Marcadores inflamatorios de la enfermedad cardiovascular en adultos ancianos

Resúmenes

A maior parte das informações sobre o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular envolve apenas indivíduos de meia-idade. Nesta revisão foi avaliado o papel dos marcadores inflamatórios como preditores de doença cardiovascular em idosos. Foram consultadas as bases de dados do Medline (Pubmed) e a base de dados da Cochrane, utilizando as palavras-chave. Após o acréscimo dos seguintes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, foram encontrados 554 artigos. Desses, foram selecionados 120 artigos e avaliados quanto à sua força de evidência (classificação de Oxford Centre for Evidence Based Medicine). Nos pacientes com >65 anos, a interleucina 6 (IL-6), fator de necrose tumoral alfa (TNF α) e interleucina-10 (IL-10) têm se mostrado bons preditores de desfechos cardiovasculares. Em relação à proteína C-reativa (PCR), os dados são inconsistentes e ela parece ter menor poder como preditor em idosos, quando comparada aos indivíduos de meia-idade. Níveis de fibrinogênio parecem ser preditores de mortalidade, porém de uma forma não específica, ou seja, não apenas para mortalidade cardiovascular. Além disso, os marcadores inflamatórios também são indicadores de declínio funcional e mortalidade, independentemente da presença de doença cardiovascular. As evidências atuais são insuficientes para uso rotineiro dos marcadores inflamatórios, em idosos, já que existem poucos estudos nessa faixa etária, sendo a maioria deles de curta duração e com número reduzido de marcadores inflamatórios. A solicitação desses marcadores, de rotina, deve ser considerada individualmente.

Marcadores clínicos; doenças cardiovasculares; idoso

Most information on the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors concerns only middle-aged individuals. This review aims at evaluating the role of inflammatory markers as cardiovascular disease predictors in the elderly. The Medline (Pubmed) and Cochrane databases were used in the search, using the key words. After adding the following filters: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials, 554 studies were identified. Of these, 120 were selected and evaluated regarding their power of evidence (classification of the Oxford Centre for Evidence-Based Medicine). In studies with patients older than 65 years, interleukin 6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-10 (IL-10) showed to be good predictors of cardiovascular events. Regarding C-reactive protein (CRP), the data are inconsistent, as it appears to have lower power of prediction in the elderly when compared to middle-aged individuals. Fibrinogen levels seem to be predictors of mortality, although they are non-specific predictors, i.e., not solely of cardiovascular mortality. Additionally, the inflammatory markers are also indicative of functional decline and mortality, regardless of the presence of cardiovascular disease. The current evidence is not sufficient to allow the routine use of inflammatory markers in the elderly, as there are few studies in this age range and most of them are short-term ones with a small number of inflammatory markers. The routine request for these markers must be decided on an individual basis.

Biological markers; cardiovascular diseases; aged

ARTÍCULO DE REVISIÓN

Instituto de Cardiologia/Fundação Universitária de Cardiologia; Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

La mayor parte de las informaciones sobre el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular implica solamente individuos de mediana edad.En esta revisión se evaluó el rol de los marcadores inflamatorios como predictores de enfermedad cardiovascular en adultos ancianos.

Se consultaron las bases de datos de Medline (Pubmed) y la base de datos de Cochrane, utilizando las palabras clave. Tras la utilización de los siguientes filtros: Limits: Aged 65+ years, Humans, Randomized Controlled Trial, Meta-Analysis, Review, Clinical Trials -se encontraron 554 artículos. De esos, se seleccionaron 120 artículos y se los evaluaron en cuanto a su fuerza de evidencia (clasificación de Oxford Centre for Evidence Based Medicine).

En los pacientes con edad >65 años, la interleuquina 6 (IL-6), el factor de necrosis tumoral alfa (TNF α) y la interleuquina-10 (IL-10) se han mostrado buenos predictores de desenlaces cardiovasculares. En relación a la proteína C-reactiva (PCR), los datos son inconsistentes; ella parece tener menor poder como predictor en adultos acianos, cuando comparados sus efectos en los individuos de mediana edad. Niveles de fibrinógeno parecen ser predictores de mortalidad, pero de forma no específica, o sea, no sólo para mortalidad cardiovascular. Además de ello, los marcadores inflamatorios son también indicadores de baja funcional y mortalidad, independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular.

Las evidencias actuales son insuficientes para uso rutinario de los marcadores inflamatorios en adultos ancianos, ya que existen pocos estudios en esta franja etaria, y la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. La exigencia por esos marcadores, de manera rutinaria, se debe considerarla individualmente.

Palavras clave: Marcadores clínicos, enfermedades cardiovasculares, adulto anciano

Introducción

Las enfermedades cardiovasculares son la mayor causa de morbilidad y mortalidad en Brasil y el mundo¹. Sus manifestaciones clínicas ocurren en general bajo la forma de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV), angina o muerte súbita en varones entre los 50 y los 60 años, y en mujeres entre los 60 y los 70 años, elevándose progresivamente con la edad^2,3.

La población de adultos ancianos es el segmento poblacional que crece más rápidamente en todo el mundo. La prevalencia de la enfermedad arterial coronaria (EAC) es muy elevada en ese grupo. Según los datos norteamericanos, el 61% de los IAM ocurren en individuos con más de 65 años, siendo el 36% en aquellos con más de 75 años. Además de ello, la mortalidad aumenta de modo acentuado con el envejecimiento, alcanzando al 85% en la fase aguda del IAM entre los individuos con más de 65 años^2-6.

Estudios han demostrado que la inflamación participa de todas las etapas de evolución de la aterosclerosis^7-9. Varios marcadores inflamatorios —como citoquinas, conteo total de leucocitos, proteína C-reactiva (PCR), entre otros— se están evaluando. No obstante, la PCR ha sido la más utilizada^7-10. Los métodos utilizados para la dosificación de otros marcadores como las citoquinas son, en general, inadecuados para el uso clínico rutinario y estas proteínas tienen un promedio de vida muy corto. Los procedimientos laboratoriales para la evaluación del fibrinógeno no están bien estandarizados, a pesar de los consistentes datos poblacionales. El conteo de leucocitos totales y la velocidad de sedimentación globular tienen valor cuestionable en relación a su aplicabilidad clínica. Por otra parte, ya existen métodos bien estandarizados para la dosificación de PCR ultrasensible (PCR-us). Además de eso, ella es un marcador estable que tiene un promedio de vida más largo (18 a 20 horas) y se puede proceder su dosificación tanto en plasma congelado como en plasma fresco, sin la exigencia de cuidados especiales para recolección^10,11.

En 2002, American Heart Association y el Centro Americano de Control de Enfermedades recomendaron la solicitación de marcadores inflamatorios —específicamente la PCR, una vez que ésta dispone de más métodos de dosificación—, para mejorar la predicción de eventos coronarios entre pacientes con riesgo intermediario, según el Score de Riesgo de Framingham¹². Dicha recomendación fue importante para los adultos ancianos, visto que gran parte de las mujeres estadounidenses con más de 65 años ya se enmarcaba en criterios suficientes para clasificarse bajo riesgo intermediario¹³. Sin embargo, ninguna de esas recomendaciones tuvo como base investigaciones con la población de adultos ancianos. La extrapolación de datos obtenidos con individuos de mediana edad para los adultos ancianos puede ser inadecuada por varios motivos. Un ejemplo de ello es lo que ocurre con los niveles lipídicos y la relación con el riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC). La incidencia de EAC es mayor en la población con más de 65 años; lo mismo ocurre con los índices de mortalidad. La razón de riesgo o riesgo relativo disminuye con el avance la edad en virtud de la reducción natural de los niveles lipídicos¹⁴. Sin embargo, como la enfermedad es más presente en esa franja etaria, ocurre un aumento del riesgo atribuible o absoluto, o sea, se observa mayor beneficio absoluto con el tratamiento de EAC, en esa población^14,15.

En la década de 1990, algunos estudios observacionales cuestionaron la validad del colesterol total (CT) como predictor de riesgo cardiovascular en el adulto anciano, indagando no sólo si el abordaje para su control debería ser la misma de individuos más jóvenes, sino también si la reducción de sus niveles abajo de un determinado valor no sería perjudicial. El estudio observacional EPESE, que evaluó a 4.056 varones y mujeres, tras el ajuste de factores de riesgo cardiovasculares e indicadores de calidad de salud como hierro y albúmina séricos, evidenció que el CT fue predictor de riesgo de mortalidad por EAC, presentando así reducción del riesgo de EAC con el control de sus niveles (p=0,005)¹⁶.

Algunos estudios también ya evidenciaron reducción de desenlaces clínicos o sustitutos, tanto en prevención secundaria como en primaria, mediante el uso de estatinas en adultos ancianos^17-21. El valor predictivo de los factores de riesgo tradicionales cambia con el envejecimiento. Por ejemplo, entre los adultos ancianos CT y LDL-C representan predictores de riesgo de menor fuerza^22-24. Asimismo, la prevalencia de enfermedad subclínica es elevada en esa misma franja etaria. Entre los participantes de Cardiovascular Health Study (>65 años) sin ninguna evidencia de enfermedad clínica, la prevalencia de enfermedad cardiovascular estuvo alrededor del 61%²⁴. Tampoco está claro si la fuerza de asociación de los factores de riesgo es equivalente entre los casos de enfermedad subclínica²⁵. Los adultos ancianos, en general, sufren de mayor número de comorbilidades y gran parte de éstas ya podría asociarse con inflamación^,27.

Por fin, la fisiopatología de las enfermedades cardiovasculares puede cambiar de acuerdo con la edad. Burke et al.²⁸, al revisar casos de muerte súbita, encontraron mayor proporción de trombosis aguda entre jóvenes que en adultos ancianos. Por todo ello, sería incorrecto generalizar las informaciones o definir conductas sobre marcadores inflamatorios para adultos ancianos, orientadas en evidencias obtenidas con pacientes de mediana edad. Es importante, entonces, evaluar las evidencias sobre este tema en lo que se refiere a los individuos con edad >65 anos.

Proteína C-Reactiva

La PCR es sintetizada por el hígado tras estímulos como lesión tisular, inflamación y/o infección. Su producción ocurre en las lesiones ateroscleróticas, causadas por células musculares lisas y macrófagos, y también por los riñones, las neuronas, los alveolos pulmonares y el tejido adiposo^8,29.

Como los métodos tradicionalmente utilizados para su dosificación no tienen suficiente sensibilidad, se recomienda dosificar la PCR-us para evaluación de la enfermedad aterotrombótica, que tiene niveles de PCR, en general, más bajos que otros procesos inflamatorios^7,9,10,11,30.

Diversos estudios prospectivos indican que niveles de PCR discretamente elevados están presentes para los siguientes casos: individuos con angina estable e inestable en riesgo para IAM; adultos ancianos en riesgo para EAC sintomática; fumadores y varones de mediana edad, aparentemente sanos y con riesgo para IAM o ACV. Además de ello, el valor predictivo de la PCR-us —considerado como marcador bioquímico para riesgo de EAC— se mostró superior a los valores de los tradicionales factores de riesgo, tales como CT y LDL-C; y también ultrapasó los valores de factores de riesgo más nuevos, tales como lipoproteína (a), homocisteína y apoproteínas A y B^8,9,23. En mujeres, por ejemplo, la PCR-us fue el más fuerte predictor de riesgo para futuros eventos cardiovasculares^31,32. Asimismo, muchos estudios también evidenciaron que la dosificación de PCR-us, tanto en la internación como en el alta hospitalaria de pacientes con síndromes coronarios agudos, tiene valor pronóstico para complicaciones o nuevos eventos, pudiendo ser un estratificador de riesgo, aisladamente o asociada a la troponina^33-36.

Los niveles de PCR parecen aumentar de forma discreta con el envejecimiento en varones, pero no en mujeres. Existen pocas evidencias para afirmar el incremento de sus valores luego de los 70 años^10,11.

Tracy et al.³⁷ realizaron un estudio de caso-control a partir de una muestra de adultos ancianos (> 65 años) de Cardiovascular Health Study (cohorte con 5.201 adultos ancianos, con seguimiento promedio de 2,4 años). Los casos (n=146) fueron adultos ancianos con angina, IAM o muerte. Los niveles elevados de PCR presentaron asociación más fuerte con IAM, sobre todo entre mujeres con enfermedad subclínica (razón de posibilidad 4,5). Sin embargo, se deben tomar en consideración dichas asociaciones, con cautela, en la medida que no se realizaron ajustes para factores de riesgo³⁷.

Cushman et al.³⁸ evaluaron los niveles de PCR en 3.971 adultos ancianos, sin enfermedad cardiovascular previa. Se acompañaron a los pacientes por 10 años. Tras el ajuste para factores de confusión, la razón de riesgo (RR) de EAC fue de 1,45 (IC del 95%, 1,14-1,86), cuando se comparó el grupo que tenía PCR > 3 mg/L al que tenía < 1,0 mg/L, a proporción que el riesgo atribuible de la población con niveles incrementados de PCR fue del 11%. El estudio evidenció que la PCR se asoció a un mayor riesgo de EAC en 10 años, tanto en varones como en mujeres ancianas, independientemente de otros factores de riesgo. Una única medida de la PCR ofreció informaciones adicionales de riesgo, sobre todo para varones con puntaje intermedio y mujeres con puntaje alto en el Score de Riesgo de Framingham³⁸.

Tice et al.³⁹ realizaron un estudio de caso-control, seleccionando adultas ancianas caucasianas que participaron del Osteoporotic Fracture Cohort (cohorte de 9.704 adultas ancianas con seguimiento promedio de seis años). Del total de 492 pacientes caucasianas, 150 murieron, de éstos, 52 por muerte cardiovascular. Tras el ajuste para posibles factores de confusión, mujeres con niveles de PCR-us > 3,0 mg/L tuvieron ocho veces más riesgo (95% IC: 2,2-29) de mortalidad cardiovascular, si comparadas a las que tenían PCR-us < 1,0 mg/L. Los niveles de PCR-us no se asociaron a otras causas de mortalidad (RR= 0,92;95% IC:0,4-2,1)³⁹.

Ridker et al.⁴⁰ evaluaron los niveles de PCR en una muestra de 543 pacientes del Physician's Health Study (cohorte que ultrapasó los ocho años de seguimiento con varones entre 40 y 84 años, aparentemente sanos). Los varones que tenían PCR en los cuartiles más elevados tuvieron RR=2,9; p<0,001 para IAM y RR=1,9; p=0,02 para ACV, si comparados a los varones en los cuartiles más bajos. Estos hallazgos no cambiaron tras el ajuste para tabaquismo y otros factores de riesgo⁴⁰.

Varios estudios examinaron la relación entre PCR y ACV isquémico. Rost et al.⁴¹ acompañaron una muestra de 591 varones y 871 mujeres de la cohorte de Framingham, con promedio de edad de 69,7 años, que no habían presentado eventos vasculares previos. Durante 12-14 años de seguimiento, ocurrieron 196 eventos (ACV y episodios isquémicos transitorios). Independientemente de la edad, varones que tenían PCR en los cuartiles más elevados tuvieron riesgo dos veces mayor de eventos (RR=2; p=0,027), mientras que mujeres tuvieron riesgo casi tres veces mayor (RR=2,7; p=0,0003), si comparadas a los que tenían niveles de PCR en los cuartiles más inferiores. Tras el ajuste para tabaquismo, relación CT/HDL, presión arterial sistólica y diabetes, esa asociación de riesgo permaneció inalterada tanto para varones (p=0,0365) como para mujeres (p=0,0084)⁴¹.

Cao et al.⁴² en una muestra de 5.017 adultos ancianos, sin enfermedad cardiovascular, del Cardiovascular Health Study, estudiaron la asociación entre el espesor de la capa intima-media carotídeo y la PCR con el ACV. Durante 10,2 años de seguimiento, ocurrieron 469 ACV isquémicos. Tras el ajuste para espesor de la capa íntima-media carotídeo, hubo cambio importante en la asociación de PCR y ACV. Dicha asociación se mantuvo solamente entre los individuos con espesor íntima-media carotídeo elevado⁴².

Honolulu Heart Study es el estudio que ofrece el más largo y completo seguimiento para evaluar la asociación entre PCR y ACV. Se identificaron a 259 varones nipo-estadounidenses, aparentemente sanos, que presentaron ACV durante un seguimiento de 20 años, y se los compararon a 1.348 individuos del grupo control. En estos pacientes (48-70 años) se midieron los niveles de PCR. Tras el ajuste para factores de riesgo, los varones con 48-55 años con PCR > 1,0 mg/L presentaron OR=3,0; 95%, IC:1,4-6,4 para ACV tromboembólico, si los comparamos a varones con niveles de PCR < 1,0 mg/L⁴³. Dicha asociación no se confirmó entre los participantes de 56-70 años (OR=1,3; 95% IC:0,8-2,0). Se encontró idéntica aparente reducción en la fuerza de asociación relacionada a la edad en Québec Cardiovascular Study. Este estudio, evaluando 105 casos de síndromes isquémicos agudos en varones sin enfermedad cardiaca previa, seguidos por cinco años, evidenció que la PCR-us fue predictor independiente de otros factores de riesgo para síndromes isquémicos agudos, sólo entre los individuos con edad < 55 años⁴⁴.

Interleuquinas

La interleuquina 6 (IL-6) es un importante activador de las células inmunes y puede participar de la inestabilización de la placa aterosclerótica⁴⁵⁴⁷. La IL-6 también evidencia los factores de riesgo cardiovasculares en un modelo semejante al de la PCR y sus niveles aumentan con el avance de la edad⁴⁵⁴⁹.

Jenny et al.⁵⁰, en un estudio caso-control, evaluaron los niveles de IL-6 de una muestra de adultos ancianos (promedio de edad de 73 años) del Cardiovascular Health Study. Los niveles de IL-6 fueron más elevados entre los adultos ancianos con enfermedad cardiovascular subclínica⁵⁰.

Volpato S et al.⁵¹ evaluaron la asociación de niveles de IL-6 con mortalidad general en 620 adultas ancianas, seguidas por tres años. Tras el ajuste para factores de confusión, las mujeres con enfermedad cardiovascular y niveles de IL-6 elevados presentaron riesgo cuatro veces mayor de muerte (RR=4,6;95% IC:2,0-10,5), cuando comparadas a las pacientes presentes en los terciles inferiores. Entre las mujeres sin enfermedad cardiovascular, tal asociación fue bastante menor y sin significancia estadística (RR=1,8; 95% IC: 0,7-4,2)⁵¹.

La interleuquina 10 (IL-10) es una citoquina antiinflamatoria que inhibe la producción de una variedad de citoquinas inflamatorias, tales como IL-2 y IFN-gamma y está fuertemente asociada con mejor pronóstico entre los pacientes con síndromes isquémicos agudos^52,53. Van Excel et al.⁵⁴ examinaron la asociación de IL-10 con ACV en 599 adultos ancianos (85 años) de la ciudad de Leiden. El RR para ACV fue de 2,94 (95% IC:1,01-8,53), cuando se compararon a los participantes con niveles de IL-10 bajos o intermediarios con los que tenían niveles elevados⁵⁴.

Fibrinógeno como marcador inflamatorio

El fibrinógeno es un componente de la coagulación y también un determinante de la viscosidad sanguínea. Niveles elevados de fibrinógeno aumentan también la reactividad plaquetaria⁵⁵. Durante la fase aguda de inflamación, sus niveles pueden aumentar del 100% al 200%. Existe una fuerte interacción entre el sistema inflamatorio y el hemostático^56,57.

Estudios prospectivos con individuos sanos evidenciaron una directa e independiente asociación entre los niveles de fibrinógeno plasmático y el riesgo tanto de eventos coronarios, como de mortalidad total y cardiovascular⁵⁸. Entre los adultos ancianos, el fibrinógeno parece ser un factor de riesgo para mortalidad general y cardiovascular, ACV isquémico y trombosis venosa profunda^59-62.

Yano et al.⁶³ evaluaron la relación entre fibrinógeno y mortalidad por distintas causas en una cohorte de nipo-estadounidenses (71-93 años), seguidos por 4,4 años. Del total de 728 muertes, el 37% fueron provocadas por enfermedad cardiovascular y el 27%, por cáncer. Durante el primer año de seguimiento, el RR ajustado por la edad para mortalidad general fue de 4,3 (p<0,0001), comparándose el quintil más elevado (>3,51 g/dL) al más bajo (<2,57 g/dL). El RR se redujo para 1,7 en el segundo año, pero permaneció aumentado en los años subsiguientes. Tras el ajuste para edad y factores de confusión, el RR (IC del 95%) asociado al aumento de una desviación estándar del fibrinógeno (0,64 g/dL) para mortalidad general, así como enfermedad cardiovascular, cáncer y otras causas de mortalidad fue de 1,3; 1,2; 1,3; 1,3, respectivamente. La presencia de enfermedades previas no influenció la asociación entre fibrinógeno y mortalidad⁶³.

Otros marcadores infamatorios

El TNF-α es un importante iniciador de la respuesta inflamatoria. Sin embargo, ha sido poco evaluado en estudios epidemiológicos⁶⁴.

Cesari et al.⁶⁵ encontraron una asociación más fuerte entre TNF-α y EAC (RR=1,67, 95% IC:1,23-2,26) que con a la PCR (RR=1,33, 95% IC:0,98-1,80) en adultos ancianos (70-79 años) sin enfermedad cardiovascular previa, seguidos por 3,6 años. No obstante, no hubo asociación entre TNF-α y ACV (RR=1,18, 95% IC:0,69-2,03), considerando el mismo grupo y período de seguimiento⁶⁵.

Elkind et al.⁶⁶ analizaron la asociación entre TNF-α y/ó receptor 1 y 2 con enfermedad aterosclerótica carotidea en 279 individuos (promedio de edad de 67,6±8,5 años). Tras el ajuste para sexo, raza-etnia, hipertensión, diabetes, LDL colesterol, tabaquismo e índice de masa corporal, hubo asociación para los individuos con edad < 70 años entre receptores 1 y 2 del TNF-α y incremento del espesor intima-media carotídeo. Sin embargo, tal asociación no ocurrió entre los participantes con edad > 70 años⁶⁶.

Valor de la evaluación combinada de marcadores inflamatorios

En virtud de la complejidad del proceso inflamatorio, de las interrelaciones con las citoquinas y, igualmente, de la respuesta de proteínas de fase aguda, probablemente ningún simple biomarcador pueda capturar todas las informaciones importantes de riesgo⁶².

Cesari et al.⁶⁵ evaluaron los niveles de PCR, IL-6 y TNF-α en 2.225 adultos ancianos (70 a 79 años), sin enfermedad cardiovascular previa, seleccionados a partir del Health, Aging, and Body Composition (cohorte con siete años de seguimiento que evaluó el impacto funcional y psicológico de cambios en la composición corporal y estado de salud relacionados a la edad). Los desenlaces evaluados fueron nuevos episodios de enfermedad cardiaca, ACV e insuficiencia cardiaca congestiva. El período promedio de seguimiento fue de 3,6 años. Tras el ajuste para factores de confusión, la IL-6 se asoció con todos los desenlaces; el TNF-α con EAC e insuficiencia cardiaca; y, por fin, la PCR se asoció con insuficiencia cardiaca. La combinación de los tres marcadores obtuvo la más fuerte predicción de riesgo para EAC (RR=2,13; 95%, IC 1,27-3,55), comparado con solamente un marcador elevado (RR=1,17;95%,IC:0,79-1,73)⁶⁵.

Harris et al.⁶⁷ siguieron durante 4,6 años una muestra de 1.293 adultos ancianos sanos del Rural Health Study. La IL-6 fue mejor predictor de mortalidad que la PCR entre ellos. Se asociaron niveles de IL-6 > 3,19 pg/dL con riesgo dos veces mayor de muerte (RR=1,9 95% IC: 1,2-3,1); PCR > 2,78 mg/L también se asoció a mayor riesgo de muerte (RR=1,6 95% IC:1,0-2,6). Los adultos ancianos que tenían niveles elevados de PCR y de IL-6 tuvieron riesgo 2,6 veces mayor de mortalidad durante el seguimiento, cuando comparados a los otros con niveles más bajos de los dos marcadores. Los resultados fueron semejantes para mortalidad cardiovascular o total, independientemente de edad, sexo, índice de masa corporal, tabaquismo, diabetes, enfermedad cardiovascular, niveles de fibrinógenos, albúmina y leucocitos. Estos autores encontraron una sinergia entre IL-6 y PCR en la predicción de mortalidad en adultos ancianos sanos que tenían ambos marcadores elevados⁶⁷.

Heeschen et al.⁵³ evaluaron a 547 pacientes del estudio CAPTURE (ensayo clínico con 1.265 pacientes que presentaban síndrome isquémico agudo). Los desenlaces evaluados fueron muerte e IAM no fatal, a lo largo de seis meses de seguimiento. No se asoció la IL-10 a los niveles de troponina, pero se presentó relación invertida con los niveles de PCR (p<0,001). Pacientes con niveles más elevados de IL-10 (>3,5 pg/mL) tuvieron menor riesgo de presentar los desenlaces evaluados, si comparados a los que tenían niveles más bajos de este marcador (razón de riesgo de 0,33, 95% IC:0,25-0,76; p=0,002). El valor predictivo de la IL-10 se mostró independiente de la necrosis miocárdica, pero interaccionó de forma significativa con los niveles de PCR. Se protegieron del mayor riesgo cardíaco a los pacientes con PCR elevada y IL-10 >3,5 pg/mL, cuando comparados a los pacientes con PCR elevada y niveles bajos de IL-10 (RR de 0,25; 95% IC:0,10-0,63; p=0,003)⁵³.

En un metaanálisis, Danesh et al.⁶⁸, tras evaluar 18 estudios con 4.018 casos de EAC, estimaron que el RR para EAC, entre los pacientes con fibrinógeno en el tercil superior de distribución (> 350 mg/dL), fue el 80% más elevado si lo comparamos a los otros pacientes en los terciles más bajos (< 250 mg/dL). Esa fue una asociación más fuerte si comparada a la que se encontró para PCR (razón de riesgo de 1,7; 95% IC:1,4-2,1)⁶⁸. Existen por lo menos dos estudios que evidenciaron una reducción de la asociación de PCR con eventos cardiovasculares, cuando se incluyeron ambos, PCR y fibrinógeno, en el mismo modelo de análisis multivariado, indicando que el fibrinógeno podría ser un mejor predictor para riesgo cardiovascular^68,69.

Tracy et al.⁷⁰ siguieron a 5.888 adultos ancianos de ambos sexos del Cardiovascular Health Study durante cinco años. En esos pacientes se dosificó fibrinógeno, factor VIII y factor VII. Los desenlaces evaluados fueron mortalidad total y nuevos eventos cardiovasculares. Tras el ajuste para factores de riesgo y enfermedad cardiovascular subclínica, el fibrinógeno fue significativamente asociado en varones con EAC (RR=2,1), ACV o episodio isquémico transitorio (RR=1,3), también con mortalidad (RR=5,8) en el período de 2,5 años de seguimiento y mortalidad tardía (RR=1,7). El factor VIII también se asoció, significativamente en varones, a eventos coronarios (RR=1,5) y a mortalidad (RR=1,8); en mujeres, a su vez, con ACV y/o episodio isquémico transitorio (RR=1,4). El factor VII, de forma general, no se asoció consistentemente a eventos cardiovasculares en esta población⁷⁰.

Yano et al.⁶³ encontraron una interacción entre fibrinógeno y conteo de células blancas, evaluándose una muestra de 3.571 adultos ancianos (71-93 anos) nipo-estadounidenses. Individuos con elevados niveles de ambos marcadores tuvieron mayor probabilidad de fallecer durante el seguimiento⁶³.

Tabla 1

Jenny et al.⁷¹ evaluaron la asociación entre la combinación de PCR y fibrinógeno con mortalidad precoz (tres años) y tardía (cuatro a ocho años) en 5.828 adultos ancianos. Para los varones que tenían ambos marcadores en los cuartiles más elevados, la razón de riesgo para mortalidad precoz fue de 9,6 (95% IC:4,3-21,1) a proporción que para muerte cardiovascular precoz fue de 13,5 (95% IC:3,2-56,5). Se atenuaron dichas asociaciones en los años siguientes. Para las mujeres, hubo asociación sólo entre PCR y mortalidad general o cardiovascular precoz con razón de riesgo de 2,3 (95% IC:1,4-3,9)⁷¹.

Penninx et al.⁷², tras evaluar a 2.979 adultos ancianos de ambos los sexos (70-79 años) por 30 meses, mostraron la asociación de marcadores inflamatorios al inicio de la limitación para movilidad. El RR del surgimiento de inmovilidad fue de 1,19 (95% IC:1,10-1,28) para IL-6; de 1,2 (95% IC: 1,12-1,29) para TNF-α; y, por fin, de 1,4 (95% IC:1,18-1,68) para PCR⁷².

Según los estudios citados, los marcadores evaluados en adultos ancianos representan solamente una parte del conocimiento y, probablemente, la importancia de la combinación no está aun completamente elucidada⁶⁴.

Otro aspecto que se debe tomar en consideración en comparación al anterior es que, aunque existe gran interés en el estudio de marcadores inflamatorios como predictores de riesgo cardiovascular en adultos ancianos, estos marcadores pueden ser mejores predictores de todas las causas de mortalidad. Ello se muestra ya que la inflamación participa del proceso fisiopatológico de diversas condiciones crónicas como depresión, osteoporosis, artritis, enfermedad periodontal, EPOC y perjuicio cognitivo, pudiendo reducir su impacto en la predicción de riesgo cardiovascular^73-78.

Conclusión

Los marcadores inflamatorios ya están bien establecidos en el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica y son útiles en la predicción del elevado riesgo cardiovascular entre los individuos de mediana edad. Investigaciones que incluyen solamente a adultos ancianos evidenciaron que la PCR y el fibrinógeno pueden no ser tan útiles como la IL-6 y el TNF-α. Las evidencias actuales son insuficientes, ya que existen pocos estudios con adultos ancianos, siendo que la mayor parte de ellos es de corta duración y con número reducido de marcadores inflamatorios. Tomando en consideración dichos factores, todavía no se justifica la evaluación rutinaria de marcadores inflamatorios en adultos ancianos, en la práctica clínica. La solicitación de estos marcadores se debe considerar de modo individual. Por fin, esos marcadores inflamatorios son, posiblemente, predictores de baja funcional en adultos ancianos; por tanto, es importante el desarrollo de intervenciones que tengan como blanco no sólo la prevención de enfermedad vascular, sino también la preservación de la función orgánica global en esta franja etaria.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no obtuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de tesis de Maestría de Adriane M. Ramos, por el Programa de Postgrado en Ciencias de la Salud de la Fundación Universitaria de Cardiologia-IC/ FUC-RS.

Referencias

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Marcadores inflamatorios de la enfermedad cardiovascular en adultos ancianos

Adriane M. Ramos; Lucia Campos Pellanda; Iseu Gus; Vera L. Portal

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  22 Abr 2009
• Fecha del número
  Mar 2009

Histórico

• Revisado
  18 Dic 2007
• Recibido
  28 Set 2007
• Acepto
  07 Ene 2008