da associação do uso de insulina e estatinas com aspectos funcionais da HDL, bem como suas proteínas de transferência.

 

Limitações do estudo

O diabete melito é uma patologia que pode apresentar um espectro clínico bastante amplo. Tentou-se uniformizar a população estudada, excluindo pacientes diabéticos sob tratamento exclusivamente não-farmacológico, assim como os que apresentassem evidências de insuficiência renal ou macroalbuminúria.

A despeito disso, reconhece-se como limitação ao estudo um certo grau de heterogeneidade da população dos diabéticos estudados, em que alguns apresentam doença mais avançada ou mais associada a comorbidades, que outros. Além disso, o uso de insulina, estatina ou anti-hipertensivos é observado em parte da população estudada.

Idealmente, a suspensão de medicações que interferissem no metabolismo lipídico ou na microalbuminúria deveria ter sido realizada. O fato de não serem realizadas as análises lipídicas após um período de descontinuação da estatina deveu-se ao entendimento de que ocorreria um descontrole transitório do perfil lipídico numa população com fatores de risco cardiovascular, sem que nenhum benefício pudesse advir dessa suspensão. O mesmo racional explica a não-suspensão de anti-hipertensivos ou hipoglicemiantes dos pacientes.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado por Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP).

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte da tese de doutorado de Gilson Soares Feitosa-Filho, pelo Programa de Pós-Graduação em Cardiologia do InCor-HCFMUSP.

 

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Correspondência:
Gilson Soares Feitosa-Filho
Alameda dos Antúrios, 212/402 - Candeal
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E-mail: gilsonfilho@cardiol.br
Artigo enviado em 16/01/08; revisado recebido em 25/02/08; aceito em 04/03/08.

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