Transferencias lipídicas hacia HDL en diabéticos tipo 2: asociaciones con microalbuminuria, estatina y insulina

Feitosa-Filho, Gilson Soares; Seydell, Talita de Mattos; Feitosa, Alina Coutinho Rodrigues; Maranhão, Raul Cavalcante; Ramires, José Antônio Franchini

doi:10.1590/S0066-782X2009000200005

Resúmenes

FUNDAMENTO: La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un factor de riesgo aislado para coronariopatía, principalmente cuando asociado a la microalbuminuria (MA). Alteraciones estructurales y funcionales de las lipoproteínas no están totalmente aclaradas en ese contexto. OBJETIVO: Evaluar no sólo la transferencia de lípidos hacia HDL (T) en pacientes DM2, sino también la asociación tanto con la presencia de la MA como con el tratamiento con estatina o insulina. MÉTODOS: Estudiamos a 33 pacientes con DM2 y 34 controles pareados para edad. Se incubó con plasma una nanoemulsión lipídica artificial radiomarcada con ³H-Triglicérido (TG) y 14C-colesterol libre (CL) o ³H-colesterol esterificado (CE) y 14C-fosfolípido (FL). Se procedió a la precipitación de la nanoemulsión y de las lipoproteínas, con excepción de la HDL, que tuvo su radioactividad contada. RESULTADOS: El valor de TFL (%) resultó mayor en el grupo con DM2 en confrontación con el grupo-control (25,2±3,2 y 19,7±3,2 respectivamente; p < 0,001); la TCL (%), por su vez, obtuvo los siguientes resultados: 9,1±2,7 y 6,3±1,5 respectivamente; p < 0,001. El diagnóstico de MA no se asoció a cambios de la propiedad de transferencia. El uso de la insulina se asoció al menor valor de TFL (%): 23,5±2,1 vs 26,1±3,3; p = 0,018. Ya el uso de la estatina se asoció a la baja del valor de todas las lipoproteínas - TCE (%): 3,5±0,9; TFL (%):23,8±2,0; TTG (%): 3,9±0,8; TCL (%):7,4±1,3 - si comparado al grupo que no usaba estatina (TCE (%):5,9±2,4; TFL (%):26,9±3,6; TTG (%):6,4±2,2; TCL (%):11,1±2,6). CONCLUSIONES: El DM2 aumentó la transferencia de lípidos de superficie hacia HDL, mientras que el uso de estatina disminuyó todas las transferencias de lípidos. La presencia de MA no se asoció a las alteraciones de las transferencias de lípidos.

Colesterol HDL; lipoproteínas; diabetes mellitus tipo 2; insulina; inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductase; albuminuria; nefropatías diabéticas

FUNDAMENTO: O diabete melito tipo 2 (DM2) é um fator de risco isolado para coronariopatia, principalmente quando associado à microalbuminúria (MA). Alterações estruturais e funcionais das lipoproteínas não são totalmente esclarecidas nesse contexto. OBJETIVO: Avaliar a transferência de lípides para HDL (T) em pacientes DM2 e a associação com a presença da MA e com o tratamento com estatina ou insulina. MÉTODOS: Estudamos 33 pacientes com DM2 e 34 controles pareados para idade. Uma nanoemulsão lipídica artificial radiomarcada com ³H-Triglicéride (TG) e 14C-colesterol livre (CL) ou ³H-colesterol éster (CE) e 14C-fosfolípide (FL) foi incubada com plasma. A nanoemulsão e as lipoproteínas foram precipitadas, exceto a HDL, que teve sua radioatividade contada. RESULTADOS: A TFL (%) foi maior no grupo com DM2 que no grupo-controle (25,2±3,2 e 19,7±3,2 respectivamente; p < 0,001), assim como a TCL (%): 9,1±2,7 e 6,3±1,5 respectivamente; p < 0,001. O diagnóstico de MA não se associou a mudanças da propriedade de transferência. O uso da insulina associou-se à menor TFL (%): 23,5±2,1 contra 26,1±3,3; p = 0,018. Já o uso da estatina associou-se à queda de todas - TCE (%): 3,5±0,9; TFL (%):23,8±2,0; TTG (%): 3,9±0,8; TCL (%):7,4±1,3 - quando comparado ao grupo que não usava estatina (TCE (%):5,9±2,4; TFL (%):26,9±3,6; TTG (%):6,4±2,2; TCL (%):11,1±2,6). CONCLUSÃO: O DM2 aumentou a transferência de lípides de superfície para HDL, enquanto o uso de estatina diminuiu todas as transferências de lípides. A presença de MA não se associou às alterações das transferências de lípides.

Colesterol HDL; lipoproteínas; diabete melito tipo 2; insulina; inibidores de hidroximetilglutaril-CoA redutase; albuminúria; nefropatias diabéticas

BACKGROUND: Type-2 diabetes mellitus (T2DM) is an isolated risk factor for coronary artery disease, especially when associated with microalbuminuria (MA). Structural and functional changes in lipoproteins have not yet been fully elucidated in this context. OBJECTIVE: To assess lipid transfer (T) to HDL in type-2 diabetic patients and its association with microalbuminuria and treatment with statins or insulin. METHODS: Thirty-three patients with type-2 diabetes mellitus and 34 age-matched control subjects were studied. A synthetic cholesterol-rich nanoemulsion radiolabeled with ³H- triglycerides (TG) and 14C-free cholesterol (FC) or ³H- cholesteryl ester (CE) and 14C-phospholipids (PL) was incubated with plasma. Both the nanoemulsion and lipoproteins were precipitated, except for HDL, which was counted for radioactivity. RESULTS: PLT (%) was higher in the T2DM group than in the control group (25.2 ± 3.2 and 19.7 ± 3.2 respectively; p < 0.001), as was free cholesterol (% FC): 9.1 ± 2.7 and 6.3 ± 1.5 respectively; p < 0.001. The diagnosis of microalbuminuria (MA) was not associated with changes in lipid transfers. Insulin therapy was associated with lower PLT rates: 23.5 ± 2.1 versus 26.1 ± 3.3; p = 0.018. Statin therapy, in turn, was associated with a drop in all lipid transfers - CET 3.5 ± 0.9; PLT: 23.8 ± 2.0; TGT: 3.9 ± 0.8; FCT: 7.4 ± 1.3 - as compared to the group that was not on statin therapy (CET: 5.9 ± 2.4; PLT: 26.9 ± 3.6; TGT: 6.4 ± 2.2; FCT: 11.1 ± 2.6). CONCLUSION:Type-2 diabetes mellitus increased lipid transfer to HDL particles, whereas statin therapy decreased all lipid transfers. The presence of MA was not associated with changes in lipid transfer.

Cholesterol, HDL; lipoproteins; diabetes mellitus, type 2; insulin; hydroxymethylglutaryl-CoA reductase inhibitors; albuminuria; diabetic nephropathies

ARTÍCULO ORIGINAL

Instituto do Coração (InCor), Hospital do Coração da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un factor de riesgo aislado para coronariopatía, principalmente cuando asociado a la microalbuminuria (MA). Alteraciones estructurales y funcionales de las lipoproteínas no están totalmente aclaradas en ese contexto.

OBJETIVO: Evaluar no sólo la transferencia de lípidos hacia HDL (T) en pacientes DM2, sino también la asociación tanto con la presencia de la MA como con el tratamiento con estatina o insulina.

MÉTODOS: Estudiamos a 33 pacientes con DM2 y 34 controles pareados para edad. Se incubó con plasma una nanoemulsión lipídica artificial radiomarcada con ³H-Triglicérido (TG) y ¹⁴C-colesterol libre (CL) o ³H-colesterol esterificado (CE) y ¹⁴C-fosfolípido (FL). Se procedió a la precipitación de la nanoemulsión y de las lipoproteínas, con excepción de la HDL, que tuvo su radioactividad contada.

RESULTADOS: El valor de TFL (%) resultó mayor en el grupo con DM2 en confrontación con el grupo-control (25,2±3,2 y 19,7±3,2 respectivamente; p < 0,001); la TCL (%), por su vez, obtuvo los siguientes resultados: 9,1±2,7 y 6,3±1,5 respectivamente; p < 0,001. El diagnóstico de MA no se asoció a cambios de la propiedad de transferencia. El uso de la insulina se asoció al menor valor de TFL (%): 23,5±2,1 vs 26,1±3,3; p = 0,018. Ya el uso de la estatina se asoció a la baja del valor de todas las lipoproteínas TCE (%): 3,5±0,9; TFL (%):23,8±2,0; TTG (%): 3,9±0,8; TCL (%):7,4±1,3 si comparado al grupo que no usaba estatina (TCE (%):5,9±2,4; TFL (%):26,9±3,6; TTG (%):6,4±2,2; TCL (%):11,1±2,6).

CONCLUSIONES: El DM2 aumentó la transferencia de lípidos de superficie hacia HDL, mientras que el uso de estatina disminuyó todas las transferencias de lípidos. La presencia de MA no se asoció a las alteraciones de las transferencias de lípidos.

Palabras-clave: Colesterol HDL, lipoproteínas, diabetes mellitus tipo 2, insulina, inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductase, albuminuria, nefropatías diabéticas.

Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es un importante factor de riesgo cardiovascular; la aterosclerosis es su principal causa de óbito. La dislipidemia del DM2 se caracteriza por la ocurrencia de hipertrigliceridemia, HDL colesterol reducido y incremento de la subfracción pequeña y densa de la LDL^1,2. En pacientes con DM2, el uso de estatinas reduce mucho el riesgo de eventos cardiovasculares^3-5. La presencia de microalbuminuria aumenta el mayor riesgo de desarrollarse la enfermedad arterial coronaria^6,7.

Las clases de lipoproteínas se constituyen de diferentes proporciones de triglicéridos y colesterol esterificado en su núcleo hidrofóbico, además de fosfolípidos y colesterol libre en su superficie anfipática, donde están las apolipoproteínas. La HDL presenta actividad antiaterosclerótica, pero todavía no se comprendió totalmente el mecanismo por lo que ella ejerce ese rol. El transporte reverso de colesterol es el principal mecanismo previsto. No obstante, otros mecanismos, tales como acciones antiinflamatorias, antitrombóticas y antioxidativas^8,9, parecen participar en la función protectora de la HDL.

Se denomina como transporte reverso de colesterol el proceso en el que se remueve el exceso de colesterol de los tejidos periféricos para excreción desde el hígado. La lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) participa en ese transporte al catalizar la esterificación del colesterol, lo que permite su desplazamiento hacia el núcleo hidrofóbico de la partícula.

Las lipoproteínas plasmáticas intercambian lípidos constantemente, proceso éste facilitado por las proteínas de transferencia, tales como las proteínas de transferencia de éster de colesterol (CETP) y de fosfolípidos (PLTP). La primera media el intercambio de ésteres de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos entre las lipoproteínas¹⁰; la segunda auxilia la transferencia de fosfolípidos y colesterol de otras lipoproteínas ricas hacia la HDL^11,12.

Los pacientes con DM2 parecen presentar mayor actividad de PLTP^13,14 así como mayor transferencia de ésteres de colesterol^15,16. No hay una definición respecto a la participación de la microalbuminuria en la actividad de las proteínas de transferencia¹⁷. A su vez, algunos estudios evidencian reducción tanto en la actividad de CETP como en la de PLTP, a través del uso de estatinas^18-21 e insulina^22-26.

Las transferencias lipídicas también dependen de diversos otros factores. La concentración de cada subclase de lipoproteína interfiere en esos intercambios, una vez que éstos dependen de las colisiones de las partículas lipoproteicas. Las composiciones lipídica y proteica de la partícula, así como las concentraciones de diversas otras proteínas plasmáticas, pueden influenciar en el proceso.

La compleja relación entre transferencia lipídica y aterogénesis todavía no está aclarada. En el metabolismo plasmático de la HDL, las transferencias lipídicas ejercen un rol fundamental, en la medida que remodelan constantemente las partículas de las lipoproteínas y, con ello, interfieren en sus diversos aspectos funcionales.

El objetivo de este estudio fue evaluar, en pacientes con DM2, la transferencia simultánea hacia la HDL de los cuatro principales lípidos que constituyen su estructura: colesterol libre, éster de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos. Además de ello, verificar la influencia de la presencia de la microalbuminuria y del tratamiento con estatina o insulina sobre las transferencias lipídicas.

Métodos

Se seleccionaron a 33 pacientes voluntarios portadores de diabetes mellitus tipo 2 en los ambulatorios del Instituto do Coração del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (InCor-HCFMUSP) y del Ambulatorio de Diabetes del Servicio de Diabetes de la Disciplina de Endocrinología y Enfermedades Metabólicas del Hospital de Clínicas de la Universidad de São Paulo. Se excluyeron primeramente a los individuos en uso de inhibidores de proteasas, drogas inmunosupresoras, corticoides; también los transplantados, cirróticos, portadores de neoplasias, pacientes con tiroidopatías y, por último, los portadores de creatinina sérica > 1,5 mg/dl. Todos los pacientes firmaron un término de consentimiento informado. Se procedieron las colectas de sangre y de orina en el Laboratorio de Metabolismo de Lípidos, en el InCor. Los ensayos funcionales de la HDL (transferencia de lípidos) se realizaron en ese mismo laboratorio. Se analizaron las muestras urinarias en el Laboratorio Central del Hospital de Clínicas, mientras que las determinaciones bioquímicas de las muestras de sangre se realizaron en el Laboratorio del InCor.

Para componerse el grupo control se seleccionaron a 34 individuos que forman parte de un banco de datos del Laboratorio de Metabolismo de Lípidos, pareados por edad. Esos individuos no presentan comorbidades y tampoco utilizan medicaciones. De este grupo, se excluyeron a todos los individuos que tuvieran glucemia de ayuno mayor o igual que 100 mg/dl.

Se orientó la evaluación de los participantes a partir de historia clínica, en cuyo análisis se enfatizó la búsqueda por antecedentes patológicos y medicaciones en uso. Ya la evaluación laboratorial se condujo tanto a través de colecta de sangre como por dos o tres recolecciones de muestra urinaria en días diferentes para medición de la relación de microalbuminuria/creatininuria.

Determinaciones bioquímicas séricas

Se realizaron las determinaciones bioquímicas de los pacientes diabéticos e individuos control colesterol total (CT), fracciones (VLDL, LDL y HDL), triglicéridos (TG) y glucemia de ayuno en muestras de suero obtenidas tras 12 horas de ayuno a través del método colorimétrico y enzimático, COD-PAD (Labtest). Se determinó el colesterol de LDL por medio de la fórmula de Friedewald²⁷: LDLc= CT-(VLDLc+HDLc), en mg/dl, en que se obtiene el VLDLc a través de la división del valor de la concentración de los triglicéridos por 5. Para la determinación de la hemoglobina glicosilada se utilizó sangre total, a partir del método inmunoturbidimétrico en el laboratorio de análisis clínicos del InCor-HCFMUSP.

Se determinó la microalbuminuria a partir de la primera muestra aislada de orina de la mañana, a través del método de nefelometría, en el Laboratorio Central del Hospital de Clínicas. En la misma muestra se midió los niveles de la creatinina urinaria. Así, el valor de la relación albumina/creatinina urinaria se expresaba en mcg/mg de creatinina. Se consideraron normales los pacientes con relación albuminuria/creatininuria inferior a 30 mcg/mg, mientras que se definió el valor considerado normal para la microalbuminuria entre 30 y 300 mcg/mg, conforme apuntado por American Diabetes Association²⁸. En días diferentes, se recoleccionaban dos muestras urinarias, fuera del período menstrual en el caso de las mujeres y en pacientes sin síntomas de infección urinaria. Si los resultados de ambas recolecciones no fueran concordantes, se solicitaba una tercera.

La LDE como herramienta de investigación

En estudios previos, el Laboratorio de Metabolismo de Lípidos de InCor-HCFMUSP ha reproducido el metabolismo de la LDL por medio de una emulsión creada artificialmente, con composición lipídica semejante a la de la LDL natural (LDE)²⁹. El objetivo principal de esos estudios ha sido el uso de la LDE en la investigación de las dislipidemias. La LDE no tiene proteína, pero, al entrar en contacto con las lipoproteínas naturales, adquiere apo E. Ésta puede ser reconocida por el receptor de la LDL, siendo por lo tanto captada por la célula²⁹. Se preparó la LDE según la técnica descripta por Ginsburg et al.³⁰ y modificada por Maranhão et al.²⁹.

Transferencia de colesterol libre, colesterol éster, triglicéridos y fosfolípidos desde la LDE hacia la HDL

Se recolectaron muestras de los pacientes tras ayuno de 12 horas, en EDTA (1,5 g/l), y se obtuvo el plasma luego de 10 minutos de centrifugación, a 3.000 rpm, en centrífuga Sorval RT7. Se incubaron 2 muestras de 200 µl de plasma con 50 µl da LDE cada, durante 60 minutos, a 37°C, en agitador orbital Gyromax 706R, bajo agitación de 40 rpm. Se marcaba radiactivamente cada 50 µl de LDE con ³H-colesterol éster (³H-CE) y ¹⁴C-fosfatidilcolina (¹⁴C-PL), o ³H-triglicéridos (³H-TG) y ¹⁴C-colesterol libre (¹⁴C-CL). Tras la incubación, se adicionaron a las mezclas 250 µl de reactivos de precipitación de lipoproteínas compuesto por apo B (sulfato de dextran 0,2%/ MgCl₂3M, v/v). Se agitaron las mezclas en vortex por 30 segundos y posteriormente se las centrifugaron por 10 minutos a 3.000 rpm. Se obtuvo la fracción HDL tras precipitación de la nanoemulsión, así como de las lipoproteínas compuestas con apo B, coN 250 µl dextran/MgCl₂(0,2% Dextran y 0,3 mol/l MgCl₂). Se pipetearon alícuotas de 250 µl del sobrenadante, que contenía la HDL, en frascos de centelleo. Se acrecentaron a estos frascos 5,0 ml de solución centelladora Ultima Gold (PerkinElmer, Boston, USA). Finalmente, la radioactividad presente en cada muestra se cuantificó en contador beta (Liquid Scintillation Analyzer, Packard 1600 TR, Palo Alto, CA) a través de la utilización del software Plus Vers. 5.01 de la Diamond Computers, con el objetivo de determinar los conteos de ¹⁴C y ³H de las muestras. El blanco para este experimento consiste de la mezcla de 200 µl de solución tampón TRIS-HCl y 50 µl de LDE, incubada y precipitada en las mismas condiciones descriptas anteriormente. Se determinó el valor de radiactividad total presente en la muestra a partir de la incubación de 200 µl de plasma con 50 µl de LDE, seguida de incubación, ahora sin adición de reactivos de precipitación. La cuantificación de los lípidos transferidos de la LDE hacia HDL plasmática se expresó como porcentaje (%) con relación a la radiactividad total incubada.

Análisis estadístico

Se produjo dicho análisis por medio del programa SPSS (Statistical Package for Social Sciences for Windows), versión 13.0. Se expresaron las variables continuas en promedio y desviaciones estándar. Las variables categóricas, por su parte, se expresan en valores porcentuales y absolutos.

Para probarse la normalidad de la distribución de las variables, se aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Como las variables presentaban distribución no normal, se utilizaron pruebas no paramétricas. Ya para evaluarse la diferencia entre las variables categóricas, se realizó la prueba exacta de Fisher o la prueba Chi-cuadrado.

Se compararon, entonces, no sólo los diabéticos y sus respectivos controles, sino también subgrupos entre los diabéticos, compuestos de acuerdo con la presencia de microalbuminuria, el uso de estatina y la utilización de insulina. Se realizaron las comparaciones de variables continuas independientes por medio de la prueba de Mann-Whitney. Para probar asociaciones, se utilizó la prueba no paramétrica de Spearman. Se consideraron estadísticamente significativos los valores de p < 0,05, a dos colas.

Resultados

En la Tabla 1 están presentados los datos clínicos, la composición plasmática de los lípidos, así como el control glucémico en pacientes con DM2 y en individuos control. La edad promedio fue de 55±9 años en el grupo DM2, sin diferencia en relación con el grupo control.

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No hubo diferencia en las concentraciones plasmáticas de colesterol total, LDL-C y HDL-C entre el grupo de pacientes con DM2 y el grupo control, p > 0,05. La concentración plasmática de los triglicéridos en estos pacientes se mostró el 38% mayor (p < 0,001), cuando comparados con los individuos control. La glucemia de ayuno fue el 44% mayor en el grupo DM2 (p < 0,001). También el índice de masa corporal resultó el 19% mayor entre los pacientes DM2 (p < 0,001).

En la Tabla 2 están presentados los valores en porcentaje de lípidos (éster de colesterol, fosfolípidos, triglicéridos y colesterol libre) transferidos de la nanoemulsión para la HDL de los pacientes diabéticos y de los individuos control.

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No hubo diferencia en la transferencia de éster de colesterol y triglicéridos de la nanoemulsión hacia la HDL entre los pacientes diabéticos, si comparados a los individuos control. Con respecto a la transferencia de colesterol libre y fosfolípidos, éstas se presentaron aproximadamente el 30% y el 22% mayor, respectivamente, en el grupo de los pacientes diabéticos, si comparados al grupo control (p < 0,001).

Entre los pacientes diabéticos, no se notaron diferencias significativas respecto a la presencia o ausencia de MA. Sin embargo, el grupo con MA tenía un promedio de edad el 13% mayor que el grupo sin esa característica (p = 0,008). Los factores edad, sexo, prevalencia de hipertensión arterial, índice de masa corporal, uso de estatina o insulina, perfil lipídico o glucídico no se mostraban diferentes entre ambos grupos.

Al compararse el mismo grupo con MA con los pacientes sin MA con edad superior a 55 años, fue posible una comparación entre grupos con edades semejantes. Una vez más, no hubo ninguna diferencia en la transferencia lipídica hacia HDL (Tab. 3).

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Con la utilización de la razón microalbuminuria/creatininuria como variable continua, se estableció la correlación de Spearman con todas las variables continuas analizadas. De ese modo, una mayor razón microalbuminuria/creatininuria se correlacionó positivamente con edad y hemoglobina glicosilada, mientras que tuvo correlación negativa con transferencia de colesterol libre (tab. 4).

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Con relación al uso o no de insulinoterapia, los grupos presentaban edad, sexo, índice de masa corporal, prevalencia de hipertensión arterial, perfil lipídico y glucídico semejantes. Ambos grupos presentaban, aún, una frecuencia de uso de estatinas también semejantes. El uso de insulina fue un factor que se relacionó a una transferencia el 10% menor de fosfolípidos hacia HDL (p = 0,018) (fig. 1).

En lo que toca al uso o no de estatina, se percibió que el grupo tratado con esa medicación reveló una transferencia significativamente menor de todos los lípidos hacia HDL, si comparado al que no usaba estatina (fig. 2). Entre los pacientes con DM2 que usan estatina, la transferencia de ésteres de colesterol, fosfolípidos, triglicéridos y colesterol libre resultó, respectivamente, el 41%, 12%, 39% y el 33% menor que el grupo con DM2 que no usaba dicha medicación.

Discusión

La contribución de las proteínas asociadas a la HDL al proceso de generación, madurez y transporte reverso de colesterol ha sido extensivamente estudiada. La CETP modula los niveles de HDL, así como su composición, al mediar el intercambio de lípidos neutros (colesterol esterificado y triglicéridos) entre HDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos, además de auxiliar en la transferencia de fosfolípidos hacia la HDL. La CETP se muestra capaz también de liberar apolipoproteínas a partir de la HDL cuando en presencia de ácidos graxos^31,32. La propia PLTP también puede liberar apolipoproteínas de la HDL³³. El colesterol éster presente en la HDL puede tener dos fuentes: 1. la esterificación de colesterol libre de la HDL y 2. desde el colesterol éster de otra lipoproteína^34,35.

La PLTP actúa en la transferencia de fosfolípidos de superficie hacia HDL y eventualmente en el desplazamiento de apo AI de las superficies de las partículas^36,37. Las pre-B-HDL pequeñas y pobres en lípidos un importante producto de la HDL mediado por la PLTP, actúan como aceptores iniciales de colesterol libre^38,39. La apo E (y no la apo AI) se revela capaz de convertir PLTP inactiva en su forma activa⁴⁰. Esta es una importante característica a acordarse, visto que la LDE no posee apo y adquiere la apo E cuando en contacto con la sangre.

El presente estudio abre la posibilidad de estimarse, por medio de una única metodología, la actividad aceptora de la HDL de todos los lípidos de forma simple y ágil. Con ello, fue posible demostrar que existe mayor captación de fosfolípidos y colesterol libre por la HDL en los pacientes diabéticos en comparación con individuos control.

El hallazgo de mayor transferencia de lípidos de superficie en los pacientes diabéticos sugiere mayor actividad de PLTP, lo que está de acuerdo con algunos resultados registrados en la literatura^13,14. Estudios previos muestran también incremento de las tasas de transferencia de colesterol éster plasmático^15,16.

La relación entre microalbuminuria y dislipidemia en pacientes con diabetes mellitus ha sido bien explorada. En este estudio, sin embargo, no se encontraron diferencias en la transferencia de lípidos hacia HDL entre pacientes con DM2, con o sin microalbuminuria. En la literatura, la actividad de CETP no se mostró alterada en pacientes con microalbuminuria¹⁷.

Entre los pacientes usuarios de insulina, la transferencia de fosfolípidos hacia HDL resultó menor en relación a los no usuarios, sin que hubiera alteración en la transferencia de los demás lípidos. La PLTP constituye la principal responsable por la transferencia de fosfolípidos hacia la HDL y auxilia con menor intensidad la transferencia de colesterol libre hacia esta lipoproteína. El presente estudio sugiere, por tanto, una posible correlación entre insulina y actividad de PLTP. En la literatura, aunque no hay unanimidad, la mayoría de los estudios que se propusieron a investigar la relación entre insulina y actividad de PLTP muestran una inhibición de ésta última^22-26.

La estatina, por su parte, redujo la captación de todos los lípidos por la HDL. La disminución de la actividad de CETP con uso de estatina ha sido observada en otros estudios. Ella logra dicha disminución a través de tres mecanismos: 1. reducción de la masa de CETP¹⁸; 2. reducción de las lipoproteínas con las que la HDL interactúa¹⁹; y también 3. posiblemente por reducción en la expresión del gen CETP²⁰. Un subestudio del estudio DALI evidenció que el tratamiento con estatina resulta capaz de reducir la actividad de PLTP, aunque aumenta la masa de PLTP²¹.

En este estudio, se evaluó la actividad aceptora de lípidos de la HDL. El otro sentido del intercambio de lípidos entre las lipoproteínas no se midió: no se sabe qué porcentaje de lípidos de la HDL se transfirió para las demás lipoproteínas. Como una paradoja, la actividad aceptora de la HDL se asoció directamente a factores de riesgo de aterosclerosis, mientras que el uso de estatinas redujo la transferencia de todos os lípidos hacia HDL. Una hipótesis para justificarse el hecho reside en que la HDL con características de transferencias más compatibles con buenos marcadores estaría asociada a la menor adquisición y pérdida de lípidos, lo que la caracteriza, por lo tanto, como una HDL más estable.

Este estudio acrecienta datos al complejo y todavía no totalmente aclarado mecanismo de intercambio de lípidos entre lipoproteínas. A la vez, permite la identificación de la asociación del uso de insulina y estatinas con aspectos funcionales de la HDL, así como sus proteínas de transferencia.

Limitaciones del estudio

La diabetes mellitus es una patología que puede presentar un espectro clínico bastante amplio. En este sentido, se intentó uniformizarse la población estudiada, con la exclusión no sólo de pacientes diabéticos bajo tratamiento exclusivamente no farmacológico, sino también de aquellos que presentaran evidencias de insuficiencia renal o macroalbuminuria.

A pesar de ello, se reconoce como limitación al estudio un relativo grado de heterogeneidad de la población de los diabéticos estudiados: algunos presentan enfermedad más avanzada o más asociada a comorbidades que otros. Además de eso, se observó el uso de insulina, estatina o antihipertensivos en parte de la población estudiada.

Idealmente, se debería proceder a la suspensión de medicaciones que interfirieran en el metabolismo lipídico o en la microalbuminuria. El hecho de que no se haya realizado los análisis lipídicos tras un período de descontinuación de la estatina se debió a la comprensión de que ocurriría un descontrol transitorio del perfil lipídico en una población con factores de riesgo cardiovascular, sin que ningún beneficio pudiera provenir de dicha suspensión. Raciocinio semejante explica que no se hayan suspendido antihipertensivos o hipoglucemiantes de los pacientes.

Potencial conflicto de intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de financiación

El presente estudio fue financiado por el Consejo Nacional de Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y por la Fundación de Amparo a la Investigación del Estado de São Paulo (FAPESP).

Vinculación académica

Este artículo forma parte de tesis de doctorado de Gilson Soares Feitosa-Filho, por el Programa de Postgrado en Cardiología del InCor-HCFMUSP.

Referencias

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Transferencias lipídicas hacia HDL en diabéticos tipo 2: asociaciones con microalbuminuria, estatina y insulina

Gilson Soares Feitosa-Filho; Talita de Mattos Seydell; Alina Coutinho Rodrigues Feitosa; Raul Cavalcante Maranhão; José Antônio Franchini Ramires

Fechas de Publicación

Publicación en esta colección
06 Abr 2009
Fecha del número
Feb 2009

Histórico

Revisado
25 Feb 2008
Recibido
16 Ene 2008
Acepto
04 Mar 2008

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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