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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782XOn-line version ISSN 1678-4170

Arq. Bras. Cardiol. vol.92 no.3 São Paulo Mar. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009000300004 

ARTIGO ORIGINAL
CORONARIOPATIA CRÔNICA

 

Combinação de anlodipino e enalaprila em pacientes hipertensos com doença coronariana

 

 

Marcos RienzoI; José Francisco Kerr SaraivaII; Paulo Roberto NogueiraIII; Everli Pinheiro de Souza Gonçalves GomesI; Miguel Antonio MorettiI; João Fernando Monteiro FerreiraI; Dikran ArmagnajianIV; Antonio de Pádua MansurI; José Antonio Franchini RamiresI; Luiz Antonio Machado CésarI

IDepartamento de Cardiopneumologia do Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP), São Paulo, SP - Brasil
IIFaculdade de Medicina da Pontifícia Universidade Católica de Campinas, Campinas, SP - Brasil
IIIInstituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto, São José do Rio Preto, SP - Brasil
IVInstituto Dante Pazzanese de Cardiologia, São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: Pacientes (pts) com doença coronariana (DAC) estável podem se beneficiar de menor pressão arterial (PA), conforme estudos recentes.
OBJETIVO: Avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação fixa anlodipino + enalaprila, comparada a anlodipino na normalização da PA diastólica (PAD) (< 85 mmHg), em pts com DAC e HAS.
MÉTODOS: Estudo duplo-cego, randomizado, com dois grupos de pts com PAD > 90 e <110 mmHg e DAC. Excluímos os com FEVE < 40%; sintomas de insuficiência cardíaca ou angina classe III e IV; doenças graves e PAD > 110 mmHg durante o wash-out de quatro semanas, em uso só de atenolol. Após wash-out randomizamos para combinação (A) ou anlodipino (B) e seguimos de quatro em quatro semanas até 98 dias. As doses (mg) iniciais foram, respectivamente: A- 2,5/10 e B- 2,5, sendo incrementadas se PAD> 85mmHg, nas visitas. Estatística com
χ2, Fischer e análise de variância, para p< 0,05.
RESULTADOS:de 110 pts selecionados, randomizamos 72 (A= 32, B= 40). As reduções da PAD e da PA sistólica (PAS) foram intensas (p< 0,01), mas sem diferenças entre os grupos em mmHg: PAS, A (127,7 ± 13,4) e B (125,3 ± 12,6) (p= 0,45) e PAD, A (74,5 ± 6,7 mmHg) e B (75,5 ± 6,7 mmHg) (p= 0,32). Houve menos edema de membros inferiores no A (7,1% vs 30,6%, p=0,02) no 98º dia.
CONCLUSÃO: A combinação fixa de enalaprila com anlodipino, tal qual anlodipino isolado, em pts com DAC e HAS estágios I e II foi eficaz na normalização da pressão, adicionando bloqueio ao sistema renina-angiotensina.

Palavras-chave: Anlodipino, enalapril, hipertensão, doença da artéria coronariana.


 

 

Introdução

Os antagonistas dos canais de cálcio (ACa++) e os inibidores da enzima de conversão da angiotensina I (iECA) estão dentre os anti-hipertensivos preferenciais para o tratamento da hipertensão arterial em portadores de doença coronariana (DAC) porque protegem os órgãos-alvo com baixa incidência de reações adversas1-3. Têm discreta influência no perfil metabólico e previnem fenômenos tróficos, como a hipertrofia muscular do ventrículo esquerdo e vascular4. Os iECA promovem redução de eventos coronarianos após infarto do miocárdio, na miocardiopatia isquêmica5 e, nos últimos anos, os estudos HOPE6 e EUROPA7 mostraram redução de eventos cardiovasculares em pacientes com DAC estável, em especial nos diabéticos. Por outro lado, os ACa++ di-hidropiridínicos promovem importante vasodilatação arterial e também são amplamente utilizados como antianginosos. Quando se trata de pacientes hipertensos com DAC, os derivados di-hidropiridínicos são uma opção importante8,9. As principais reações adversas destes anti-hipertensivos são: tosse induzida pelos iECA10 e edema de membros inferiores pelos ACa++. O edema de membros inferiores, que pode ocorrer com o uso dos ACa++ di-hidropiridínicos, resulta do menor gradiente de pressão arteriovenoso nos capilares sanguíneos11. Este tipo de edema em geral não responde aos diuréticos. Para redução do edema associa-se freqüentemente os iECA, que promovem a venodilatação. Portanto, a associação de iECA com ACa++ pode resultar em melhor controle pressórico com menor edema de membros inferiores12, em que pese o aparecimento de tosse. Este estudo objetivou avaliar a eficácia e a tolerabilidade da combinação anlodipino e enalaprila (SINERGEN® ) em dose fixa, utilizando formulação galênica única, comparado com o anlodipino, no controle da pressão arterial de pacientes hipertensos com DAC estável.

 

Métodos

Estudo de fase IV, randomizado, multicêntrico e duplo-cego, foi realizado entre janeiro de 2002 a setembro de 2005. O estudo foi aprovado pelos Comitês de Ética de todas as Instituições participantes e os pacientes selecionados assinaram termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de inclusão

História de HAS estágios I e II (90mmHg < pressão arterial diastólica (PAD) < 110mmHg) somente em uso de betabloqueador no momento da randomização; idade entre 21 e 80 anos; DAC confirmada por cineangiocoronariografia, com comprometimento de pelo menos 50% de redução do lúmen de um dos ramos principais, em seu terço proximal ou médio e história de angina estável.

Critérios de exclusão

Gravidez ou não uso de métodos anticoncepcionais comprovadamente eficazes; HAS estágio III ou maligna; PAD > 110mmHg em qualquer momento do período de wash-out; disfunção sistólica ventricular esquerda com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <40%, medida ao ecocardiograma transtorácico; insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe funcional III ou IV da New York Heart Association13; angina do peito classe funcional III ou IV da Canadian Cardiovascular Society14; síndrome isquêmica miocárdica instável nos últimos seis meses; insuficiência renal crônica com creatinina >2,0mg/dl; doença hepática ativa ou estadio final; hiper (>5,5mEq/l) ou hipocalemia (<3,5 mEq/l); neoplasias em tratamento; discrasias sanguíneas clinicamente manifestas; bloqueio do ramo esquerdo ao eletrocardiograma (ECG) ou outras situações que impossibilitassem a análise do segmento ST durante o esforço; uso concomitante de medicamentos que pudessem interferir com a medicação do estudo; história prévia de ineficácia aos fármacos em teste no estudo; uso de alfa-bloqueador para hiperplasia benigna da próstata; índice de massa corpórea > 35kg/m2; e ter participado de qualquer outro ensaio clínico nos últimos trinta dias que antecederam o ingresso neste estudo.

Desenho do estudo

Após o período de wash-out de 21 dias, período no qual os pacientes foram vistos semanalmente e no qual ficaram sem as medicações anti-hipertensivas previamente utilizadas, exceto atenolol, estes foram randomizados em dois grupos. O Grupo A recebeu a combinação fixa anlodipino e enalaprila. Já o Grupo B recebeu anlodipino por 98 dias. Durante o seguimento, foram feitas quatro visitas médicas, e em cada uma delas se fez três medidas da pressão arterial nas posições supina e ortostática, com esfigmomanômetro aneróide da marca Tycos Welch Allyn® (Skaneateles Falls, NY, USA) com braçadeira de adulto número 11, calibrado e aferido anualmente pelo INMETRO. Considerou-se como sistólica e diastólica os valores da pressão quando se auscultava a primeira e a quinta fase dos sons de Korotkoff15. Cada medida foi realizada após descanso de pelo menos cinco minutos em cada uma das posições, e com mais de um minuto de diferença entre cada medida, sendo que para efeito de eficácia, considerou-se a menor medida da PAD obtida.

Ajuste de dose

As doses das medicações foram aumentadas quando a PAD era > 85 mmHg. No Grupo A, as doses fixas foram, respectivamente: anlodipino 2,5mg + enalaprila 10mg, anlodipino 5mg + enalaprila 10mg, e anlodipino 5mg + enalaprila 20mg. No Grupo B, as doses foram, respectivamente: anlodipino 2,5mg, 5mg, ou 10mg, e em ambos os grupos as doses foram únicas e diárias. Associou-se hidroclorotiazida 12,5mg ao dia para redução da PAD na vigência de doses máximas, na penúltima visita do estudo. Na randomização e na última visita do período estudado, todos os pacientes foram submetidos a ECG de doze derivações e análise laboratorial.

Métodos estatísticos

Os dados da avaliação inicial, de eficácia e de segurança foram resumidos por estatísticas descritivas por grupo de tratamento, levando-se em conta a análise por intenção de tratamento. A eficácia anti-hipertensiva foi avaliada considerando-se:

a) percentual de pacientes que ao final do estudo apresentaram níveis tensionais diastólicos na posição supina < 85 mmHg (Critério 1);

b) a este percentual foi somado o percentual de pacientes, que, embora não tendo a pressão normalizada de acordo com o critério acima, obtiveram ao final do estudo redução na pressão arterial diastólica supina > 10 mmHg (Critério 2).

Os grupos de estudo foram comparados pelo teste do Qui-quadrado ou teste exato de Fisher em relação às variáveis qualitativas, enquanto que as variáveis quantitativas foram comparadas por análise de variância para medidas repetidas. O nível de significância foi de 0,05 (alfa=5%).

 

Resultados

Foram randomizados 72 pacientes de um total de 110 pacientes selecionados. Dentre os 38 pacientes não incluídos durante o período de seleção, 36 pacientes foram invalidados devido à violação de protocolo e um foi retirado por falta de adesão na fase de wash-out (Figura 1). As características clínicas iniciais dos pacientes encontram-se na Tabela 1. Observou-se, no Grupo A, maior prevalência de diabetes melito (6,3% vs 0%; p=0,04) e dislipidemia (65,6% vs 42,5%; p= 0,05). Durante o seguimento houve quatro pacientes retirados do estudo por eventos adversos, sendo um no grupo A e três no Grupo B, e mais quatro por falta de adesão ao tratamento (três no A e um no B).

 

 

 

 

Após os 98 dias, não houve diferenças significativas entre os Grupos A e B em relação aos critérios 1 e 2 de efetividade para as pressões, sistólica (127,7 + 13,4 vs 125,3 + 12,6 mmHg; p= 0,45) e diastólica (74,5 + 6,7 vs 75,5 + 6,7 mmHg; p= 0,32) (Figuras 2 e 3), e para a freqüência cardíaca. Considerando-se o critério 1, trinta pacientes (93,8%) no A e 38 (95%) no B atingiram-no. Com relação ao critério 2, isso ocorreu em 31 e em 39 pacientes (96,9% e 97,5%), respectivamente nos grupos A e B. (p=1,00 para ambos os critérios).

 

 

 

 

Durante a evolução houve a detecção de eventos adversos, os quais estão computados por paciente na tabela 2, sem se observar diferenças estatisticamente significantes no total, embora com maior incidência de tosse no grupo A (6,2% vs 2,5%, p= 0,58). Todavia, no final das 14 semanas, observou-se maior incidência de edema de membros inferiores no grupo B (7,1% vs 30,6%; p= 0,02) (Tabela 3); o mesmo já tendo sido observado na 10ª semana (10% vs 30,6%; p= 0,04), embora não tenha havido diferenças estatisticamente significantes nas outras visitas. Observa-se também a diminuição do número de pacientes em seguimento a cada visita. Em relação à freqüência da necessidade de ajuste de dose da medicação anti-hipertensiva, não houve diferença entre os grupos, sendo a dose média utilizada diária de anlodipino maior no grupo que só recebeu anlodipino (3,8 vs 5,6 mg). O mesmo ocorreu, quando se avaliou a necessidade de adição da hidroclorotiazida, em cinco (17,9%) pacientes no Grupo A e em seis (20,0%) no Grupo B. Nenhum óbito ocorreu até a 14ª semana de estudo.

 

 

 

 

Discussão

No nosso estudo, observamos uma redução média na PAS do Grupo A (enalaprila+anlodipino) de 20 mmHg (de 145,1 para 124,7 mmHg) e do Grupo B (anlodipino) de 27 mmHg (de 152,8 para 125,3 mmHg). Embora com queda maior no Grupo B, os valores ficaram muito próximos no final (124,7 vs 125,3 mmHg) e abaixo dos 130 mmHg, como desejado e proposto nas nossas diretrizes15. Quanto à redução média na PAD observamos, em ambos os grupos, 19 mmHg de diminuição. A dose média diária de anlodipino utilizada foi maior no grupo que só recebeu anlodipino (3,8 vs 5,6 mg), demonstrando que a associação de enalaprila de fato proporcionou adição de efeito anti-hipertensivo aos pacientes do Grupo A. Isto também pode explicar a menor incidência de edema de membros inferiores no grupo da combinação de fármacos, conforme constatamos, porque a dose menor do anlodipino e o efeito vasodilatador arterial e também venoso do iECA possibilitam essa menor incidência de edema. Por outro lado, devemos ter em conta a importância que há em se bloquear o sistema renina-angiotensina-aldosterona, com ganhos que vão muito além da redução da pressão arterial e especialmente em populações de maior risco, caso dos pacientes com DAC. Portanto, esses resultados devem ser entendidos dentro do quadro atual de possibilidades de tratamento da HAS. Sabemos que o risco de doenças cardiovasculares em pacientes hipertensos é reduzido com o tratamento eficiente da HAS. A redução da morbi-mortalidade cardiovascular observada nos últimos 50 anos pode ser atribuída, em grande parte, a uma maior disponibilidade e utilização das medicações anti-hipertensivas. Estudos randomizados avaliados em meta-análise mostraram que a redução da PA resulta em rápidas reduções no risco cardiovascular16. Por exemplo, uma redução de 10 mmHg na PAS ou 5 mmHg na PAD pode corresponder a 50 ou 60% de redução no risco de morte por acidente vascular cerebral (AVC) e aproximadamente 40 a 50% menor risco de morte por DAC ou outras causas cardiovasculares em pacientes de meia idade, o que também pode ser observado nos pacientes mais idosos, porém com magnitude menor17. Em pacientes com mais de 85 anos, há observações de que a redução na PA reduz a mortalidade por AVC, porém o mesmo não ocorre com a mortalidade por outras causas cardiovasculares18. Estudo prospectivo com 960 mil pacientes demonstrou que, considerando o intervalo de PA entre 115 x 75 e 185 x 115 mmHg, para cada 20 mmHg de elevação na PAS (ou 10 mmHg de elevação na PAD), o risco de morte por DAC ou AVC praticamente dobra19. Nossos resultados mostram que a combinação de fármacos consegue reduzir os valores de pressão para essas faixas a ponto de proporcionar, em tese, os mesmos benefícios observados nesta metanálise19. Também está estabelecido que os betabloqueadores são fármacos de escolha no tratamento de pacientes portadores de DAC, com ou sem HAS. Eles têm a capacidade de melhorar a isquemia e aliviar a angina, através dos seus efeitos inotrópico e cronotrópico negativos. Além disso, melhoram a perfusão coronariana pelo aumento do tempo de enchimento diastólico gerado pela redução na freqüência cardíaca e inibem a liberação de renina pelo aparelho justa-glomerular. Desta forma, são considerados como base da terapêutica para portadores de DAC20, o que foi contemplado em nosso estudo. Ao lado disto, o benefício do uso dos iECA nos pacientes portadores de DAC ou naqueles indivíduos de alto risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, já está amplamente estabelecido por vários estudos, entre eles os estudos SAVE5, HOPE6, e EUROPA7, nos quais se observou redução de eventos cardiovasculares maiores neste grupo de pacientes. Estas evidências fazem com que a prescrição de um iECA seja ao menos classe IIa, segundo nossas diretrizes20 embora já seja classe Ia com nível de evidência A na diretriz européia21 para tratamento de pacientes com DAC e HAS. Desta forma, o uso de um iECA, como na combinação por nós utilizada, traz benefício que é somatório à redução da pressão arterial. Por outra perspectiva, considerando o anlodipino no estudo CAMELOT22, que comparou enalaprila ou anlodipino ao placebo em pacientes portadores de DAC, dos quais 60% apresentavam história de hipertensão, houve uma freqüência menor de eventos cardiovasculares no grupo anlodipino, inclusive com redução da progressão da aterosclerose neste grupo quando comparado aos demais, o que se demonstrou no sub-estudo que avaliou a doença coronariana através da ultrassonografia intravascular23. Isto coloca o anlodipino como opção interessante nos pacientes com DAC, pois, além de propriedades intensas para reduzir a pressão arterial, como demonstrado também no estudo VALUE24, que comparou valsartana com anlodipino em mais de 15 mil pacientes portadores de HAS e com alto risco de eventos cardiovasculares (46% deles apresentavam DAC), este fármaco também proporcionou menor incidência de IAM, embora com maior número de casos diagnosticados de DM durante o seguimento de 4,2 anos. Por fim, meta-análise sistematizada25 com a premissa de avaliar o valor da combinação de fármacos no tratamento da HAS, após analisar 354 estudos randomizados de tratamento, evidenciou alguns achados que merecem destaque, como seguem:

1) A redução da PA, utilizando-se metade da dose convencional de determinado fármaco, foi somente 20% a menos daquela observada quando se utilizou a dose padrão, porém a incidência de eventos adversos foi muito menos freqüente;

2) A eficácia dos fármacos em combinação mostrou ser aditiva, mas a prevalência de eventos adversos não teve o mesmo comportamento, sendo muito menor; e

3) Três fármacos em combinação, na metade de suas doses padrão, pela redução conseguida na PA, potencialmente reduzem o risco de AVC em 63% e de eventos coronarianos em 46%.

 

Conclusão

A combinação fixa de enalaprila e anlodipino (SINERGEN®), comparada ao anlodipino em pacientes portadores de DAC e HAS estágios I e II é eficaz na redução da PA, com menor incidência de efeitos colaterais, como edema dos membros inferiores, o que pode traduzir-se em maior aderência ao tratamento e, conseqüentemente, em redução na taxa de eventos maiores cardiovasculares neste grupo de pacientes. Associadamente, o bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona é importante nesses pacientes e deve acrescentar outros benefícios além da redução da PA, o que parece não ocorrer com o uso isolado do anlodipino. Como limitação a essa conclusão, temos que ressaltar o pequeno número de pacientes avaliados, mas o desenho do estudo permite mostrar o quão eficaz foram os tratamentos, sob rigoroso acompanhamento.

 

Agradecimentos

Este estudo teve o suporte financeiro dos laboratórios Biosintética-Aché, e contou com a participação dos seguintes investigadores principais e respectivos centros:

Denilson Albuquerque - Universidade Estadual do Rio de Janeiro.

Dikran Armaganijan - Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia.

Iran Castro - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

José Francisco K. Saraiva - Pontifícia Universidade Católica de Campinas.

José Péricles Esteves - Hospital Português, Salvador.

Luiz A. M. César - coordenador nacional do estudo - Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - departamento de cardiopneumologia - (InCor), São Paulo.

Otávio R. Coelho - UNICAMP

Paulo Roberto Nogueira - Instituto de Moléstia Cardiovasculares de São José do Rio Preto.

Renato Vaz - Instituto de Cardiologia de Porto Alegre.

Potencial Conflito de Interesses

Há potencial conflito de interesses, pois e estudo foi patrocinado pela empresa Biosintética-Aché

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela Biosintética-Aché.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 

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Correspondência:
Luiz Antônio Machado César
Rua Constantino de Souza, 1580 - Campo Belo
04605-004 - São Paulo, SP - Brasil
E-mail: lucesar@cardiol.br, dcllucesar@incor.usp.br

Artigo recebido em 28/03/08; revisado recebido em 19/05/08; aceito em 12/06/08.

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