Evaluación del péptido natriurético tipo B en el diagnóstico de rechazo tras transplante cardiaco pediátrico

Resúmenes

FUNDAMENTO: A rejeição constitui-se em uma das principais causas de mortalidade após o transplante cardíaco pediátrico. O peptídeo natriurético tipo B (BNP) tem sido estudado como método no diagnóstico de rejeição aguda, especialmente em pacientes adultos submetidos a transplante cardíaco. OBJETIVO:Correlacionar o nível sérico de BNP à rejeição aguda diagnosticada pela biópsia endomiocárdica em pacientes do grupo de transplante cardíaco pediátrico. MÉTODOS:Foram coletadas 50 amostras de BNP de 33 crianças em pós-operatório de transplante cardíaco e analisados dados de idade, sexo, cor, grupo sangüíneo, painel imunológico, tempo de evolução após o transplante, classe funcional, imunossupressão utilizada e número de rejeições. RESULTADOS:Foram 33 crianças com idade mediana de 10,13 anos, predomínio do sexo feminino (54%) e da cor branca (78%). No momento da dosagem de BNP o tempo médio de transplante foi 4,25 anos. A biópsia endomiocárdica diagnosticou nove rejeições em oito pacientes (27%), sendo três com grau 3 A, cinco com grau 2 e um com rejeição humoral. No momento da biópsia, a maioria dos pacientes encontrava-se assintomática. O nível sérico de BNP foi em média 77,18 pg/ml, sendo 144,22 pg/ml no grupo com rejeição e 62,46 pg/ml no grupo sem rejeição, com p = 0,02. CONCLUSÃO: Crianças assintomáticas podem apresentar rejeição aguda no pós-operatório de transplante cardíaco. O nível sérico de BNP apresentou diferença estatisticamente significante no grupo com rejeição, podendo ser método adicional no diagnóstico de rejeição cardíaca.

Transplante de coração; rejeição do enxerto; peptídeo natriurético tipo B; biópsia; crianças

BACKGROUND: Rejection is one of the major causes of mortality following pediatric heart transplant. B-type natriuretic peptide (BNP) has been studied as a method for the diagnosis of acute rejection, especially in adult patients undergoing heart transplant. OBJECTIVE: To correlate serum BNP levels with acute rejection as diagnosed by endomyocardial biopsy in patients of the pediatric heart transplant group. METHODS: A total of 50 BNP samples were collected from 33 children in the postoperative period of heart transplant, and data on age, gender, skin color, blood group, immune panel, follow-up time after transplant, functional class, immunosuppressive regimen used and number of rejections were analyzed. RESULTS: Thirty three children with median age of 10.13 years were analyzed; of these, 54% were females and 78% were Caucasians. BNP levels were determined at a mean time from transplant of 4.25 years. Nine episodes of rejection were diagnosed in eight patients (27%) by means of endomyocardial biopsy; of these, three were grade 3A, five were grade 2, and one had humoral rejection. At the moment of biopsy, most patients were asymptomatic. The mean serum BNP level was 77.18 pg/ml, with 144.22 pg/ml in the group with rejection and 62.46 pg/ml in the group without rejection, with p = 0.02. CONCLUSION: Asymptomatic children can present acute rejection in the postoperative period of heart transplant. Serum BNP levels show a statistically significant difference in the group with rejection and thus can be an additional method in the diagnosis of cardiac rejection.

Natriuretic peptide, B-type; graft rejection; heart transplantation; biopsy; children

ARTÍCULO ORIGINAL

Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina Universidade de São Paulo (HCFMUSP), São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: El rechazo constituye una de las principales causas de mortalidad tras el transplante cardiaco pediátrico. El péptido natriurético tipo B (BNP) ha sido estudiado como método en el diagnóstico de rechazo agudo, sobre todo en pacientes adultos sometidos a transplante cardiaco.

OBJETIVO: Correlacionar el nivel sérico de BNP al rechazo agudo diagnosticado por biopsia endomiocárdica en pacientes del grupo de transplante cardiaco pediátrico.

MÉTODOS: Se recolectaron 50 muestras de BNP de 33 niños en postoperatorio de transplante cardiaco, y se analizaron datos como edad, sexo, color, grupo sanguíneo, cuadro inmunológico, tiempo de evolución tras el transplante, clase funcional, inmunosupresión utilizada y número de rechazos.

RESULTADOS: Se seleccionaron a 33 niños con edad promedio de 10,13 años, predominio del sexo femenino (54%) y de color blanca (78%). Al momento de la dosificación de BNP, el tiempo promedio de transplante fue de 4,25 años. La biopsia endomiocárdica diagnosticó nueve rechazos en ocho pacientes (27%), de ellos tres presentaron grado 3A, cinco grado 2 y uno rechazo humoral. Ya al momento de la biopsia, la mayoría de los pacientes se encontraba asintomática. El nivel sérico de BNP tuvo como promedio, 77,18 pg/ml; 144,22 pg/ml en el grupo con rechazo y 62,46 pg/ml en el grupo sin rechazo, con p = 0,02.

CONCLUSIÓN: Niños asintomáticos pueden presentar rechazo agudo en el postoperatorio de transplante cardiaco. El nivel sérico de BNP presentó diferencia estadísticamente significante en el grupo con rechazo, lo que lo convierte en posible método adicional en el diagnóstico de rechazo cardiaco.

Palabras clave: Transplante de corazón, rechazo del injerto, péptido natriurético tipo B, biopsia, niños.

Introducción

A pesar de los recientes avances descritos en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva en niños, el transplante cardiaco ha sido todavía una opción terapéutica en un gran número de niños portadores de cardiopatías congénitas complejas y cardiomiopatías refractarias, a la terapéutica convencional^1,2.

El décimo registro de la Sociedad Internacional de Transplante Cardiaco Pediátrico (2007)³ relata que el rechazo aún se muestra una importante causa de mortalidad postransplante cardiaco pediátrico, pese a los nuevos agentes inmunosupresores y al desarrollo de nuevas estrategias para su tratamiento.

El diagnóstico precoz es esencial. Métodos no invasivos^4-6 han sido investigados en niños, ya que la biopsia endomiocárdica, aunque se la considere como método de elección, presenta limitaciones en virtud de las dificultades técnicas, costos y complicaciones cuando realizada en niños^7-9.

El nivel sérico del péptido natriurético tipo B (BNP) -neurohormona producida por el miocardio en respuesta a la distensión del ventrículo o incremento de la tensión de la pared^10-12- ha sido utilizado en el transplante cardiaco, en pacientes adultos, no sólo como método de diagnóstico de rechazo agudo¹³, sino también como predictor de coronariopatía^14-16. Pocos son los relatos acerca de la población pediátrica, con pequeño número de pacientes y resultados controvertidos, lo que nos motivó a la realización de este estudio^17,18.

La investigación consiste en evaluar el nivel sérico de BNP en comparación a los hallazgos histopatológicos de la biopsia endomiocárdica, con la finalidad de diagnosticar el rechazo agudo en niños sometidos al transplante cardiaco ortotópico.

Métodos

Se realizó un estudio transversal en 33 pacientes en el grupo de edad pediátrico, en seguimiento tras transplante cardiaco en el Instituto do Coração (Incor) - Hospital de Clínicas - Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo, durante el período comprendido entre junio de 2005 y octubre de 2006, en un total de 50 biopsias.

Los criterios de inclusión utilizados para la realización del estudio son los siguientes: pacientes con más de seis meses de evolución tras el transplante cardiaco, cuyos responsables estaban de acuerdo con la realización del cateterismo cardiaco y del protocolo del estudio, al firmar un formulario de consentimiento.

Se excluyeron a los pacientes que no realizaron cateterismo cardiaco en el período del estudio, así como casos en que ocurrió falla en la recolección o almacenamiento del material.

Se evaluaron los siguientes parámetros clínicos: alteración de humor (irritabilidad, apatía, agitación, somnolencia) o presencia de anorexia, fiebre, arritmia o señales de insuficiencia cardiaca congestiva.

Se recoleccionaron datos evolutivos como tiempo de evolución tras transplante, número total de episodios de rechazo, edad al momento del transplante e imunosupresión utilizada. Además de estos datos, se analizó no sólo la necesidad de agentes vasoactivos y/o medicación anticongestiva sino también la presencia de coronariopatía, insuficiencia renal o diabetes mellitus.

Recolección del BNP

Se recoleccionó el BNP al momento de la biopsia endomiocárdica de los niños sometidos a transplante cardiaco. El método de dosificación de BNP utilizado fue la prueba Triage^R (Biosite Diagnostics): prueba de inmunofluorescencia para determinación cuantitativa del BNP en sangre o plasma conservados con EDTA como anticoagulante. Tras poner la muestra de sangre en el dispositivo, se separa el plasma por medio de un filtro. Se pone una cuantidad predeterminada de plasma en reacción con anticuerpos fluorescentes. Tras un período de incubación, se envía la muestra para un análisis que detecta los complejos formados con los anticuerpos fluorescentes.

En este estudio se utilizó material con período máximo de seis meses de recolección, congelado a 20º Celsius negativos.

Biopsia endomiocárdica

Indicadas para los casos con sospecha de rechazo agudo, las biopsias se realizaron de forma consecutiva, durante la realización del cateterismo anual.

Para el análisis de los datos, se dividieron a los pacientes en dos grupos: con y sin rechazo. Se evaluaron los niveles de BNP en ambos grupos. Se consideró rechazo agudo celular cuando la biopsia endomiocárdica evidenció hallazgos compatibles con rechazo celular de grado igual o mayor que 2 ó la presencia de rechazo humoral, de acuerdo con los criterios de la Sociedad Internacional de Transplante Cardiaco y Pulmonar (ISHLT)¹⁹.

Ecocardiograma

Se realizó el ecocardiograma según las recomendaciones de la Sociedad Americana de Ecocardiografía²⁰ con el objetivo de analizar los siguientes parámetros: diámetro de septo y pared en la diástole, diámetro sistólico y diastólico del ventrículo izquierdo, grado de insuficiencia valvular, presencia de derrame pericárdico y señales de disfunción diastólica (con observación del flujo transmitral y análisis del Doppler tisular en la región del anillo mitral). Se calculó la fracción de eyección por medio del método de Teichholz.

Se evaluó la función diastólica por medio del flujo transvalvuvar mitral, lo cual se obtuvo a través de Doppler pulsado en el plano apical de cuatro cámaras, para observación del estándar de velocidades de las ondas mitrales E (fase de llenado rápido) y A (contracción atrial). Se consideró normal una razón E/A mayor o igual a 1,0, mientras que se tomó como alteración de relajación ventricular una razón E/A menor que 1,0; por último, se tomó como estándar restrictivo una razón E/A mayor que 1,5.

Se evaluó el Doppler tisular -técnica que indica la velocidad de movimiento del miocardio- en la región del anillo mitral lateral en el plano apical de cuatro cámaras. Se consideró anormal la inversión del estándar normal de las ondas E' (onda diastólica precoz) y A' (onda diastólica tardía), o sea, con E'<A' o reducción de la velocidad de la onda E'. Cuando se observó alguna alteración en la morfología o en la amplitud de ondas, se realizó un estudio en las demás paredes de los ventrículos izquierdo y derecho.

Análisis estadístico

Se realizó un análisis descriptivo de los 33 pacientes, respecto a informaciones referentes a los datos demográficos, clínicos, de exámenes pre y postransplante.

Se resumieron las variables cuantitativas en las medidas de tendencia central y de dispersión (valores mínimo, máximo, mediana, promedio y desviación estándar). Se analizaron los datos cualitativos a través de tablas de frecuencias absolutas y relativas. Por fin, se elaboraron gráficos con la finalidad de ilustrar estos datos.

Para evaluarse las diferencias entre las concentraciones de BNP en los grupos con o sin rechazo se utilizó la prueba Mann-Whitney (no paramétrica). Además de ello, se calcularon la sensibilidad y especificidad por medio de la curva ROC para establecer como valor de corte (cut-off) el de mayor sensibilidad en la detección de los pacientes con rechazo agudo. Se adoptó como estándar de referencia el resultado de la biopsia.

Para evaluarse comparativamente el ecocardiograma y la dosificación de BNP (exámenes no invasivos) con el estándar de referencia en el diagnóstico de rechazo agudo -la biopsia endomiocárdica-, se calcularon los índices de sensibilidad y especificidad, y los valores predictivos positivo y negativo.

Se interpretaron los resultados por medio del nivel de significancia (α) de un 5%^21,22.

Procedimientos éticos para realización de la investigación

Se realizó el trabajo de acuerdo con los criterios de seguimiento para los pacientes transplantados en el InCor del Hospital de Clínicas de FMUSP, sin acarrear ningún riesgo adicional a los pacientes involucrados en el estudio. El examen del BNP, como método de diagnóstico y experimentación, no presentó contraindicaciones o efectos colaterales, y tampoco necesitó preparación especial del paciente. Las medidas de recolección del material y de protección a los pacientes fueron las mismas ya practicadas por la institución para pacientes inmunosuprimidos, de acuerdo con las normas de la comisión de control de infección hospitalaria.

Resultados

Se seleccionaron a 33 niños con edad promedio de 11 años (4 a 19 años), con mediana de 10,13 años y desviación estándar de 4,55 años; predominio del sexo femenino (54,5%) y de raza blanca (84,8%). Datos antropométricos: peso de 12 a 78 kg, con mediana de 29,0 kg; estatura de 90 a 170 cm con mediana de 136,0 cm e índice de masa corporal (IMC) con mediana de 16,35 y desviación estándar de 3,78.

La indicación de transplante cardiaco se debió al diagnóstico de cardiomiopatía dilatada en 22 (67%) pacientes y cardiomiopatía restrictiva en dos (6%); cardiopatía congénita en ocho (24%) y cardiopatía reumática en un paciente (3%).

Respecto a la distribución de los pacientes según el grupo sanguíneo, 15 (45,0%) pertenecían al Grupo O y 12 (36,0%) al Grupo A; tres (9,0%), al Grupo B y otros tres (9,0%) al Grupo AB.

El tiempo de evolución tras el transplante en el momento de la dosificación de BNP presentó mediana de 4,25 años (seis meses a 13,6 años). La edad promedio en el momento del transplante fue de 4,90 años (4 meses a 15 años).

Con relación a la inmunosupresión, los agentes que más se utilizaron fueron el inhibidor de calcineurina y el micofenolato mofetil (el 78,7% y el 66,6%, respectivamente), con menor proporción de pacientes en uso crónico de inhibidor de calcineurina, azatioprina y corticoide. El número de rechazos tuvo un promedio de 3, lo que significa un valor alrededor de 1,4 rechazos por paciente.

La biopsia endomiocárdica diagnosticó rechazo en nueve pacientes (27%): tres con grado 3A, cinco con grado 2 y un con rechazo humoral sin señales de rechazo celular (Gráfico 1).

En cuanto a la sintomatología, la mayoría de los pacientes se mostraba asintomática en el momento del examen, con realización del cateterismo durante el procedimiento rutinario en 36 muestras (72%). La sospecha clínica de rechazo (alteración de humor, presencia de arritmia o alteración en el ecocardiograma) ocurrió en 10 pacientes (20%), mientras que se recoleccionaron cuatro muestras (8%) como grupo control tras el tratamiento de rechazo.

El nivel sérico de BNP, por su parte, mostró un promedio de 79,9 pg/ml: 144,2 pg/ml en el grupo con rechazo y 65,80 en el grupo sin rechazo, con p = 0,02 (Gráfico 2). El análisis por curva ROC encontró 38 pg/ml como el valor de sensibilidad del 100% y especificidad del 56% para diagnóstico de rechazo cardiaco, con área de 0,74 y p 0,01 sobre la curva (Gráfico 3).

Ecocardiograma

El análisis ecocardiográfico (tab.1) encontró alteraciones en cuatro de las nueve muestras con rechazo (44%) y en cuatro de las 41 biopsias sin rechazo (10%), con valor predictivo positivo del 50% y valor predictivo negativo del 88%. La sensibilidad del método fue del 44%, mientras que la especificidad resultó el 90% (p 0,02).

Se verificaron las siguientes alteraciones en los pacientes con rechazo: disfunción sistólica moderada biventricular en paciente con rechazo humoral, disfunción sistólica discreta de ventrículo izquierdo en paciente con rechazo grado 2; y en dos pacientes con grado 3A se evidenciaron insuficiencia mitral moderada y alteraciones de función diastólica de tipo alteración de relajación, con inversión del estándar de las ondas E' y A' al Doppler tisular.

Hemodinámica

Comparados los grupos con y sin rechazo (tab.2), no se observó diferencia con relación a la presión sistólica pulmonar, presión capilar pulmonar, gasto cardiaco, resistencia vascular pulmonar o sistémica.

En lo que toca a la presencia o ausencia de coronariopatía y alteraciones del BNP, se verificaron niveles mayores que 100 pg/ml en tres de los cuatro pacientes con esta enfermedad (p=0,01).

BNP e insuficiencia renal

Se observó una elevación de los niveles de BNP no relacionado al rechazo en dos pacientes con alteración de la función renal, BNP= 208 pg/ml y 291 pg/ml, (p=0,02).

Discusión

Ante a cuadros de rechazo importante en pacientes asintomáticos con posibilidad de muerte súbita, la búsqueda por métodos no invasivos -con alta sensibilidad y especificidad, y que puedan también repetirse de forma rápida en corto período de tiempo- ha ocupado gran parte de la literatura mundial acerca del transplante cardiaco.

Estudios demuestran que el BNP y el NT- proBNP se revelan marcadores fidedignos en transplante e insuficiencia cardiaca, en la medida que orientan terapéutica y colaboran tanto con el diagnóstico como con el pronóstico^23,24.

Una evaluación de la expresión génica de pacientes postransplante en fase crónica -sin alteraciones hemodinámicas y libres de rechazo- correlaciona el incremento sérico de BNP con genes presentes en procesos inflamatorios iniciales, remodelación cardiaca, activación inmune y alteraciones vasculares²⁵, lo que posibilita predecir de forma precoz el desarrollo de coronariopatía o rechazo.

Lan et al.²⁶, al estudiar niños en postoperatorio de transplante cardiaco, señalaron niveles elevados de BNP en el primer mes tras el transplante, con descenso gradual tras ese período, y normalización de los valores (< 100 pg/ml) en 14 semanas.

El rechazo, como demuestra nuestro estudio, puede ocurrir en niños de forma asintomática en el postoperatorio de transplante cardiaco. De sea manera, la evaluación de los niveles séricos de BNP puede ser un indicador precoz de ese rechazo, especialmente en sus formas más graves como el rechazo humoral^27-31.

La practicidad de realización del examen -ya que se puede hacerlo en el consultorio con resultado inmediato- posibilita la repetición, ya se en casos con sospecha clínica de rechazo, ya sea en las consultas ambulatorias de rutina. Se permite, así, postergarse la ejecución del cateterismo cardiaco, lo que reduce las tasas de morbidad de esos niños.

El valor encontrado en este estudio como corte para diagnóstico de rechazo cardiaco agudo, evaluado por medio de curva ROC, con sensibilidad del 100%, fue de 38 pg/ml. Este dato puede ser un indicativo de que podemos tomar en cuenta valores menores y priorizar, de ese modo, la sensibilidad del método.

A pesar de la baja sensibilidad para el diagnóstico de rechazo cardiaco, el ecocardiograma es un examen de fácil ejecución y a la vez de alta especificidad. Nuestros hallazgos se muestran consistentes, entonces, con los que relatan Akioka et al.³². Se debe utilizar dicho examen de forma comparativa, con acceso a todos los recursos actuales disponibles, incluso el análisis por medio del Doppler tisular. Más estudios se muestran necesarios, con la finalidad de aumentar la sensibilidad del método.

La evaluación de medidas hemodinámicas, excepto por la reducción del gasto cardíaco, no presentó en este estudio correlación con los resultados de biopsia, datos éstos concordantes con descripciones que se disponen en la literatura^33-35. La correlación entre aumento de BNP y presencia de coronariopatía resultó significativa en esa muestra, hecho que evidencia la importancia del método también como triaje de enfermedad vascular del injerto.

Limitaciones del estudio

El número limitado de pacientes y, consecuentemente, el pequeño grupo con rechazo, dificultó el análisis de subgrupos.

Implicaciones clínicas

El BNP se reveló un examen auxiliar importante en el diagnóstico de rechazo cardiaco, especialmente en los casos más graves, como rechazo humoral.

Consiste en examen de fácil ejecución, poco invasivo y de resultado inmediato, que puede repetirse de forma seriada, con el objetivo de postergar la realización de la biopsia endomiocárdica.

La correlación con coronariopatía también demuestra la importancia del método en el seguimiento de largo plazo de niños en postoperatorio tardío de transplante cardíaco, si se toma en cuenta que se trata de una importante causa de mortalidad tras cinco años de transplante, que muchas veces se manifiesta con muerte súbita en pacientes ambulatorios.

Conclusión

El rechazo agudo puede ocurrir de forma asintomática en niños en el postoperatorio tardío de transplante cardiaco y la dosificación del nivel sérico de BNP, realizada de forma seriada, puede auxiliar en el diagnóstico de dicho rechazo.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio fue parcialmente financiado por FAPESP.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Doctorado de Cristina de Sylos, por la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.

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Evaluación del péptido natriurético tipo B en el diagnóstico de rechazo tras transplante cardiaco pediátrico

Cristina de Sylos; Estela Azeka, Luis Kajita; Luis Benvenutti; Célia Cassaro Strunz; Klébia Castello Branco; Arlindo Almeida Riso; Carla Tanamati; Marcelo Jatene; Miguel Barbero-Marcial

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  17 Abr 2009
• Fecha del número
  Mar 2009

Histórico

• Acepto
  31 Jul 2008
• Revisado
  04 Jul 2008
• Recibido
  11 Abr 2008