Impacto del sildenafil sublingual en la hipertensión pulmonar de pacientes con insuficiencia cardiaca

Resúmenes

FUNDAMENTO: A hipertensão pulmonar (HP) é fator de mau prognóstico no pós-operatório de transplante cardíaco (TC) e, desta forma, o estudo do grau de reversibilidade a vasodilatadores é obrigatório durante avaliação pré-operatória. OBJETIVO: Avaliar os efeitos hemodinâmicos pulmonares e sistêmicos do sildenafil como droga vasodilatadora durante o teste de reversibilidade da HP em candidatos a transplante cardíaco. MÉTODOS: Pacientes em fila para TC foram submetidos à medida de variáveis hemodinâmicas sistêmicas e pulmonares antes e após a administração de 100mg dose única e sublingual de sildenafil, durante cateterização cardíaca direita. RESULTADOS: Quatorze pacientes (idade: 47±12 anos, 71,4% homens) com insuficiência cardíaca avançada, Fração de Ejeção (FE) 25 ± 7%, Classe Funcional (CF- NYHA) CF III - 6 e CF IV - 8, foram avaliados neste estudo. A administração aguda de sildenafil mostrou ser eficaz na redução das pressões sistólica (62,4 ± 12,1 vs. 51,5 ± 9,6 mmHg, IC=95%, p<0,05) e média (40,7 ± 7,3 vs. 33,8 ± 7,6 mmHg, IC=95%, p <0,05) da artéria pulmonar. Houve também uma redução significativa da resistência vascular pulmonar (4,2 ± 3 vs. 2,0 ± 0,9 uWood, IC=95%, p<0,05) e sistêmica (22,9 ± 6,8 vs. 18,6 ± 4,1 Wood, IC=95%, p<0,05), associada a uma elevação do débito cardíaco (3,28 ± 0,79 vs. 4,12 ±1,12 uWood, IC=95%, p<0,05) sem, no entanto, interferir de maneira significativa na pressão arterial sistêmica (87,8 ± 8,2 vs. 83,6 ± 9,1 mmHg, IC=95%, p=0,3). CONCLUSÃO: O sildenafil sublingual é uma alternativa eficaz e segura como droga vasodilatadora durante o teste de reversibilidade da HP em portadores de insuficiência cardíaca e em fila para transplante cardíaco.

Vasodilatadores; hipertensão pulmonar; insuficiência cardíaca

BACKGROUND: Pulmonary hypertension (PH) is a factor of poor prognosis in the postoperative period of heart transplant (HT) and thus, the study of the degree of reversibility to vasodilators is mandatory during the preoperative assessment. OBJECTIVE: To evaluate the pulmonary and systemic hemodynamic effects of sildenafil as a vasodilator during the PH reversibility test in patients that are candidates to HT. METHODS: Patients awaiting HT were submitted to the measurement of systemic and pulmonary hemodynamic variables before and after the administration of a single sublingual dose of 100 mg of sildenafil during right heart catheterization. RESULTS: Fourteen patients (age: 47±12 years, 71.4% men) with advanced heart failure Ejection Fraction (EF) 25 ± 7%, Functional Class (FC - NYHA) FC III - 6 and FC IV - 8, were evaluated in this study. The acute administration of sildenafil showed to be effective in decreasing the systolic (62.4 ± 12.1 vs 51.5 ± 9.6 mmHg, CI=95%, p<0.05) and mean (40.7 ± 7.3 vs 33.8 ± 7.6 mmHg, CI=95%, p <0.05) pressures of the pulmonary artery. There was also a significant decrease in the pulmonary (4.2 ± 3 vs 2.0 ± 0.9 uWood, CI=95%, p<0.05) and systemic vascular resistance (22.9 ± 6.8 vs 18.6 ± 4.1 Wood, CI=95%, p<0.05), associated to an increase in the cardiac output (3.28 ± 0.79 vs 4.12 ±1.12 uWood, CI=95%, p<0.05) without, however, significantly interfering in the systemic arterial pressure (87.8 ± 8.2 vs 83.6 ± 9.1 mmHg, CI=95%, p=0.3). CONCLUSION:The sublingual administration of sildenafil is an effective and safe alternative as a vasodilator during the PH reversibility test in patients with heart failure and awaiting a HT.

Vasodilatator agents; hypertension, pulmonary; heart failure

ARTÍCULO ORIGINAL

Instituto do Coração (InCor); Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La hipertensión pulmonar (HP) se muestra factor de mal pronóstico en el postoperatorio de transplante cardiaco (TC) y, de esta forma, el estudio del grado de reversibilidad a vasodilatadores se vuelve obligatorio durante evaluación preoperatoria.

OBJETIVO: Evaluar los efectos hemodinámicos pulmonares y sistémicos del Sildenafil como droga vasodilatadora durante la prueba de reversibilidad de la HP en candidatos a transplante cardiaco.

MÉTODOS: Pacientes en fila para TC fueron sometidos a la medición de variables hemodinámicas sistémicas y pulmonares, antes y luego de la administración de 100mg en dosificación única y sublingual de Sildenafil, durante cateterización cardiaca derecha.

RESULTADOS: Se evaluaron en este estudio a 14 pacientes (edad: 47±12 años, el 71,4% varones) con insuficiencia cardiaca avanzada, fracción de eyección (FE) 25 ± 7%, clase funcional (CF-NYHA) CF III – 6 y CF IV – 8. La administración aguda de Sildenafil se mostró eficaz en la reducción de las presiones sistólica (62,4 ± 12,1 vs 51,5 ± 9,6 mmHg, IC=95%, p<0,05) y media (40,7 ± 7,3 vs 33,8 ± 7,6 mmHg, IC=95%, p <0,05) de la arteria pulmonar. Hubo también una reducción significativa de la resistencia vascular pulmonar (4,2 ± 3 vs 2,0 ± 0,9 uWood, IC=95%, p<0,05) y sistémica (22,9 ± 6,8 vs 18,6 ± 4,1 Wood, IC=95%, p<0,05), asociada a una elevación del débito cardiaco (3,28 ± 0,79 vs 4,12 ±1,12 uWood, IC=95%, p<0,05) sin, con todo, interferir de manera significativa en la presión arterial sistémica (87,8 ± 8,2 vs 83,6 ± 9,1 mmHg, IC=95%, p=0,3).

CONCLUSIÓN: El Sildenafil sublingual resulta una alternativa eficaz y segura como droga vasodilatadora durante la prueba de reversibilidad de la HP en portadores de insuficiencia cardiaca y en fila para transplante cardiaco.

Palabras clave: Vasodilatadores, hipertensión pulmonar, insuficiencia cardiaca.

Introducción

La hipertensión pulmonar (HP) es, reconocidamente, un factor de mal pronóstico en pacientes portadores de insuficiencia cardiaca crónica^1-5. Su presencia provoca aumento de la mortalidad en el postoperatorio precoz de transplante cardiaco (TC) en virtud de la disfunción ventricular derecha del injerto transplantado^3-9. De esta forma, todos los pacientes en evaluación preoperatoria para TC se someten rutinariamente al estudio hemodinámico del grado de HP, con el objetivo de estratificarse el riesgo de este subgrupo.

Conforme el grado de HP diagnosticado durante la cateterización cardiaca derecha, determinados pacientes se someten a la Prueba de Reactividad Vascular, la que evalúa la reversibilidad de la HP a vasodilatadores, una vez que el pronóstico post-TC de portadores de HP reversible se asemeja a aquellos sin evidencias de hipertensión pulmonar preoperatoria^4-9.

Tradicionalmente, el vasodilatador más comúnmente utilizado es el nitroprusiato de sodio, un vasodilatador arterial de acción rápida, bajo costo y fácil manejo, pero con una importante limitación decurrente de la hipotensión arterial que provoca^8,10. Esta limitación resulta particularmente relevante en estos pacientes, puesto que la presión arterial sistólica sistémica de portadores de insuficiencia cardiaca (IC) avanzada está alrededor de 90 a 100 mmHg, lo que, en diversas circunstancias, restringe la aplicabilidad del fármaco o hasta la realización de la prueba de reactividad vascular pulmonar.

El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-5 (PDE-5), utilizado habitualmente en el tratamiento de la disfunción eréctil. En la última década, diversos estudios han demostrado beneficios del Sildenafil en el manejo terapéutico de la HP idiopática o asociada a enfermedades del tejido conjuntivo sin, con esto, provocar efectos sistémicos adversos^11,12. En algunos trabajos, ya se demostraron los beneficios del uso crónico del Sildenafil en pacientes con IC, sea en la reducción de la hipertensión pulmonar, sea en la mejoría de la capacidad física^1,13-16.

En este estudio, analizaremos la responsividad vascular pulmonar y sistémica a la administración aguda de Sildenafil en portadores de insuficiencia cardiaca e hipertensión pulmonar que se encuentran en fila para transplante cardiaco.

Métodos

El Comité de Ética en Investigación del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de USP aprobó previamente este estudio. Todos los pacientes seleccionados aceptaron participar del trabajo a través del Formulario de Consentimiento Informado.

Pacientes

Se asignaron a los pacientes de este estudio de forma secuencial a partir del ambulatorio de insuficiencia cardiaca y transplante del Instituto do Coração (InCor) de São Paulo. Todos ellos eran portadores de insuficiencia cardiaca en fase avanzada y con indicación formal para TC, de acuerdo con las recomendaciones de la Sociedad Internacional de Transplante de Corazón y Pulmón⁴ (ISHLT), así como de la I Directriz de la Sociedad Brasileña de Cardiología para Transplante Cardiaco¹⁷, a pesar de la terapéutica estándar optimizada para IC crónica.

Criterios de exclusión

Se excluyeron del estudio a pacientes con IC descompensada, inestabilidad hemodinámica (presión arterial sistólica < 90mmHg o en uso de drogas endovenosas vasoactivas), cardiomiopatía dilatada asociada a shunts arteriovenosos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y tromboembolismo pulmonar, portadores de fibrilación atrial y, por último, aquellos con historia de uso previo de Sildenafil, fenfluramina y nitratos en las últimas 24 horas.

Variables hemodinámicas

En la prueba de reactividad vascular pulmonar, durante la cateterización cardiaca derecha, se evaluaron las siguientes variables hemodinámicas: presión sistólica y media de la arteria pulmonar (PAPS y PAPM), presión capilar pulmonar media (PCPM), gradiente transpulmonar medio (GTPm), débito cardiaco (DC), resistencia vascular pulmonar y sistémica (RVP y RVS) y, también, presión arterial sistémica media (PASM).

Diseño del estudio

Los pacientes seleccionados para el estudio fueron sometidos a cateterización cardiaca derecha con medición de las variables pulmonares y sistémicas. Enseguida, se administró Sildenafil a todos los pacientes, en dosificación única de 100mg vía sublingual y, posteriormente, tras un intervalo de 60 minutos, nueva aferición de las variables hemodinámicas.

El intervalo de 60 minutos equivale al tiempo de mayor biodisponibilidad de la droga y, por ello, se consideró como tiempo óptimo para evaluación de su efecto¹⁸.

Análisis estadístico

Se compararon los datos hemodinámicos en dos tiempos, antes y después de la administración del fármaco. Se procedió el análisis estadístico de estos datos a través de la prueba t de Student, con intervalo de confianza del 95%.

Resultados

La muestra estaba compuesta por 14 pacientes con edad promedio de 47 ± 12 años, la mayoría (71,4%) del sexo masculino. Todos se revelaron portadores de historia de insuficiencia cardiaca superior a 12 meses y en fase avanzada (FE: 25 ± 7%, CF III – 6 y CF IV – 8, NYHA), además de presentar hipertensión pulmonar (promedio de la PSAP: 62,4 ± 12,1mmHg). Las etiologías de las cardiomiopatías se distribuyeron de esta forma: isquémica (4), chagásica (3), idiopática (3), hipertensiva (2) y periparto (2). Ninguno de los pacientes presentaba el cuadro de descompensación cardiaca o estaba en uso de drogas endovenosas vasoactivas, nitratos, fenfluramina e inhibidores de la PDE-5. Las características basales de la población estudiada están presentadas en la Tabla 1.

La administración aguda de Sildenafil se mostró eficaz en la reducción de las presiones sistólica (62,4 ± 12,1 vs 51,5 ± 9,6 mmHg, IC=95%, p<0,05) y media (40,7 ± 7,3 vs 33,8 ± 7,6 mmHg, IC=95%, p <0,05) de la arteria pulmonar (Figura 1). Sin embargo, no se observó este efecto hemodinámico sobre la presión capilar pulmonar media (27 ± 6,9 vs 25,6 ± 8,2 mmHg, IC=95%, p=0,3).

Otro hallazgo fue la influencia del Sildenafil en la reducción expresiva de la resistencia vascular pulmonar (4,2 ± 3 vs 2,0 ± 0,9 uWood, IC=95%, p<0,05) y sistémica (22,9 ± 6,8 vs 18,6 ± 4,1 Wood, IC=95%, p<0,05) (Figura 2) sin, con todo, interferir de manera significativa en la presión arterial sistémica (87,8 ± 8,2 vs 83,6 ± 9,1 mmHg, IC=95%, p=0,3) (Figura 3).

Además de los efectos sobre la circulación pulmonar y la mínima interferencia en la presión arterial sistémica, se observó también un aumento significativo del gasto cardiaco (3,28 ± 0,79 vs 4,12 ±1,12 uWood, IC=95%, p<0,05) (Figura 4), probablemente en virtud de la reducción de la resistencia vascular sistémica.

Discusión

La elección del vasodilatador durante la prueba de reactividad vascular pulmonar resulta esencial para la estratificación de riesgo pretransplante cardiaco. El nitroprusiato de sodio ha sido la droga comúnmente utilizada en diversos centros especializados tanto por la facilidad de adquisición y su corta vida promedio, como por su administración endovenosa. No obstante, la hipotensión arterial sistémica se ha convertido en un importante factor limitador para su mayor aplicabilidad. Este efecto colateral se vuelve específicamente relevante en pacientes portadores de insuficiencia cardiaca en fase avanzada, para quienes el arsenal terapéutico optimizado mantiene una presión sanguínea sistólica alrededor de 90 a 100 mmHg. De esta forma, el empleo de dosificaciones elevadas de nitroprusiato de sodio –con la finalidad de alcanzar un nivel de presión pulmonar aceptable para el TC– queda imposibilitado en virtud del riesgo de descompensación cardiaca. En nuestra experiencia, cerca del 18% de pacientes con HP y en preoperatorio de TC no se someten a la prueba de reactividad vascular con nitroprusiato de sodio debido a una presión sanguínea limítrofe.

En este aspecto, la aplicabilidad del Sildenafil en el manejo terapéutico de la HP, fundamentada en la vasodilatación específica de la circulación pulmonar, podría configurarse una alternativa eficaz a la prueba de reactividad vascular sin, con todo, provocar efectos sistémicos indeseables.

Pese a la muestra poblacional reducida y la ausencia de un grupo control, este estudio pudo determinar la eficacia de la administración aguda de Sildenafil en la reducción de la HP de pacientes con insuficiencia cardiaca. Paralelamente a los beneficios relacionados a la circulación pulmonar, se observaron también repercusiones sistémicas positivas, tales como el incremento del débito cardiaco sin interferencias significativas en la presión sistémica.

Al principio, estábamos inseguros respecto a la administración del Sildenafil por vía oral, en función de la posibilidad de efectos colaterales importantes, ya que no disponíamos de recursos para reversión del cuadro. En este contexto, la utilidad del nitroprusiato de sodio resultaría más ventajosa, pero no fue lo que observamos. Todos los 14 pacientes que recibieron 100 mg de Sildenafil no presentaron hipotensión arterial u otros efectos colaterales significativos, hecho que demuestra la seguridad de la administración del fármaco por vía oral aliada a una mayor eficiencia hemodinámica pulmonar y sistémica.

Estos hallazgos pueden contribuir a la utilización del Sildenafil tanto en la reducción de la HP durante la evaluación preoperatoria de TC, así como también en el manejo de la HP y la disfunción ventricular derecha del injerto transplantado. Podemos observar que sus beneficios hemodinámicos y la seguridad de administración son hallazgos relevantes ante nuestra realidad.

Conclusión

El Sildenafil resulta una alternativa eficaz y segura en el manejo agudo de la hipertensión pulmonar de pacientes con insuficiencia cardiaca durante la prueba de reactividad vascular pulmonar. Sus beneficios hemodinámicos pulmonares se obtuvieron sin repercusiones sistémicas significativas, tales como la hipotensión arterial. Estos hallazgos pueden contribuir al empleo del Sildenafil en el control de la HP en el postoperatorio de transplante cardiaco, aunque otros estudios se revelan necesarios para definirse su aplicabilidad.

Potencial Conflicto de intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de doctorado de Aguinaldo Figueiredo de Freitas Junior, por la Facultad de Medicina de USP.

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Impacto del sildenafil sublingual en la hipertensión pulmonar de pacientes con insuficiencia cardiaca

Aguinaldo Figueiredo de Freitas Jr.; Fernando Bacal; José de Lima Oliveira Jr.; Ronaldo Honorato Barros Santos; Luiz Felipe Pinho Moreira; Christiano Pereira Silva; Sandrigo Mangini; Rodrigo Moreno Dias Carneiro; Alfredo Inácio Fiorelli; Edimar Alcides Bocchi

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  09 Abr 2009
• Fecha del número
  Feb 2009

Histórico

• Acepto
  09 Jun 2008
• Revisado
  19 Mayo 2008
• Recibido
  15 Ene 2008