Troponina cardíaca T para estratificação de risco na insuficiência cardíaca crônica descompensada

Resumos

BACKGROUND: The cardiac troponins are highly sensitive and specific markers of myocardial injury. They have been detected in heart failure (HF) and are associated with a bad prognosis. OBJECTIVE: To evaluate the association of cardiac troponin T (cTnT) and its ranges with prognosis in decompensated HF. METHODS: A total of 70 patients with chronic HF worsening that needed hospitalization were studied. Cox model was used to evaluate the variables at admission capable of predicting the combined outcome that consisted of death or re-hospitalization due to HF worsening during a 1-year follow-up. RESULTS: During the follow-up, there were 44 deaths, 36 re-hospitalizations due to HF and 56 combined outcomes. At the multivariate analysis, the predictors of clinical events were the cTnT (cTnT >0.100 ng/mL; hazard ratio [HR] 3.95 95% confidence interval [CI]: 1.64-9.49, p = 0.002), left ventricular end diastolic diameter (LVDD >70 mm; HR 1.92, 95%CI: 1.06-3.47, p = 0.031) and serum sodium (Na <135 mEq/L; HR 1.79, 95%CI: 1.02-3.15, p = 0.044). To evaluate the association between the cTnT increase and the prognosis in decompensated HF, the patients were stratified in three groups: low-cTnT (cTnT <0.020 ng/ml, n = 22), intermediate-cTnT (cTnT >0.020 and <0.100 ng/ml, n = 36), and high-cTnT (cTnT >0.100 ng/ml, n = 12).The probabilities of survival and event-free survival were 54.2%, 31.5%, 16.7% (p = 0.020) and 36.4%, 11.5%, 8.3% (p = 0.005), respectively. CONCLUSION: The increase in cTnT is associated with a bad prognosis in decompensated HF and the degree of this increase can help the risk stratification.

Heart failure, congestive; prognosis; troponin T; sodium

FUNDAMENTO: Las troponinas cardíacas son marcadores altamente sensibles y específicos de lesión miocárdica. Se las detectaron en la insuficiencia cardiaca (IC) y están asociadas con mal pronóstico. OBJETIVO: Evaluar la relación de la troponina T (cTnT) y sus franjas de valores con el pronóstico en la IC descompensada. MÉTODOS: Se estudiaron a 70 pacientes con empeoramiento de la IC crónica que necesitaron hospitalización. Al ingreso, se empleó el modelo de Cox para evaluar las variables capaces de predecir el desenlace conformado por muerte o rehospitalización en razón de empeoramiento de la IC durante un año. RESULTADOS: Durante el seguimiento, ocurrieron 44 muertes, 36 rehospitalizaciones por IC y 56 desenlaces compuestos. En el análisis multivariado, los predictores de eventos clínicos fueron: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confianza (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diámetro diastólico final del ventrículo izquierdo (DDVI >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) y sodio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaluar la relación entre la elevación de la cTnT y el pronóstico en la IC descompensada, se dividieron a los pacientes en tres grupos: cTnT-bajo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediario (cTnT > 0,020 y < 0,100 ng/ml, n = 36) y cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). Las probabilidades de sobrevida y sobrevida libre de eventos fueron: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), y 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente. CONCLUSÃO: La elevación de la cTnT está asociada con mal pronóstico en la IC descompensada, y el grado de esa elevación puede facilitar la estratificación de riesgo.

Insuficiencia cardiaca congestiva; pronóstico; troponina T; sodio

ARTIGO ORIGINAL

INSUFICIÊNCIA CARDÍACA

Troponina cardíaca T para estratificação de risco na insuficiência cardíaca crônica descompensada

Carlos Henrique Del Carlo^I; Antonio Carlos Pereira-Barretto^I; Célia Maria Cassaro-Strunz^I; Maria do Rosário Dias de Oliveira Latorre^II; Múcio Tavares de Oliveira Junior^I; José Antonio Franchini Ramires^I

^IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^IIDepartamento de Epidemiologia da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: As troponinas cardíacas são marcadores altamente sensíveis e específicos de lesão miocárdica. Esses marcadores foram detectados na insuficiência cardíaca (IC) e estão associadas com mau prognóstico.

OBJETIVO: Avaliar a relação da troponina T (cTnT) e suas faixas de valores com o prognóstico na IC descompensada.

MÉTODOS: Estudaram-se 70 pacientes com piora da IC crônica que necessitaram de hospitalização. Na admissão, o modelo de Cox foi utilizado para avaliar as variáveis capazes de predizer o desfecho composto por morte ou re-hospitalização em razão de piora da IC durante um ano.

RESULTADOS: Durante o seguimento, ocorreram 44 mortes, 36 re-hospitalizações por IC e 56 desfechos compostos. Na análise multivariada, os preditores de eventos clínicos foram: cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) 3,95 intervalo de confiança (IC) 95%: 1,64-9,49, p = 0,002), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo (DDVE >70 mm; HR 1,92, IC95%: 1,06-3,47, p = 0,031) e sódio sérico (Na <135 mEq/l; HR 1,79, IC95%: 1,02-3,15, p = 0,044). Para avaliar a relação entre a elevação da cTnT e o prognóstico na IC descompensada, os pacientes foram estratificados em três grupos: cTnT-baixo (cTnT < 0,020 ng/ml, n = 22), cTnT-intermediário (cTnT > 0,020 e < 0,100 ng/ml, n = 36) e cTnT-alto (cTnT > 0,100 ng/ml, n = 12). As probabilidades de sobrevida e sobrevida livre de eventos foram: 54,2%, 31,5%, 16,7% (p = 0,020), e 36,4%, 11,5%, 8,3% (p = 0,005), respectivamente.

CONCLUSÃO: A elevação da cTnT está associada com mau prognóstico na IC descompensada, e o grau dessa elevação pode facilitar a estratificação de risco.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca congestiva, prognóstico, troponina T, sódio.

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) representa um importante problema de saúde pública na sociedade moderna, em razão de sua crescente incidência e prevalência, baixa sobrevida e sobrecarga econômica causada por hospitalizações prolongadas e repetidas^1-3. Portanto, a identificação de pacientes com pior prognóstico é essencial para a alocação apropriada dos recursos de saúde, bem como para o planejamento de novas pesquisas e estratégias terapêuticas para melhorar os cuidados ao paciente e os resultados dessa doença maligna e debilitante.

As troponinas cardíacas são biomarcadores altamente sensíveis e específicos de lesão miocárdica, os quais são amplamente utilizados para a estratificação de risco nas síndromes coronárias agudas⁴. A detecção por Missov e cols.⁵ das troponinas nos pacientes com IC avançada tem atraído o interesse dos médicos com o propósito de avaliação prognóstica. Muitos indicadores prognósticos têm sido descritos nos pacientes com IC compensada e descompensada^6-10, e vários estudos têm enfocado a relação entre a elevação das troponinas e o prognóstico na IC, os quais mostraram associação com piores resultados clínicos^11-22. Embora as diretrizes atuais para o tratamento da IC descompensada recomendem a análise rotineira das troponinas nessa situação, não existem indicações de como esses marcadores deveriam ser interpretados na conduta do paciente²³.

A utilização das troponinas para estratificação de risco na IC descompensada pode melhorar os cuidados do paciente pela identificação daqueles com pior prognóstico. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar o valor prognóstico dos níveis de cTnT e a relação das faixas de valores desse marcador, em uma coorte de pacientes hospitalizados com IC crônica descompensada, com relação aos resultados clínicos em um ano.

Métodos

População estudada

Estudaram-se 70 pacientes com IC prospectivamente admitidos no departamento de emergência do Instituto do Coração (InCor-HCFMUSP), que necessitaram de hospitalização por causa da descompensação dos sintomas de IC e da classe funcional da NYHA, entre janeiro e setembro de 1999. O estudo incluiu 62 pacientes que participaram em uma publicação prévia¹⁷.

Os métodos do estudo foram previamente publicados¹⁷, entretanto, em resumo, os pacientes com IC crônica descompensada foram elegíveis para este estudo se não tivessem história recente de infarto agudo do miocárdio, angina instável ou cirurgia nos últimos 30 dias. Pacientes com doença renal crônica, infecção, hipertensão arterial não-controlada, arritmia aguda ou miocardite ativa também foram excluídos do estudo. Os pacientes incluídos no estudo tiveram amostras de sangue coletadas para avaliação laboratorial e determinação das concentrações séricas da troponina cardíaca T (cTnT) e da creatino fosfoquinase fração-MB massa (CKMB-massa). Os níveis de cTnT e CKMB-massa foram analisados no final do estudo, de forma que os pacientes receberam os cuidados convencionais para o tratamento da IC descompensada, sem que os médicos tivessem conhecimento prévio dos níveis séricos desses marcadores.

O presente estudo está de acordo com os princípios delineados pela Declaração de Helsinki. O protocolo do estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa do InCor-HCFMUSP, e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito para a participação neste estudo.

Desfechos clínicos e seguimento dos pacientes

O desfecho primário deste estudo foi um desfecho composto por morte ou necessidade de re-hospitalização em razão de um novo episódio de descompensação da IC durante um ano de seguimento (evento clínico). A população estudada foi acompanhada com contatos a cada 3 meses para determinação do estado vital dos pacientes. O modo de morte foi classificado como morte por falência de bomba, infarto do miocárdio ou morte súbita.

Análise dos níveis de troponina cardíaca T e creatino fosfoquinase fração-MB massa

As amostras de sangue para determinação dos níveis de cTnT e CK-MB massa foram obtidas na admissão hospitalar (mediana: 3 dias; interquartil: de 2 a 4 dias). A cTnT foi quantificada com um imunoensaio de terceira geração (Elecsys^® Troponin T STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). O limite inferior de detecção é de 0,010 ng/ml, e níveis de cTnT abaixo desse limite de detecção foram considerados como zero. Os níveis séricos de CK-MB massa foram analisados por um outro imunoensaio (Elecsys^® CK-MB STAT Immunoassay, Roche Diagnostics, Germany). Esse ensaio tem um limite de detecção de 0,1 ng/ml, com variação de referência de 0 a 5,0 ng/ml.

Análise estatística

As comparações entre as variáveis contínuas foram analisadas pelo teste U de Mann-Whitney. O teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher foram utilizados para avaliar as variáveis categóricas.

Para estimar a probabilidade de eventos clínicos em relação às faixas de elevação da cTnT, durante o período de um ano de seguimento (desfecho primário), os pacientes foram retrospectivamente estratificados em grupos baseados nos níveis de cTnT. O grupo cTnT-baixo foi definido com base no valor do ponto de corte abaixo do nível determinado pela curva ROC (receiver operating characteristic). O nível de cTnT > 0,100 ng/ml foi selecionado para definir o grupo cTnT-alto. O grupo cTnT-intermediário foi definido como tendo níveis de cTnT acima do ponto de corte e < 0,100 ng/ml. Os testes de Kruskal-Wallis e o teste do qui-quadrado foram utilizados para comparar as características entre os grupos cTnT (baixa, intermediária e alta). As probabilidades de sobrevida e sobrevida livre de eventos estratificadas para os grupos cTnT foram estimadas pelo método de Kaplan-Meier.

As análises de regressão univariada e multivariada para os preditores do desfecho primário foram realizadas pelo método dos riscos oroporcionais de Cox. As variáveis com p < 0,200 na análise univariada foram selecionadas para o modelo multivariado. O modelo final foi construído com o procedimento stepwise forward e incluiu apenas as variáveis com p < 0,050. Todas as análises estatísticas foram realizadas com o software SPSS, e o valor de p < 0,050 foi considerado estatisticamente significativo.

Resultados

Características basais e resultados

As características basais da população estudada estão apresentadas na tabela 1. O seguimento foi completo em todos os pacientes com mediana de 262 dias (variação: de 3 a 393 dias). Durante o seguimento, ocorreram 44 (62,9%) mortes, 36 (51,4%) re-hospitalizações em razão da IC, 56 (80,0%) desfechos compostos por morte ou re-hospitalização (evento clínico) e 2 (2,9%) transplantes cardíacos. A figura 1 mostra a história natural da IC em relação aos eventos analisados durante o seguimento. Os pacientes que apresentaram eventos clínicos eram mais hipotensos, tinham ventrículo esquerdo mais dilatado, apresentavam níveis baixos sódio sérico, mais freqüentemente necessitaram de administração de inotrópicos endovenosos (dobutamina) e tinham tendência a níveis mais elevados de cTnT.

Detecção da troponina cardíaca T e prognóstico na insuficiência cardíaca crônica descompensada

Níveis elevados de cTnT (> 0,010 ng/ml) foram detectados em 58 pacientes (82,9%) com IC descompensada, e 12 (17,1%) apresentaram níveis de cTnT > 0,100 ng/ml. A concentração média desse marcador foi de 0,062 ± 0,089 ng/ml. A tabela 2 apresenta a concentração média da cTnT e a variação (mínimo - máximo) segundo a etiologia da IC. A área sob a curva ROC foi de 0,66 e identificou um nível de corte para a cTnT > 0,020 ng/ml, para predição de eventos clínicos (sensibilidade = 0,76, especificidade = 0,62). Quando os pacientes foram estratificados com base nesse ponto de corte, observaram-se maiores taxas de eventos clínicos e morte entre aqueles com níveis de cTnT > 0,020 ng/ml (fig. 2).

Para avaliar a relação entre as faixas de elevação da cTnT e o seu valor prognóstico, a população estudada foi retrospectivamente estratificada em três grupos baseados nos níveis de cTnT previamente descritos. Observou-se uma progressiva e significativa diminuição na sobrevida e sobrevida livre de eventos (fig. 3 e 4), com o aumento dos níveis de cTnT. As probabilidades cumulativas de sobrevida e sobrevida livre de eventos nos grupos cTnT baixo, intermediário e alto foram, respectivamente, de: 54,2%, 31,5% e 16,7% (p = 0,020), e 36,4%, 11,5% e 8,3% (p = 0,005).

Na análise mutivariada (tab. 3), os preditores independentes de eventos clínicos, considerando apenas as variáveis clínicas e laboratoriais de apresentação dos pacientes, foram: níveis elevados de cTnT (cTnT > 0,100 ng/ml; hazard ratio (HR) = 3,95, intervalo de confiança (IC) de 95% = 1,64 - 9,49; p = 0,002), diâmetro diastólico final do ventrículo esquerdo aumentado (DDVE > 70 mm; HR = 1,92, IC 95% = 1,06 - 3,47; p = 0,031) e níveis de sódio sérico baixos (Na <135 mEq/l; HR = 1,79, IC 95% = 1,02 - 3,15; p = 0,044). Quando a necessidade de utilização de dobutamina foi introduzida na análise multivariada, os preditores independentes de eventos clínicos foram a dobutamina (HR = 2,33; IC 95% = 1,27 - 4,26; p = 0,006) e a troponina T > 0,100 ng/ml (HR = 3,07; IC 95% = 1,30 - 7,28; p = 0,001). Não observamos nenhuma diferença nos níveis de cTnT entre os pacientes que receberam e aqueles que não receberam dobutamina durante a hospitalização (0,062 ± 0,094 vs. 0,062 ± 0,084 ng/ml, p = 0,094). Na análise final (tab. 3), consideramos apenas as variáveis clínicas e laboratoriais na admissão dos pacientes para fins de estratificação de risco.

Na comparação das características clínicas entre os três grupos de pacientes em relação aos níveis de cTnT (tab. 4), os pacientes do grupo cTnT-alto tinham tendência a apresentar idade média maior (p = 0,071), apresentavam mais freqüentemente etiologia isquêmica (p = 0,004), tinham história prévia de infarto agudo do miocárdio (p = 0,001) e menores taxas de filtração glomerular estimada (p = 0,010).

Discussão

Este estudo mostrou que a cTnT foi detectada em aproximadamente 83% dos pacientes com IC crônica descompensada e foi um preditor independente para eventos clínicos a longo prazo. Também foi possível demonstrar que o grau de elevação da cTnT foi útil na estratificação do prognóstico em um ano destes pacientes, em três grupos de risco, baseados nos níveis de cTnT: baixo (cTnT < 0,020 ng/ml), intermediário (cTnT > 0,020 ng/ml e < 0,100 ng/ml) e alto (cTnT > 0,100 ng/ml).

As troponinas são biomarcadores confiáveis e amplamente utilizados para detecção de lesão miocárdica; além disso, vários estudos^11-22 têm associado a presença desses marcadores com resultados adversos na IC. Neste estudo, a lesão celular miocárdica mínima, detectada por meio da liberação da cTnT, foi associada com mau prognóstico na IC. Além do mais, foi possível observar um aumento progressivo no risco de morte e eventos clínicos com a elevação dos níveis da cTnT. Essa relação já tinha sido previamente relatada para a troponina cardíaca I²².

Outros autores têm descrito diferentes pontos de corte para predição de eventos adversos para as troponinas na IC, variando de 0,02 a 0,1 ng/ml para a troponina T^{11,13-15,18-21}, e de 0,04 a 0,5 ng/ml para a troponina I^12,16,22. Em três publicações^13,18,19, foi descrito o mesmo ponto de corte observado no presente estudo.

O mecanismo pelo qual as troponinas são liberadas na IC não é completamente compreendido, entretanto existem vários fatores que podem explicar a detecção desses biomarcadores nessa situação clínica. O processo fisiopatológico responsável pela destruição do aparelho contrátil na progressão da IC para o estágio terminal pode ser responsável pela liberação das troponinas²⁴, a saber: remodelação ventricular, apoptose, disfunção endotelial, alterações na microcirculação coronária, episódios recorrentes de isquemia ou infarto. Além disso, o aumento da pré-carga e o encurtamento do tempo de perfusão diastólica, os quais são comumente observados nos pacientes com IC descompensada, facilitam a degradação da troponina I, e esse achado provavelmente também pode ser válido para a cTnT. O estiramento dos cardiomiócitos, pelo aumento da pré-carga, e a ativação de proteases endógenas levando à degradação da troponina I parecem estar relacionados com a isquemia das camadas mais internas da parede do miocárdio^25,26. Observamos a presença de níveis aumentados de cTnT (> 0,01 ng/ml) em 16 dos 19 pacientes com IC de etiologia chagásica (84,2%), e 3 apresentaram níveis de cTnT > 0,100 ng/ml. Essa elevação pode ser decorrente de um processo inflamatório crônico na cardiopatia chagásica, levando à lesão miocárdica; como resultado, há a liberação das troponinas. Assim, a detecção das troponinas na IC parece indicar a destruição contínua dos cardiomiócitos, com progressão da IC para o seu estágio final, o que conseqüentemente sinaliza um mau prognóstico.

Níveis elevados de troponinas foram detectados nos pacientes com insuficiência renal, na ausência de isquemia miocárdica aguda. Apesar das incertezas nos mecanismos de aumento das troponinas séricas na redução da função renal, a detecção desses marcadores parece refletir a necrose miocárdica²⁷. Existem evidências indicando que a função renal contribui para a eliminação das troponinas cardíacas²⁸. Entretanto, nas síndromes coronarianas agudas, os níveis de cTnT foram fortemente preditores do prognóstico a curto prazo, mesmo quando a diminuição da função renal estava presente²⁹. No presente estudo, os mecanismos de lesão miocárdica na IC descompensada associados com a diminuição do clearance da cTnT por causa da disfunção renal podem explicar as concentrações aumentadas desse marcador no grupo cTnT-alto.

O pior prognóstico associado com a administração de dobutamina deve ser interpretado com cautela, pois o seu uso provavelmente reflete doença mais avançada e conseqüentemente um mau prognóstico, em vez de um efeito direto dessa medicação nos resultados clínicos.

Limitações do estudo

O tamanho da amostra desta coorte foi relativamente pequeno; entretanto, em razão das altas taxas de resultados clínicos adversos nessa população com doença avançada, foi possível demonstrar a relação entre a cTnT e o prognóstico desses pacientes. Além do mais, este estudo somente incluiu pacientes com disfunção sistólica. Portanto, o valor prognóstico da cTnT na IC com função sistólica preservada é desconhecido. Também não analisamos os níveis séricos de outros marcadores prognósticos na IC, como o peptídeo natriurético do tipo B (BNP ou NT-ProBNP), pois esses marcadores não estavam disponíveis em nosso país na ocasião em que este estudo foi realizado. Entretanto, em dois estudos^14,21, demonstrou-se que a combinação dos níveis da cTnT e do BNP foi capaz de estratificar o prognóstico de pacientes hospitalizados com IC descompensada. Em uma publicação prévia³⁰ do nosso grupo, pudemos observar que níveis elevados de NT-proBNP estiveram associados com um risco 3,6 vezes maior de morte em 90 dias nos pacientes com IC descompensada.

Outra limitação potencial deste estudo foi a de que a angiografia coronária não foi rotineiramente realizada nesses pacientes. Assim, a doença arterial coronária não-diagnosticada e a presença de microinfartos são explicações possíveis para a elevação dos níveis da cTnT. De fato, a associação entre a IC de etiologia isquêmica e infartos prévios do miocárdio nos pacientes no grupo cTnT-alto (tab. 4) corrobora com essa hipótese.

Implicações clínicas

Este estudo fornece evidências que confirmam que elevações nos níveis de cTnT são associadas com menor sobrevida e sobrevida livre de eventos na IC descompensada. Além disso, este estudo demonstrou que não somente a elevação da cTnT, mas também o grau de elevação desse marcador, permite a estratificação dos pacientes com IC descompensada em grupos de risco para resultados clínicos adversos. Em uma era de contenção de despesas, a utilização de marcadores bioquímicos e outros indicadores prognósticos para a identificação dos pacientes com IC com alto risco de morte ou eventos adversos pode otimizar a alocação de recursos e estimular o desenvolvimento de estratégias terapêuticas custo-efetivas para melhora dos resultados.

Tendo-se observado que a troponina T foi detectada nos pacientes com cardiopatia chagásica, esse marcador poderia ser utilizado no seguimento desses pacientes, ao lado de outros biomarcadores, tais como o BNP ou NT-ProBNP. Além disso, nos pacientes com a forma indeterminada da doença de Chagas, a detecção das troponinas poderia indicar aqueles em risco para o desenvolvimento de cardiopatia. Entretanto, essas hipóteses necessitam de novos estudos para sua comprovação.

A utilização de biomarcadores de lesão miocárdica pode auxiliar os médicos a aprimorarem o julgamento clínico nas decisões individuais sobre condutas terapêuticas no paciente com IC descompensada. Até que mais dados estejam disponíveis, os pacientes com descompensação da IC e elevação dos níveis de cTnT devem ser submetidos a investigação intensiva e otimização terapêutica da IC, sempre com base em evidências.

Agradecimentos

Agradecemos a Roche Diagnostics por terem gentilmente fornecidos os reagentes e a instrumentação necessários para a realização dos ensaios de troponina cardíaca T e CK-MB massa.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Carlos Henrique Del Carlo pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Artigo recebido em 29/01/08; revisado recebido em 07/03/08; aceito em 01/04/08.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  20 Jul 2009
• Data do Fascículo
  Maio 2009

Histórico

• Aceito
  01 Abr 2008
• Revisado
  07 Mar 2008
• Recebido
  29 Jan 2008