Estudo da reatividade vascular em portadores de HIV com e sem uso de inibidor de protease

Resumos

BACKGROUND: A great number of HIV-infected patients using antiretroviral drugs develop endothelial dysfunction and atherothrombosis, which lead to a high medical and social burden. Thus, it is important to identify pathophysiological mechanisms involved with the endothelial function in these patients, so that early intervention can be made to avoid disease progression. OBJECTIVE: To evaluate endothelial function using endothelium-dependent and independent vasodilation in HIV-positive patients and in a control group. METHODS: A total of 27 HIV-positive patients and 16 controls were evaluated. Endothelium-dependent (reactive hyperemia) and independent (SL nitroglycerine) vasodilation of the brachial artery was used to evaluate the endothelial function. RESULTS: HIV-positive patients receiving protease inhibitors (PI) showed significantly lower endothelium-independent vasodilation than the HIV-negative (p=0.020) and HIV-positive without PI (p=0.034) subgroups. The change in brachial artery diameter during active hyperemia was not statistically significant in any subgroup. Multiple linear regression analysis showed that only PI was associated with the relative delta of brachial reactivity to vasodilator in HIV-positive patients at 60s and 90s. CONCLUSION: HIV-positive patients receiving PI presented endothelium-independent dysfunction when compared to HIV-positive patients not receiving PI and to the control group.

Endothelium, vascular; HIV; protease inhibitors

FUNDAMENTO: Considerando el alto número de pacientes infectados por VIH en uso de antirretrovirales, evolucionando con la alteración de la función endotelial y aterotrombosis, llevando al alto coste médico social, es importante identificar mecanismos fisiopatológicos implicados en la función endotelial en portadores de VIH, para que, precozmente, podamos intervenir y evitar la progresión de la enfermedad. OBJETIVO: Evaluar la función endotelial por la vasodilatación endotelio dependiente e independiente en pacientes VIH positivo y en grupo control. MÉTODOS: El estudio evaluó a 27 pacientes VIH positivo y a 16 del grupo control. La evaluación de la función endotelial se llevó a cabo mediante la vasodilatación de la arteria braquial endotelio dependiente (hiperemia reactiva) e independiente (nitroglicerina SL). RESULTADOS: Pacientes VIH positivo en uso de inhibidor de proteasa (IP) presentaron vasodilatación endotelio independiente significativamente menor que los subgrupos VIH negativo (p = 0,020) y VIH positivo sin uso de IP (p = 0,034). La variación del diámetro de la arteria braquial durante hiperemia reactiva no presentó significancia estadística en cualquier subgrupo. El análisis de regresión lineal múltiple evidenció que apenas el IP estaba asociado al delta relativo de la reactividad braquial por el vasodilatador, en los pacientes VIH positivo, a los 60 y 90 segundos. CONCLUSIÓN: Los pacientes VIH positivo en uso de IP presentan disfunción endotelio independiente cuando comparados a pacientes VIH positivo que no están en tratamiento con IP y a un grupo control.

Endotelio vascular; VIH; inhibidores de proteasas

ARTIGO ORIGINAL

DUPLEX-SCAN/ULTRASSONOGRAFIA VASCULAR DOPPLER

Estudo da reatividade vascular em portadores de HIV com e sem uso de inibidor de protease

Hamilton Nenrod Pereira Teixeira; Evandro Tinoco Mesquita; Mário Luiz Ribeiro; Anna Ricordi Bazin; Cláudio Tinoco Mesquita; Manuel Pereira Teixeira; Rafael da Cunha Pellegrini; Antonio Claudio Lucas da Nóbrega

Universidade Federal Fluminense (UFF), Niterói, RJ - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Considerando o alto número de pacientes infectados por HIV em uso de antirretrovirais, evoluindo com alteração da função endotelial e aterotrombose, levando ao alto custo médico social, é importante identificar mecanismos fisiopatológicos envolvidos com a função endotelial em portadores de HIV, para que, precocemente, possamos intervir e evitar a progressão da doença.

OBJETIVO: Avaliar a função endotelial pela vasodilatação endotélio dependente e independente em pacientes HIV positivo e em grupo controle.

MÉTODOS: O estudo avaliou 27 pacientes HIV positivo e 16 do grupo controle. A avaliação da função endotelial foi realizada por meio da vasodilatação da artéria braquial endotélio dependente (hiperemia reativa) e independente (nitroglicerina SL).

RESULTADOS: Pacientes HIV positivo em uso de inibidor de protease (IP) apresentaram vasodilatação endotélio independente significativamente menor que os subgrupos HIV negativo (p = 0,020) e HIV positivo sem uso de IP (p = 0,034). A variação do diâmetro da artéria braquial durante hiperemia reativa não apresentou significância estatística em qualquer subgrupo. A análise de regressão linear múltipla mostrou que apenas o IP estava associado ao delta relativo da reatividade braquial pelo vasodilatador, nos pacientes HIV positivo, aos 60 e 90 segundos.

CONCLUSÃO: Os pacientes HIV positivo em uso de IP apresentam disfunção endotélio independente quando comparados a pacientes HIV positivo que não fazem uso de IP e a um grupo controle.

Palavras-chave: Endotélio vascular/fisiopatologia, HIV, inibidores de proteases.

Introdução

Ao final da década de 80, os pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência humana (HIV) tinham pequena sobrevida¹. Em contraste, no início do século XXI, há melhora da expectativa de vida desses pacientes, devido ao impacto da terapia com novas drogas antirretrovirais (do inglês, Highly Active Anti-retroviral Therapy - HAART)^2,3. A HAART melhora o prognóstico dos pacientes infectados pelo vírus HIV, diminuindo a incidência de infecções oportunistas, hospitalização e mortalidade⁴.

Vários fatores contribuem para o aumento do risco de doença cardiovascular nos portadores de HIV, tais como a inflamação crônica devido à infecção pelo vírus, a ação dos IPs e a interação com fatores de risco tradicionais⁵. Portanto, a predisposição à aterosclerose resulta da exposição cumulativa ao vírus e de alterações metabólicas secundárias ao uso de IP, determinando um perfil metabólico desfavorável, caracterizado por hipertrigliceridemia, HDL-c baixo e resistência insulínica que ocorre em 25% a 60% dos pacientes⁶.

Os IPs são atualmente considerados fator de risco cardiovascular independente e estão associados ao aumento de 26% da taxa de infarto agudo do miocárdio (IAM) por ano de exposição, em pacientes que iniciaram o tratamento há, pelo menos, quatro anos⁷. Em 1998, foram demonstrados os primeiros casos de doença coronariana prematura em dois jovens HIV positivo em uso de IP⁸.

Vários estudos demonstram que a disfunção endotelial ocorre nos estágios iniciais da resistência insulínica presente em pacientes em uso de HAART. A hipoadiponectinemia é um dos responsáveis pela lipodistrofia e pelo distúrbio metabólico nos pacientes HIV positivo em uso de IP^9,10. A disfunção endotelial é um evento prematuro no desencadeamento das lesões ateroscleróticas e pode ser facilmente medida de maneira não invasiva pela avaliação de ultrassom do fluxo da artéria braquial¹¹. Os mecanismos que levam à disfunção endotelial nos pacientes HIV positivo em uso de IP ainda não estão totalmente explicados.

O objetivo deste estudo é avaliar a função do endotélio dependente e independente, por método não invasivo da dilatação fluxo mediada da artéria braquial (DILA) por meio da ultrassonografia em pacientes HIV positivo com e sem uso de HAART. Comparamos a DILA em três grupos: HIV infectado sem uso de IP, HIV infectado em uso de IP e controles sem HIV.

Métodos

O estudo avaliou 43 pacientes com idades entre 20 e 55 anos, de ambos os sexos, que foram submetidos à avaliação clínico-laboratorial e ao protocolo de um dia para avaliação não invasiva da função endotelial por meio da ultrassonografia.

O grupo l envolveu 15 pacientes HIV positivo em uso crônico de IP (há dois anos) e o grupo II com 12 pacientes HIV positivo sem uso prévio de IP. Um grupo controle de 16 voluntários de ambos os sexos e HIV negativo também foi avaliado.

Foram usados como critérios de exclusão a presença de doença arterial coronariana, cerebrovascular ou vascular periférica, o uso de anticoncepcionais, a disfunção ventricular (fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% pelo método de Simpson), a creatinina plasmática acima de 1,5 mg e as doenças neoplásicas e da tireóide.

Dados da história clínica do paciente incluíram idade, sexo, peso (kg), índice de massa corporal (IMC), tabagismo e estágio da infecção do HIV, de acordo com o CD4 (linfócitos T Helper).

Estudo da função endotelial - protocolo

A técnica utilizada foi a descrita por Celermajer e cols. e é recomendada pela International Brachial Artery Reactivity Task Force¹².

O paciente mantém jejum por, no mínimo, oito horas, devendo evitar a prática de exercícios físicos na véspera do exame e o uso de substâncias que interfiram na vasodilatação arterial, como a cafeína, a vitamina C e o cigarro. Para as mulheres, a avaliação é realizada fora do período menstrual.

O paciente é colocado em posição supina, com o braço confortável apoiado em um suporte apropriado. Então, a imagem da artéria braquial é obtida acima da fossa antecubital em um plano longitudinal. A sala de exame é mantida em uma temperatura de 21 graus e em silêncio.

O exame foi realizado com um aparelho de ecocardiografia (VIVID 3), da GE, equipado com software de ultrassom vascular bidimensional, doppler em cores e espectral, transdutor vascular linear de alta frequência (7-12 mHz) e monitor interno de eletrocardiograma, que registra o traçado de ECG em uma derivação.

Para a avaliação da vasodilatação endotélio dependente, no antebraço do paciente, foi colocado um esfigmomanômetro, que é insuflado com ar até 50 mmHg da pressão sistólica encontrada. O manguito é desinsuflado (cinco minutos) após, permitindo que ocorram isquemia e, por consequência, vasodilatação por um mecanismo de autorregulação e hiperemia reativa.

O fluxo da artéria braquial foi registrado pelo doppler em cores, continuamente de 30 s a 90 s após desinsuflar o manguito. Depois do registro por hiperemia reativa, o paciente fica em repouso por um período de dez minutos. Logo em seguida, inicia-se a avaliação pelo mecanismo de vasodilatação endotélio independente.

A avaliação endotélio independente caracteriza-se pela administração de nitroglicerina spray (0,4 mg) SL. Aguardamos, então, três minutos, que é o tempo necessário para que ocorra a vasodilatação. Após esse período, o fluxo da arteartéria braquial é registrado pelo doppler em cores. O uso da nitroglicerina é contraindicado a pacientes hipotensos e bradicárdicos.

O diâmetro da artéria braquial foi medido por imagem longitudinal do vaso, calculando-se a distância entre a íntima proximal e distal na diástole. Devido à grande variabilidade na medida do diâmetro intimal, um único ponto de reparo é selecionado, e são realizadas as medidas em cinco ciclos cardíacos. Essas medidas foram feitas acompanhando o ciclo cardíaco e usando o traçado do eletrocardiograma durante a aquisição das imagens. A onda R identifica o fim da diástole, e o pico da onda T, o fim da sístole.

A DILA foi calculada como o percentual de aumento do diâmetro pós oclusão da artéria braquial (DPOAB) em relação aos seus valores basais (DBAB).

Cálculo da DILA: (DPOAB - DBAB) / DBAB x 100%

DBAB - diâmetro basal da artéria braquial

Valores acima de 10% de variação na dilatação da artéria braquial em relação ao basal foram considerados normais.

Análise estatística

Para a verificação de significância estatística nas variáveis contínuas (numéricas) entre dois subgrupos, foi utilizado o teste t de Student para amostras independentes ou o teste de Mann-Whitney (não paramétrico). Para a comparação de variáveis categóricas (qualitativas), foi aplicado o teste de qui-quadrado (χ²) ou exato de Fisher.

A análise do comportamento das medidas da reatividade braquial ao longo do tempo (três medidas), separadas por subgrupos, foi realizada pela variância (ANOVA) para medidas repetidas. O teste de comparações múltiplas de Bonferroni (ajustado para medidas repetidas) foi aplicado para identificar quais os momentos que diferem entre si. Para verificar se o comportamento ao longo do tempo é diferente entre os subgrupos, foi realizada a análise de variância para medidas repetidas com um fator.

O coeficiente de correlação de Spearman foi usado para medir o grau de associação entre o delta relativo com o perfil metabólico; e a análise de regressão linear múltipla foi realizada para verificar, simultaneamente, a influência dos dados clínicos e metabólicos sobre o delta relativo da reatividade braquial pelo vasodilatador.

Foram utilizados métodos não paramétricos, uma vez que algumas variáveis (Triglicérides (TG) e deltas relativos) não apresentaram distribuição normal (distribuição Gaussiana) devido à dispersão dos dados ou à falta de simetria da distribuição.

O critério de determinação de significância adotado foi o nível de 5%. A análise estatística foi processada pelo software SAS 6.04 (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina).

Ética

A pesquisa foi aprovada pelo comitê de ética em pesquisa da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Para a coleta dos dados, os pacientes foram submetidos a um termo de consentimento livre e esclarecido.

Resultados

Foram selecionados 27 pacientes HIV positivo, com idade média de 41,6 anos (+/- 8,5), provenientes do ambulatório de SIDA da disciplina de doenças infecto parasitárias da Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense. Desse grupo, 15 pacientes (55,6%) fizeram uso de inibidores da protease.

Um grupo de 16 pacientes (37,2%), com idade média de 43,8 anos (+/- 4,3), formou o grupo controle.

As variáveis demográficas e clínico-laboratoriais são ilustradas nas tabelas 1 e 2.

Não houve diferença significativa em relação à idade e ao sexo nos grupos HIV positivo e negativo (p = 0,27).

Variáveis contínuas como cintura abdominal (CA) e HDL-c foram significativamente menores no grupo HIV positivo com p = 0,010 e p = 0,050, respectivamente.

Os pacientes HIV negativo com HAS (93,8% vs 14,8%; p < 0,0001) apresentaram níveis pressóricos mais elevados que os HIV positivo.

O TG foi a variável metabólica predominante no subgrupo de pacientes HIV positivo e em uso de IP, com p = 0,004 e p = 0,009, em relação aos HIV negativo e sem uso de IP.

A tabela 3 mostra os resultados do estudo de ultrassom da artéria braquial.

Pela análise de variância para medidas repetidas, avaliou-se a reatividade braquial pela hiperemia reativa e vasodilatador em pacientes HIV positivo e negativo em três momentos (basal, 60 s e 90 s). Observou-se que existe aumento significativo na reatividade braquial pela hiperemia reativa no subgrupo HIV positivo (p = 0,033) e negativo (p = 0,014) até os 60 s. Não houve significância estatística aos 90 s para os pacientes HIV positivo.

A análise endotélio independente (uso de vasodilatador) apresentou aumento significativo na reatividade braquial em ambos os subgrupos positivo e negativo, com p = 0,0001 e p = 0,0001, respectivamente.

Baseando-se ainda na análise de variância, comparou-se o subgrupo de pacientes em uso ou não de IP aos 60 s e 90 s da reatividade braquial. Observou-se que existe aumento significativo por hiperemia reativa no subgrupo com uso de IP (p = 0,038) apenas aos 60 s, não havendo significância estatística na medida aos 90 s.

Com o uso de nitrato SL, observou-se aumento significativo da reatividade braquial nos subgrupos com e sem IP, com p = 0,016 e p = 0,0001, respectivamente.

Apesar de observar-se aumento significativo nas medidas da reatividade braquial (hiperemia reativa e vasodilatador), principalmente do basal para 60 s, tanto no subgrupo HIV positivo quanto no em uso de IP, esse aumento é diferenciado. Ou seja, o subgrupo HIV positivo ou com o uso de IP apresentaram aumento pelo vasodilatador significativamente menor que o subgrupo HIV negativo ou sem IP.

Baseando-se na análise do delta relativo (%) da reatividade braquial segundo o HIV e o IP, observou-se que aos 60 s tanto o grupo HIV positivo quanto o que usou IP apresentaram delta relativo pelo uso do vasodilatador significativamente menor que o grupo HIV negativo e o sem uso de IP, com p = 0,020 e p = 0,034, respectivamente.

O delta relativo pela hiperemia reativa não apresentou significância estatística em qualquer subgrupo.

As tabelas 4 e 5 mostram a análise do delta relativo da reatividade braquial, segundo o HIV e o inibidor de protease, respectivamente.

Variáveis como sexo, índice de massa corporal (IMC), cintura abdominal (CA), glicemia, colesterol total (CT), HDL-c, LDL-c e TG não mostraram significância estatística em relação à reatividade braquial.

A análise de regressão linear múltipla observou que apenas o IP diminui o delta relativo nos pacientes HIV positivo, pelo vasodilatador aos 60 e 90 segundos, com p = 0,032 e p = 0,010, respectivamente.

Discussão

Este estudo mostrou que pacientes infectados com HIV em uso de HAART, incluindo IP, há mais de dois anos apresentaram disfunção endotelial comparado ao grupo sem uso de IP e ao grupo controle não infectado.

A principal contribuição desses resultados em relação aos estudos prévios é a demonstração do comprometimento da resposta vasodilatadora endotélio independente nos pacientes HIV positivo em uso de IP.

Estudos prévios¹² têm avaliado a função endotelial em pacientes com HIV pela técnica da DILA e correlacionado com a probabilidade de desenvolvimento de doença arterial coronariana. A DILA é uma técnica não invasiva, acurada e reprodutível, porém é dependente de características operacionais ligadas à frequência do ultrassom e do treinamento técnico.

A disfunção endotelial por hiperemia reativa (endotélio dependente) e pelo uso de nitroglicerina (endotélio independente) foi analisada pelo estudo da artéria braquial em momentos diferentes de dilatação (60 s e 90 s). Segundo o protocolo validado¹², o pico de liberação do oxido nítrico (NO) e da dilatação da artéria ocorrem nesse período.

Nosso estudo mostrou que, tanto no subgrupo de pacientes HIV positivo quanto daqueles em uso de IP, houve aumento da dilatação da artéria braquial por hiperemia reativa, não havendo diferença em relação ao subgrupo HIV negativo e sem uso de IP.

Nolan e cols.¹³ não encontraram diferença na função endotelial quando compararam o fluxo da artéria braquial em 24 pacientes HIV positivo tratados com IP e 24 pacientes não infectados do grupo controle¹³.

Stein e cols.¹⁴ mostraram diminuição da dilatação da artéria braquial em pacientes HIV positivo em uso de IP comparando com pacientes HIV positivo sem uso de IP¹⁴.

A vasodilatação endotélio independente realizada pelo uso de NO exógeno relaciona-se à função do músculo liso. Em nosso estudo, apenas o IP foi significativo para influenciar o delta relativo pelo vasodilatador aos 60 e 90 segundos.

Um estudo avaliou 800 pacientes assintomáticos sem HIV e com fatores de risco para doença cardiovascular, pelo uso da nitroglicerina exógena. Concluiu-se que a resposta reduzida ao uso de nitroglicerina se correlacionou à idade aumentada, ao aumento do colesterol total, à história de diabetes mellitus e ao tabagismo¹⁵.

Takase e cols.¹⁶ analisaram a interação entre HAS e DM na disfunção endotélio independente e separaram quatro grupos, sendo DM tipo 2, HAS, HAS/DM e controle. Os resultados mostraram que a vasodilatação induzida pela nitroglicerina foi reduzida no grupo de pacientes hipertensos e diabéticos comparado com o grupo controle (p < 0,001), mostrando que a interação entre DM e HAS pioram o endotélio vascular, bem como o músculo liso responsável pela vasodilatação endotélio independente¹⁶.

O mecanismo de disfunção endotelial é explicado tanto pela ação do vírus quanto pelo uso de HAART. Shankar e cols. demonstraram diminuição da dilatação da artéria braquial em crianças HIV positivas sem uso de antirretrovirais¹⁷. O vírus atua no endotélio por intermédio da glicoproteína 120 (Gp120), levando à produção de moléculas de adesão (ICAM-1), estados protrombóticos, TNF alfa e interleucina 6 (IL-6).

Embora os IPs reduzam a óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS), levando à diminuição da produção de óxido nítrico, as espécies reativas de oxigênio (ROS) contribuem para a disfunção endotelial, levando à inflamação, ao dano celular e à apoptose das células endoteliais. Os IPs induzem a formação de ROS¹⁸. Mondal e cols.¹⁹ demonstraram a presença de ROS nas células endoteliais da artéria aorta de pacientes em uso de Zidovudina e Efavirenz¹⁹.

Os IPs também levam à disfunção do DNA mitocondrial, contribuindo para o aumento do estresse oxidativo. Cote e cols. mostraram o primeiro caso de disfunção mitocondrial em pacientes HIV positivo em uso de IP e com sintomas de hiperlactatemia²⁰.

Um dos principais mecanismos que explica a disfunção endotelial induzida pelo IP está relacionado à ativação de proteínas kinases (MAPKs) por espécies reativas de oxigênio. Os IPs ativam diferentes tipos de MAPKs em diferentes células²¹.

As ROS também estão presentes nas células do músculo liso, responsável pela vasodilatação endotélio independente, levando à disfunção endotelial pelo uso de NTG em pacientes que usam IP. Chai e cols.^22,23 demonstraram a presença de anion superóxido nas células endoteliais do músculo liso de pacientes tratados com IP^22,23. Kim e cols.²⁴ mostraram que proteínas virais afetam a proliferação das células endoteliais do músculo liso, representando o maior evento na formação da lesão vascular²⁴.

Estudos preliminares mostram que antioxidantes como a Ginsenoside e o Curcumin poderão reverter a disfunção endotelial causada pelos IPs, diminuindo as ROS²⁵.

A principal limitação de nosso estudo foi a presença de hipertensão arterial no grupo de voluntários, porém não impediu a confirmação dos nossos achados em relação à disfunção vascular endotélio independente.

Conclusão

Os pacientes HIV positivo em uso de IP apresentam disfunção endotélio independente quando comparados a pacientes HIV positivo que não fazem uso de IPs e a um grupo controle.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pela CAPES.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Mestrado de Hamilton Nenrod Pereira Teixeira pela Universidade Federal Fluminense.

Artigo recebido em 10/08/2008; revisado recebido em 09/11/2008; aceito em 09/12/2008.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  24 Nov 2009
• Data do Fascículo
  Out 2009

Histórico

• Revisado
  09 Nov 2008
• Recebido
  10 Ago 2008
• Aceito
  09 Dez 2008