Evaluación de la función barorrefleja en ratas jóvenes espontáneamente hipertensas

Resúmenes

FUNDAMENTO: A literatura tem descrito dados contraditórios em relação ao início da diminuição da função barorreflexa em ratos espontaneamente hipertensos. OBJETIVO:Este estudo foi realizado para avaliar a função barorreflexa em ratos jovens de 13 semanas espontaneamente hipertensos. MÉTODOS:Foram estudados ratos machos Wistar Kyoto (WKY) (n=15) e ratos espontaneamente hipertensos (REH) de 13 semanas (n=15). Cânulas foram inseridas na artéria aorta abdominal através da artéria femoral direita para medir a pressão arterial média (PAM) e a freqüência cardíaca (FC). A função barorreflexa foi calculada como a derivada da variação da FC em função da variação da PAM (ΔFC/ΔPAM), quando submetida a teste com uma dose depressora de nitroprussiato de sódio (50µg/kg) e com uma dose pressora de fenilefrina (8µg/kg) através de cânula inserida na veia femoral direita em ratos espontaneamente hipertensos e WKY. Diferenças com um valor de p < 0.05 foram consideradas estatisticamente significantes. RESULTADOS:Ratos espontaneamente hipertensos: ΔPAM=43,5 mmHg±5,2, ΔFC=-59,7 ppm±17,9 e ΔFC/ΔPAM=1,3 ppm/mmHg±0,1 testados com fenilefrina; Wistar Kyoto: ΔPAM=&56mmHg±3, ΔFC=*-114,9ppm±11,3 e ΔFC /ΔPAM =#1,9ppm/mmHg±0,3 testados com fenilefrina; ratos espontaneamente hipertensos: ΔPAM=-45,6mmHg±8,1, ΔFC=40,1ppm±11,6 e ΔFC/ΔPAM=0,9ppm/mmHg±0,5 testados com nitroprussiato de sódio; Wistar Kyoto: ΔPAM=-39,8mmHg±6,2, ΔFC=51,9ppm±21,8 e ΔFC/ΔPAM=1,4ppm/mmHg±0,7 testados com nitroprussiato de sódio (*p<0,05; #p<0,01; &p<0,001). CONCLUSÃO: Nossos resultados mostram que ratos espontaneamente hipertensos de 13 semanas apresentaram redução da função barorreflexa quando testados com fenilefrina.

Hipertensão; baroreflexo; sistema nervoso central; idade de início

BACKGROUND: The literature describes contradictory data regarding the onset of the baroreflex reduction in spontaneously hypertensive rats. OBJECTIVE:This investigation was undertaken to evaluate the baroreflex function in 13-week-old spontaneously hypertensive rats. METHODS:Male Wistar Kyoto (n=15) and spontaneously hypertensive rats (n=15) aged 13 weeks were studied. Cannulas were inserted in the abdominal aortic artery through the right femoral artery to measure mean arterial pressure and heart rate. Baroreflex function was calculated as the derivative of the variation of HR in function of the MAP variation (Δheart rate/Δmean arterial pressure) tested with a depressor dose of sodium nitroprusside (50µg/kg) and with a pressor dose of phenylephrine (8µg/kg) in the right femoral venous approach through an inserted cannula in awake spontaneously hypertensive rats and Wistar-Kyoto. Differences with p values < 0.05 were considered statistically significant. RESULTS:Spontaneously hypertensive rats: Δmean arterial pressure=43.5mmHg±5.2, Δheart rate=-59.7ppm±17.9 and Δheart rate/Δmean arterial pressure=1.3ppm/mmHg±0.1 tested with phenylephrine; Wistar Kyoto: Δmean arterial pressure=&56mmHg±3, Δheart rate=*-114.9ppm±11.3 and Δheart rate/Δmean arterial pressure=#1.9ppm/mmHg±0.3 tested with phenylephrine; spontaneously hypertensive rats: Δmean arterial pressure=-45.6mmHg±8.1, Δheart rate=40.1ppm±11.6 and Δheart rate/Δmean arterial pressure=0.9ppm/mmHg±0.5 tested with sodium nitroprusside; Wistar Kyoto: Δmean arterial pressure=-39.8mmHg±6.2, Δheart rate=51.9ppm±21.8 and Δheart rate/Δmean arterial pressure=1.4ppm/mmHg±0.7 tested with sodium nitroprusside (*p<0.05; #p<0.01; &p<0.001). CONCLUSION: Our results showed that 13-week-old spontaneously hypertensive rats presented reduced baroreflex function when tested with phenylephrine.

Hypertension; baroreflex; central nervous system; age of onset

ARTÍCULO ORIGINAL

^IUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brasil

^IIFaculdade de Medicina do ABC, Santo André, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: La literatura ha descrito datos contradictorios con relación al inicio de la disminución de la función barorrefleja en ratas espontáneamente hipertensas.

OBJETIVO: Se realizó este estudio con el objetivo de evaluar la función barorrefleja en ratas jóvenes de 13 semanas, espontáneamente hipertensas.

MÉTODOS: Se estudiaron ratas machos Wistar Kyoto (WKY) (n=15) y ratas espontáneamente hipertensas (REH) de 13 semanas de edad (n=15). Se insertaron cánulas en la arteria aorta abdominal -a través de la arteria femoral derecha- para medir la presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardiaca (FC). Se calculó la función barorrefleja como la derivada de la variación de la FC en función de la variación de la PAM (ΔFC/ΔPAM). Dicho cálculo se efectuó tras prueba con una dosificación depresora de nitroprusiato de sodio (50µg/kg) y también con una dosificación para presión arterial de fenilefrina (8µg/kg) a través de una cánula insertada en la vena femoral derecha tanto de ratas espontáneamente hipertensas como de WKY. Se consideraron estadísticamente significantes diferencias con un valor de p < 0.05.

RESULTADOS: Ratas espontáneamente hipertensas sometidas a prueba con fenilefrina: ΔPAM=43,5 mmHg±5,2, ΔFC=-59,7 ppm±17,9 y ΔFC/ΔPAM=1,3 ppm/mmHg±0,1; Wistar Kyoto probadas con fenilefrina: ΔPAM=^&56mmHg±3, ΔFC=^*-114,9ppm±11,3 y ΔFC /ΔPAM =^#1,9ppm/mmHg±0,3. Ratas espontáneamente hipertensas probadas con nitroprusiato de sodio: ΔPAM=-45,6mmHg±8,1, ΔFC=40,1ppm±11,6 y ΔFC/ΔPAM=0,9ppm/mmHg±0,5; Wistar Kyoto sometidas a prueba con nitroprusiato de sodio: ΔPAM =-39,8mmHg±6,2, ΔFC=51,9ppm±21,8 y ΔFC /ΔPAM =1,4ppm/mmHg±0,7 (^*p<0,05; ^#p<0,01; ^&p<0,001).

CONCLUSIÓN: Nuestros resultados muestran que ratas espontáneamente hipertensas de 13 semanas de edad presentaron reducción de la función barorrefleja cuando probadas con fenilefrina.

Palabras clave: Hipertensión; barorreflejo / control, sistema nervioso central, edad de inicio.

Introducción

Diversos factores (neurales, humorales, miogénicos) están implicados en el aparecimiento de la hipertensión. Se utilizan diferentes modelos animales para estudiar esa patología, tales como el modelo de hipertensión renal, el modelo de hipertensión DOCA-sal, el modelo de hipertensión neurogénica y también el modelo genético de hipertensión en ratas espontáneamente hipertensas (REH). La REH es un modelo adecuado para estudiar el desarrollo de la hipertensión, una vez que es similar al ser humano con hipertensión esencial. Esas semejanzas incluyen una predisposición genética a la hipertensión arterial sin etiología específica, el aumento de la resistencia vascular periférica sin expansión del volumen y también la obtención de respuestas similares al tratamiento medicamentoso¹.

En la fisiología cardiovascular, el barorreflejo, o reflejo barorreceptor, es uno de los mecanismos homeostáticos del cuerpo para mantener la presión arterial. Él suministra un asa de feedback negativo en la que un aumento en la presión arterial provoca, de forma refleja, una reducción en la presión arterial. De forma similar, una disminución en la presión arterial causa la depresión del barorreflejo, lo que hace aumentar la presión arterial. El sistema toma por base neuronas especializadas (barorreceptoras) en el arco aórtico, senos carotídeos y otros sitios para monitorear alteraciones en la presión arterial y transmitírselas al tronco cerebral. Alteraciones subsecuentes en la presión arterial son mediadas por el sistema nervioso autónomo². Estudios anteriores del desarrollo de la función barorrefleja en ratas jóvenes espontáneamente hipertensas mostraron resultados conflictivos, cuando comparados a ratas normotensas (Wistar-Kyoto - WKY)³. Morrinson et al.⁴ relataron que la función barorreceptora resultaba aproximadamente igual entre REH y WKY de 15 semanas. Sin embargo, estudios realizados por Lundin et al.⁵ revelaron que REH de misma edad presentaban función barorrefleja reducida. Un conocimiento preciso del desarrollo de daño a la función barorrefleja se muestra esencial para comprender la hipertensión como un proceso patológico^6,7. En vista de esos datos conflictivos, nuestro objetivo fue evaluar la función barorrefleja en REH de 13 semanas sometidas a prueba con nitroprusiato de sodio y fenilefrina, de manera a verificarse si ocurriría una reducción de la función barorrefleja en este grupo de edad.

Método

Animales

Los animales recibieron cuidados de acuerdo con los ''Principles of Laboratory Animal Care'', elaborados por National Institutes of Health (National Institutes of Health publicación nº. 96-23, revisado, 1996). El Comité de Ética para Estudios en Animales de nuestra Universidad aprobó el presente estudio (nº 1071/06). Se condujeron los experimentos en ratas machos espontáneamente hipertensas (REH) (13 semanas de edad, 260-300 gramas, n=15) y ratones Wistar-Kyoto (WKY) (13 semanas de edad, 260-300 gramas, n=15), obtenidos junto al Centro de Desarrollo de Modelos Experimentales para la Medicina y Biología (CEDEME). Se monitoreó la temperatura, mantenida a 22ÚC, con humedad del aire casi en el 60%. Se estableció el ciclo claro-oscuro en 12 horas cada, y así se lo controló. Los animales tenían libre acceso a comida y agua.

Medida de la presión arterial en ratas despiertas

Bajo anestesia con halotano, se insertó -a través de la arteria femoral- una cánula de polietileno (PE 10 conectada a PE 50) en la aorta abdominal para medir la presión arterial media (PAM) y la frecuencia cardiaca (FC). Se insertó una segunda cánula en la vena femoral para administración de medicación. Se insertaron ambas cánulas subcutáneamente, y se las mantuvieron expuestas en las espaldas del animal para permitir el acceso cuando éste estaba conciente. Se midió la PAM con un transductor de presión tipo strain-gauge (Statham P23Db) conectado a un preamplificador de corriente directa de bajo nivel acoplado a polígrafo (Beckman, modelo R-611). Se derivó la FC de las ondas de presión arterial con un cardiotacómetro (acoplador tipo 9875B). Se realizaron los estudios en ratas despiertas 24 horas tras los procedimientos quirúrgicos, para permitirse que los animales se recuperaran de los efectos anestésicos. Se iniciaron los experimentos aproximadamente 30 minutos tras el período de adaptación a las condiciones de luminosidad y sonido del laboratorio⁸.

Prueba barorrefleja

Se probó el barorreflejo tras la administración de fenilefrina (FE-bolus-8µg/kg IV; Sigma Chemical) para aumentar la presión arterial y con la administración de nitroprusiato de sodio (NPNa-bolus-50µg/kg IV; RBI) para disminuir la presión⁹. Se calculó el barorreflejo como una derivación de la FC en función de la variación de la PAM (ΔFC/ΔPAM)¹⁰. Hubo un intervalo de por lo menos 15 minutos entre las infusiones para la recuperación de valores basales.

Análisis estadístico

Se presentan los valores como promedio ± desviaciones estándar de los promedios. Se compararon las FC, PAM, ΔFC, ΔPAM y ΔFC/ΔPAM entre REH y WKY. Tras la evaluación de las distribuciones, por medio de la prueba de normalidad de Kolmogorov, se utilizó la prueba T de Student, con el objetivo de verificar las diferencias entre las distribuciones normales. A su vez, se utilizó la prueba de Mann-Whitney para examinar las diferencias entre distribuciones no paramétricas. Se estableció el nivel de significancia en p<0,05 para todas las pruebas estadísticas.

Resultados

El peso corporal no presentó diferencia significante entre ratas espontáneamente hipertensas (REH) (270g±8) y Wistar-Kyoto (WKY) (298g±5) (p>0.05). Las REH presentaron frecuencia cardiaca (FC) (p<0,05) y presión arterial media (PAM) (p<0,05) más altas (Tabla 1). De acuerdo con la literatura, esperábamos PAM y FC más altas en REH de 13 semanas. El ΔFC (Figura 1A) y ΔPAM (Figura 1B) presentaron diferencia significante entre los grupos cuando se sometió la sensibilidad barorrefleja a prueba con FE. La variación de los parámetros cardiovasculares se mostraba reducida en REH (ΔFC: p<0,05; ΔPAM: p<0,001). Las Figuras 2A y 2B muestran que no hay diferencias significantes con relación al ΔFC (p>0,05) y ΔPAM (p>0,05) cuando sometidos a prueba con NPNa. Ratas WKY indicaron una variación mayor de PAM, mientras que las REH presentaran una mayor variación de FC.

Se sometió la función barorrefleja (ΔFC/ΔPAM) a prueba con FE y NPNa. Se observó una diferencia significante entre los grupos, con valores más altos entre las ratas WKY (p<0,01) (Figura 3A). Además de ello, los valores promedio de ΔFC/ΔPAM sometidos a prueba con NPNa también resultaron más altos en ratas WKY (p>0,05) (Figura 3B).

Discusión

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la función barorrefleja en ratas espontáneamente hipertensas (REH) de 13 semanas, sometidas a prueba con nitroprusiato de sodio (NPNa) y fenilefrina (FE) de manera a verificarse diferencias entre ese modelo de estudio y las ratas Wistar-Kyoto (WKY) de misma edad. De acuerdo con nuestros datos, se observó que la sensibilidad barorrefleja, cuando sometida a prueba con FE, se mostraba reducida en REH de 13 semanas. La variación en la presión arterial media (ΔPAM), la frecuencia cardiaca (ΔFC) y ΔFC/ΔPAM, cuando sometidas a prueba con FE, se mostraron significantemente más altas en ratas WKY, mientras que REH mostraron ΔPAM más alto.

Todavía no se comprendió totalmente los mecanismos que provocan la reducción de la función barorrefleja en REH¹¹. Algunos estudios demostraron que el cuerpo de la carótida en REH adultas resulta significantemente mayor que en ratas normotensas^12-14. Por otra parte, otros estudios indicaron que la disminución de la función barorrefleja en REH se debe a déficits en los niveles de norepinefrina, epinefrina y dopamina tanto en el cuerpo de la carótida^14-16, como en áreas del bulbo raquídeo (medulla oblongata) que regulan el sistema cardiovascular^4,8. Hay también relatos que indican que, en REH, las densidades del receptor AT1 de la angiotensina se revelan mayores, cuando comparadas a los niveles de ratas control normotensas^17,18.

Rossi et al.¹⁹ señalaron que mecanismos receptores de endotelina endógenos están implicados en la hipertensión observada en REH. Además de ello, investigaciones recientes describieron la importancia del estrés oxidativo²⁰, del óxido nítrico²¹ y de la pequeña GTPase rho-quinase²², durante el desarrollo de la función barorrefleja en REH.

Ya Bertagnoli et al.²⁰ sugirieron que el entrenamiento físico reduce el estrés oxidativo, que, a su vez, está asociado a una mejora en la sensibilidad barorrefleja de REH. Mientras que Waki et al.²¹ demostraron que la actividad del óxido nítrico sintasa del bulbo raquídeo de REH se encuentra mayor cuando comparados a ratas WKY. Ella tiene un rol importante en la manutención de la hipertensión, así como en la disminución de la ganancia del reflejo barorreceptor cardiaco, que son características de ese modelo animal. De acuerdo con Ito et al.²², aunque aumenta el control barorreflejo de la FC en ratones WKY y REH, la inhibición de la rho-quinase endógena en el bulbo raquídeo también mejora la función barorrefleja comprometida en REH.

Estudios previos que describieron una diferencia significante en la presión arterial entre ratones WKY y REH de 3 semanas²³ o al nacimiento²⁴ tomaron por base el análisis de un número pequeño de animales. Sin embargo, todavía no se confirmó la edad en que la función barorrefleja empieza a reducirse en REH.

Nuestros hallazgos mostraron que, comparados a ratas WKY, REH presentaban respuestas depresoras más bajas con FE, mientras que con NPNa revelaban respuestas depresoras más altas. No esperábamos esos datos contradictorios.

Gonzalez et al.²³ estimularon eléctricamente los nervios aórticos de REH de 15 semanas, por medio de una gran variedad de frecuencias de estímulos. Las respuestas de descenso de la presión arterial producidas por dichos estímulos resultaron significantemente menores en REH que las observadas en ratas WKY. El mismo estudio relató que la inhibición de la actividad del gran nervio esplénico -en virtud de la estimulación del nervio aórtico- era significantemente menor en REH si comparados a ratas WKY. La actividad nerviosa simpática control, por su parte, se mostraba mayor en REH que en ratas WKY.

Judy et al.^24,25, al examinar la función barorreceptora a través de la variación espontánea de la PAM y la actividad nerviosa simpática tanto en REH como ratas WKY entre 5 y 40 semanas de edad, verificaron que REH jóvenes (5 semanas) presentaban sensibilidad barorrefleja reducida. Sin embargo, no se evaluó la variación en la FC como se hizo en nuestro estudio.

Ohta et al.²⁶ relataron alteraciones en los componentes aferentes tanto del quimiorreflejo como del barorreflejo en REH de 15 semanas, a través de la estimulación del nervio depresor aórtico (estímulo depresor) y del nervio del seno carotídeo (estímulo presor). Ellos observaron respuestas depresoras más altas en ratas WKY y respuestas presoras más altas en REH. Lee et al.²⁷, a su vez, midieron las respuestas de los barorreceptores en REH de 6 a 10 meses de edad a través de estimulación eléctrica del nervio glosofaríngeo y observaron respuestas depresoras más altas en REH. No obstante, la bradicardia se mostraba reducida en REH. En este estudio, nuestra hipótesis señalaba que los REH presentarían respuestas depresoras y presoras más bajas, lo que no se observó en las respuestas de la FC a la administración intravenosa de NPNa. Aspectos metodológicos pueden explicar las diferencias de resultados entre los estudios citados anteriormente, ya que ellos utilizaron procedimientos diferentes para evaluar las respuestas presora y depresora. No encontramos ningún estudio que hubiera evaluado la función barorrefleja, sometida a prueba con FE y NPNa, en REH con menos de 14 semanas de edad. Es posible que REH -así como ratas WKY sometidas a prueba con FE- no hayan mostrado aumento en la variabilidad de la PAM en la medida que presentaron hipertensión arterial.

Nuestros hallazgos indicaron que ratas machos espontáneamente hipertensas de 13 semanas presentaban reducción de la función barorrefleja. Sin embargo, se describieron datos conflictivos en la literatura, según los cuales se observó una disminución en la función barorrefleja en REH jóvenes evaluadas a través del control de la actividad simpática. Distintos estudios mostraron que la función barorrefleja en REH jóvenes resulta aproximadamente igual^4,5 o reducida^25,26 cuando comparada a la de ratas WKY.

El estudio de Morrinson y Whitehorn⁴ demostró que la hiperreactividad en REH de 15 semanas no se correlacionó con el reflejo barorreceptor, lo que se reveló aproximadamente similar al de los ratas WKY. A partir de ello, los autores concluyeron que eso puede no confirmar el hecho de que la reducción de la función barorrefleja en REH jóvenes sea resultado de su hiperreactividad simpática.

Ya Ricksten et al.²⁸ relataron variaciones espontáneas en PAM, FC y el promedio rectificado de la actividad del nervio esplácnico mayor de REH y WKY de 15 semanas, despiertas y no sometidas a cualquier procedimiento. La variabilidad en la PAM no resultó significantemente diferente, pero la variabilidad de la FC mostró una tendencia al descenso en REH. La variabilidad en la actividad del nervio esplénico también no se mostró significantemente diferente entre REH y WKY. Nuestros datos también mostraron una variabilidad de FC menor en REH, mientras que, en el estudio de Rickstein et al.²⁸, no se probó la variabilidad con medicamentos.

Nagai et al.²⁹ compararon la actividad autonómica y la sensibilidad barorrefleja en grupos de REH y WKY despiertas, pareadas por edad, con 4 a 14 semanas de edad. Ellos verificaron que los indicadores sensibles a prazosina y atropina se asociaron al aumento en la presión arterial en ambos grupos. Observaron asimismo que las respuestas presora y depresora no eran estadísticamente diferentes entre REH y WKY. Es posible que esos resultados no corroboren nuestros datos, ya que ellos utilizaron medicaciones diferentes.

Aunque los WKY presentaron mayor variabilidad de los parámetros cardiovasculares, cuando se sometió el ΔPAM a la prueba con NPNa, las REH mostraron valores más altos en comparación a las WKY. No observamos ninguna evidencia en la literatura de que el fármaco suministra informaciones más confiables acerca de la función barorrefleja. Creemos que la FE es el fármaco más confiable para evaluar la función barorrefleja, en comparación al NPNa, si se toma en cuenta que éste provoca venodilatación y puede influenciar el retorno venoso cardiaco, así como perjudicar el ΔFC, ΔPAM y, consecuentemente, el ΔFC/ΔPAM³⁰.

En conclusión, demostramos que REH de 13 semanas de edad presentaron una reducción significante de la función barorrefleja cuando sometidas a prueba con FE.

Contribución de los autores

Todos los autores participaron del diseño del estudio y también de la elaboración del manuscrito, así como de su aprobación final.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Vitor E. Valenti por la Universidad Federal de São Paulo - Escuela Paulista de Medicina - UNIFESP/EPM.

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Evaluación de la función barorrefleja en ratas jóvenes espontáneamente hipertensas

Vitor E. Valenti^{I, II}; Celso Ferreira^{I, II}; Adriano Meneghini^II; Marcelo Ferreira^II; Neif Murad^II; Celso Ferreira Filho^{I, II}; João Antônio Correa^II; Luiz Carlos de Abreu^II; Eduardo Colombari^II

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  17 Abr 2009
• Fecha del número
  Mar 2009

Histórico

• Recibido
  11 Ene 2008
• Acepto
  20 Feb 2008
• Revisado
  08 Feb 2008