Estradiol transdérmico y perfil lipídico: efectos en un grupo específico de mujeres brasileñas posmenopáusicas

Resúmenes

FUNDAMENTO: Em mulheres pós-menopausadas, mudanças significantes ocorrem, que podem induzir doenças cardiovasculares, tais como o perfil lipídico aterogênico devido a um aumento nos níveis de colesterol total e LDL, e uma diminuição nos níveis de HDL. A terapia de reposição hormonal (TRH) pode evitar essas mudanças no perfil lipídico. OBJETIVO: Determinar os efeitos da TRH constituída por estradiol transdérmico e acetato de medroxiprogesterona nos parâmetros bioquímicos e lipídicos de mulheres brasileiras pós-menopausadas. MÉTODOS: Este é um estudo prospectivo, longitudinal, aberto, no qual trinta mulheres pós-menopausadas receberam estradiol em gel transdérmico (1 mg/dia) de forma contínua, combinado com acetato de medroxiprogesterona (MPA) (5 mg/dia) por 12 dias/mês. Os seguintes parâmetros foram determinados: colesterol total, triglicérides, lipoproteína de alta densidade (HDL-colesterol), lipoproteína de baixa densidade (LDL-colesterol), lipoproteína de muito baixa densidade (VLDL-colesterol), glicose, aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), gama-glutamil transferase (GGT) e hormônio folículo estimulante (FSH). RESULTADOS: Os parâmetros do perfil lipídico mostraram uma diminuição não-significante, enquanto os níveis de GGT e FSH apresentaram uma diminuição estatisticamente significante. CONCLUSÕES: O tratamento com estradiol em gel transdérmico não mostrou um impacto significante no perfil lipídico, de forma que não resultou em um efeito benéfico nos marcadores de doenças cardiovasculares, sugerindo que a dose, modo de administração e o tempo de tratamento foram importantes para esses resultados. Além disso, o tratamento com dose baixa e modo de administração transdérmico também demonstrou um significante efeito hepático nessa população. Dessa forma, esse tratamento pode fornecer efeitos interessantes sobre o perfil lipídico em mulheres brasileiras pós-menopausadas.

Estradiol; pós-menopausa; doenças cardiovasculares; lipídeos, hormônios

BACKGROUND: In postmenopausal women, significant changes occur that can induce cardiovascular diseases, such as atherogenic lipid profile, due to an increase in total cholesterol and LDL levels, and a decrease in HDL cholesterol levels. The hormone replacement therapy (HRT) can prevent these changes in lipid profile. OBJECTIVE: Verify the effects of HRT consisting of transdermal estradiol gel associated with medroxyprogesterone acetate on the lipid profile and biochemical parameters in Brazilian postmenopausal women. METHODS: This study is an open prospective longitudinal study, in which thirty postmenopausal women received transdermal estradiol gel (1 mg/day) continuously combined with oral medroxyprogesterone acetate (MPA) (5 mg/day) for 12 days/month. The following parameters were determined: total cholesterol, triglycerides, high density lipoprotein (HDL), low density lipoprotein (LDL), very low density lipoprotein (VLDL), glucose, aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT), gama glutamyl transferase (GGT) and follicle-stimulating hormone (FSH). RESULTS: The parameters of the lipid profile did not show a significant decrease, while the levels of GGT and FSH had a statistically significant decrease. CONCLUSIONS: the treatment with transdermal estradiol gel did not have a significant impact on the lipid profile, thus not resulting in a beneficial effect on cardiovascular disease markers, suggesting that the dose, administration route and the time of treatment were important for these results. Moreover, the treatment using small dose and the transdermal administration route also had a significant hepatic effect in this population. Therefore, this treatment might provide interesting effects on the lipid profile in Brazilian postmenopausal women.

estradiol; lipids; postmenopause; cardiovascular diseases; hormones

ARTÍCULO ORIGINAL

^IUniversidad de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil

^IIUniversidad de Ribeirão Preto, Ribeirão Preto, SP, Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Cambios significantes ocurren en las mujeres posmenopáusicas que pueden inducir enfermedades cardiovasculares, tales como el perfil lipídico aterogénico debido a un aumento en los niveles de colesterol total y LDL y una disminución en los niveles de HDL. La terapia de reemplazo hormonal (TRH) puede evitar esos cambios en el perfil lipídico.

OBJETIVO: Determinar los efectos de la TRH constituida por estradiol transdérmico y acetato de medroxiprogesterona en los parámetros bioquímicos y lipídicos de mujeres brasileñas posmenopáusicas

MÉTODOS: Este es un estudio prospectivo, longitudinal, abierto, en el que treinta mujeres posmenopáusicas recibieron estradiol en gel transdérmico (1 mg/día) de forma continua, combinado con acetato de medroxiprogesterona (MPA) (5 mg/día) por 12 días/mes. Se determinaron los seguientes parámetros: colesterol total, triglicéridos, lipoproteína de alta densidad (HDL-colesterol), lipoproteína de baja densidad (LDL-colesterol), lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-colesterol), glucosa, aspartato transaminasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), Gammaglutamiltranspeptidasa (GGT) y hormona foliculoestimulante (FSH).

RESULTADOS: Los parámetros del perfil lipídico mostraron una disminución insignificante, mientras los niveles de GGT y FSH presentaron una disminución estadísticamente significante.

CONCLUSIONES: El tratamiento con estradiol en gel transdérmico no mostró un impacto significante en el perfil lipídico, causando un efecto benéfico en los marcadores de enfermedades cardiovasculares, sugiriendo que la dosis, el modo de administración y el tiempo de tratamiento fueron importantes para esos resultados. Además, el tratamiento con dosis baja y modo de administración transdérmico también demostró un significante efecto hepático en esa población. Así pues, ese tratamiento puede surtir efectos interesantes sobre el perfil lipídico en las mujeres brasileñas posmenopáusicas.

Palabras claves: Estradiol, posmenopáusica, enfermedades cardiovasculares, lípidos, hormonas/administración & dosificación.

Introducción

En la menopausia, la falla ovariana conduce a un estado de hipoestrogenismo. Con el aumento de la expectativa de vida, las mujeres viven un tercio de sus vidas bajo un estado de deficiencia de estrógeno; luego, las consecuencias de esta deficiencia se vuelven relevantes para la calidad de vida en las mujeres posmenopáusicas^1,2. Los síntomas característicos en el período de la posmenopausia son ardores, sudores, dispareunia, atrofias urogenitales y depresión^3,4. La deficiencia crónica de estrógeno puede causar la osteoporosis y las enfermedades cardiovasculares (ECV), que son la principal causa de muerte y el mayor contribuidor para la incapacidad en las mujeres^5,6.

Tras la menopausia, cambios significantes ocurren y pueden conducir a enfermedades cardiovasculares tales como el perfil lipídico aterogénico, debido a un aumento en los niveles de colesterol total y LDL-colesterol y una disminución en los niveles de HDL-colesterol^6,7. Adicionalmente, otros factores pueden contribuir para el desarrollo de las ECV, como por ejemplo, el aumento en el fibrógeno⁸, factor VII⁹, inhibidor de activación de plasminogenio (PAI-1)¹⁰, y niveles de glicemia¹¹.

Actualmente, la terapia de reeplazo hormonal (TRH) generalmente involucra estrógenio combinado con progesterona y tiene el objetivo de tratar los síntomas de la menopausia y prevenir la osteoporosis, de modo a aumentar la calidad de vida de mujeres en la posmenopáusia³.

La prevención de las ECV inducidas por TRH es un tema controversial, porque hallazgos relevantes en el estudio HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study)¹² mostraron que la TRH constituida por estrógeno equino conjugado (EEC), asociado al acetato de medroxiprogesterona (MPA) no fue eficaz en la prevención de eventos cardiovasculares en mujeres en la posmenopáusia con ECV establecida. El estudio WHI (Women's Health Initiative)¹³, un test controlado randomizado de prevención primaria, usando EEC 0,625mg + MPA 2,5 mg, mostró que el grupo recibiendo TRH presentaba un riesgo aumentado significante de eventos cardiovasculares y tromboembólicos y de cáncer de mama, cuando comparado con el grupo placebo, interrumpiéndose precozmente (seguimiento de 5,2 años).

Sin embargo, muchos estudios observacionales epidemiológicos vienen demostrando que la TRH puede tener efectos benéficos sobre la ECV. Estos efectos benéficos incluyen cambios favorables en los níveles lipídicos, porque la TRH puede disminuir los niveles de colesterol total, LDL, Lp(a) y aumentar los niveles de HDL; de esa forma, el perfil lipídico se vuelve no aterogénico^14-16.

Con todo, estos efectos dependen del tipo de estrógeno, dosis y rutas de administración utilizadas. El resultado del primer pasaje hepático parece tener un efecto importante en el perfil lipídico y en las alteraciones de parámetros hemostáticos, porque ambos se producen en el hígado. Los altos niveles de estrógeno administrados por vía oral resultan en cambios benéficos en el perfil lipídico, pero aumentan los factores hemostáticos, aumentando también el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)^17,18. En la administración de estrógeno por vía transdérmica, se utilizan bajos niveles de estrógeno; así, no hay el efecto del primer pasaje hepático en el hígado y en consecuencia, esa ruta de administración tiene un menor impacto en el perfil lipídico y en los parámetros homeostáticos que la administración por vía oral¹⁹.

El presente estudio tiene el objetivo de determinar los efectos de la TRH constituida por estradiol en gel transdérmico asociado a acetato de medroxiprogesterona (MPA) sobre el perfil lipídico y parámetros bioquímicos en las mujeres brasileñas posmenopáusicas.

Métodos

Pacientes

El Servicio de Salud de la Universidad de São Paulo condujo la selección de pacientes. Se incluyeron en el presente estudio a mujeres con el útero intacto, presentando amenorrea por un año o más, con niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) > 30mIU/dL y un índice de masa corporal (IMC) < 32 kg/m².

Los criterios de exclusión fueron: uso de estrógeno o progestógenos en los 3 meses anteriores al estudio (washout), sangrado anormal, efectos adversos con uso de estrógeno o progestógenos, uso previo de medicamento que pudiera interferir con los niveles lipídicos, enfermedad de la piel, historial de disturbios tromboembólicos o disturbios tromboembólicos actuales, enfermedad inmunológica, anormalidades clinicamente relevantes en función hemostática, hepática o endocrina, cáncer de mama o cáncer hormona dependiente. Se obtuvo un consentimiento informado de cada paciente antes da su inclusión en el estudio y el Comité de Ética en la Investigación de la Escuela de Ciencias Farmacéuticas de Riberão Preto lo aprobó.

Protocolo del estudio

Trataron a las mujeres elegidas con una aplicación diaria de estradiol en gel transdérmico conteniendo 1 mg de estradiol en 1 g de gel hidroalcóholico. Para evitar hiperplasia endometrial, se les suministraron 5 mg de acetato de medroxiprogesterona (MPA) oral en 12 días consecutivos durante cada mes. Se realizó la terapia hormonal por un periodo de 6 meses.

Se extrajeron muestras de sangre venoso entre 8 y 10 de la mañana tras un periodo de ayuno nocturno. Las pacientes permanecieron sentadas por 10 minutos antes de la venopunción. Se centrifugaron las muestras de sangre por 20 minutos a 2500 g. Se les colectaron las muestras de sangre venoso a las voluntarias antes del tratamiento y tras 6 ciclos consecutivos de tratamiento.

Ensayos laboratoriales

Parámetros Lipídicos: colesterol total [BE-PAK Colesterol (Fast Color), Bayer], HDL-colesterol (lipoproteína de alta densidad) [HDL READS, Labetest Diagnóstica], Triglicéridos [BE-PAK Triglicéridos (Fast Color), Bayer]. Se determinaron estos parámetros a través de métodos enzimáticos y colorimétricos en un autoanalizador opeRA® Bayer. Se calcularon los niveles de LDL (lipoproteína de baja densidad) por la fórmula de Friedewald: [LDL-colesterol] = [colesterol total] - [HDL-colesterol] - [Triglicéridos]/5. Se calcularon los niveles de VLDL-colesterol (lipoproteína de muy baja densidad) por la fórmula: [VLDL-colesterol] = [triglicéridos]/5²⁰. Parámetros bioquímicos: glucosa [BE-PAK Glucosa, Bayer], AST (Aspartato transaminasa) [T01-1746-85, Bayer], ALT (Alanina Aminotransferasa) [T01-1756-85, Bayer], GGT (Gammaglutamiltranspeptidasa) [T01-1913-01, Bayer]. Se determinaron todos los parámetros anteriormente mencionados por métodos enzimáticos y colorimétricos en un autoanalizador opeRA® Bayer. Se determinaron los niveles de FSH (hormona foliculoestimulante) [Immulite FSH, DPC Medlab], por el método quimioluminescente en autoanalizador Immulite-1® DPCMedline. Se realizaron los análisis laboratoriales pre y postratamiento concomitantemente con la finalidad de minimizar variaciones interensayo.

Análisis estadístico

Todos los datos estadísticos se expresan como promedio ± DE. Se realizó la comparación entre valores pre y postratamiento por el test t de Student paramétrico para datos pareados. Se consideraron significantes los valores de p < 0,05.

Resultados

La Tabla 1 muestra las características físicas y clínicas de las 30 mujeres seleccionadas para el estudio. Durante el período de tratamiento, no se encontró ninguna alteración significante respecto a la IMC, presión diastólica y presión sistólica.

Cuatro pacientes eran fumadores. Ninguna paciente usaba medicamento que pudiera interferir en los ensayos lipídicos y bioquímicos.

La Tabla 2 muestra el perfil lipídico y los parámetros bioquímicos de 30 pacientes que recibieron una administración diaria de 1 mg de estradiol en gel transdérmico, combinado con 5 mg de MPA oral durante 12 días consecutivos cada mes. Se determinaron todos los parámetros antes del tratamiento (T0) y al final del período de tratamiento de 6 meses (T1).

No hubo una disminución significante en ninguno de los parámetros del perfil lipídico. La disminución de los niveles séricos del colesterol total fue del 4.6%, triglicéridos, del 8,3%, LDL, del 2,6%, VLDL, del 11,3% y HDL, del 5,0% en comparación con T0.

Tras el tratamiento, no se observó ningún cambio significante en los niveles de glucosa, AST y ALT. Sin embargo, los niveles de GGT y FSH presentaron disminución significante, del 34,2% (p=0,0170) y del 36,6% (p<0,0001) respectivamente.

Discusión

Los resultados mostraron que todos los parámetros del perfil lipídico (colesterol total, HDL, LDL, VLDL, triglicéridos), presentaron una reducción; no obstante, esa reducción no fue estadísticamente significante, así pues que el tratamiento no obtuvo un efecto benéfico en los marcadores de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, hubo una disminución significante en las enzimas hepáticas; esos resultados sugieren que, a despecho de la dosis y de la vía de administración, el estradiol tiene un impacto en el hígado.

Varios estudios mostraron que la protección cardiovascular producida por la TRH tiene un efecto del estrógeno sobre el perfil lipídico. El estrógeno disminuye los niveles de colesterol total y LDL y aumenta los niveles de HDL, volviendo el perfil lipídico menos aterogénico, revertiendo las alteraciones aterogénicas del perfil lipídico durante la menopausia^14-16. No obstante, ese efecto benéfico depende de dos principales factores en la TRH: vía de administración y progestógenos.

Algunos estudios muestran que la vía de administración oral del estrógeno tiene un gran impacto sobre el perfil lipídico, porque ella utiliza altos niveles de estrógeno en comparación con otras vías debido a problemas de biodisponibilidad, tales como la transformación del estrógeno a estrona en el intestino y el efecto del primer pasaje hepático en el hígado. Esos niveles de estrógeno aumentan la actividad de las enzimas hepáticas lipasas y en consecuencia, los niveles de colesterol total y de LDL disminuyen y la síntesis de HDL, estimulando sobre todo la fracción HDL₂, disminuyendo así el riesgo de ECV^21,22. En la vía transdérmica, la dosis de estrógeno es menor que en la vía oral, evitando el efecto del primer pasaje hepático en el hígado, retrasando el efecto de la vía transdérmica en el perfil lipídico, e de cierta forma, atenuándolo^23-25. Así, los efectos de la vía transdérmica en el perfil lipídico sólo se vuelven aparentes tras una terapia prolongada.

Con todo, el principal efecto colateral de la TRH, que es el tromboembolismo venoso (TEV), tiene menor incidencia por la vía transdérmica. Estudios vienen evidenciando que el riesgo de TEV es mayor entre usuarias de TRH por vía oral que en no usuarias, o usuarias de TRH vía transdérmica^19,26. Así, la vía transdérmica causa un efecto benéfico sobre el perfil lipídico con menor riesgo de TEV.

En el presente estudio, mostramos que el estradiol en gel transdérmico no tuvo un efecto significante en el perfil lipídico, sino hubo una disminución de todos los parámetros analizados. Esos resultados están probablemente asociados a factores como la vía transdérmica de administración, la corta duración de la terapia y los progestógenos.

Hirvonen et al.²⁷ comparó el efecto del uso de estradiol transdérmico con el uso oral asociado con MPA sobre el perfil lipídico en las mujeres posmenopáusicas. Los resultados mostraron que la TRH oral resultó en una reducción significante en los niveles de colesterol total tras 12 meses de tratamiento. La TRH por vía transdérmica con 1 mg de estradiol mostró una pequeña, pero estadísticamente significante disminución en los niveles de colesterol total y triglicéridos durante la fase progestogénica tras 12 meses, mientras que el grupo al recibir 2 mg de estradiol en gel no mostró alteraciones significantes en los niveles lipídicos. Karjalainen et al.²⁸ compararon el efecto de TRH con estradiol transdérmico (estradiol en gel 1,0 mg) y oral (valerato de estradiol 2,0 mg) sobre el perfil lipídico. La terapia transdérmica se constituía de estradiol en gel y la terapia oral por valerato de estradiol. Las mujeres histerectomizadas, posmenopáusicas, recibieron tratamiento por 6 meses y los resultados mostraron que ambos tratamientos indujeron cambios antiaterogénicos en el perfil lipídico, demostrados por una disminución en los niveles de colesterol total y LDL; sin embargo, la TRH vía oral causó un aumento de los niveles de triglicéridos y HDL.

En nuestro estudio, observamos resultados similares a aquéllos de Hirvonen et al.²⁷, a pesar del hecho de que Hirvonen et al.²⁷ hayan tenido un periodo de tratamiento más largo de lo utilizado en nuestro estudio. A su vez, Karjalainen et al.²⁸ verificaron un efecto benéfico sobre el perfil lipídico usando estradiol conjugado. Por lo tanto, el estudio sugiere que el progestógeno puede interferir en los efectos del estrógeno sobre el perfil lipídico, disminuyendo los efectos benéficos que el estrógeno pueda generar sobre el perfil lipídico, sobre todo con la TRH vía transdérmica, cuyo efecto benéfico es muy atenuado.

La interferencia de los progestógenos en los efectos de los estrógenos sobre el perfil lipídico depende de la androgenicidad de los progestógenos. Los progestógenos que se derivan de la testosterona ejercen una gran interferencia sobre los efectos del estrógeno en el perfil lipídico, anulando o disminuyendo los efectos benéficos del estrógeno²⁹. No obstante, los progestógenos derivados de la progesterona ejercen una menor interferencia en el perfil lipídico³⁰.

En nuestro estudio, no fue posible verificar el efecto de la MPA sobre el perfil lipídico por que no había un grupo de tratamiento recibiendo estradiol conjugado. Sin embargo, es necesario decir que la MPA puede haber interferido en los cambios inducidos por el estrógeno en el perfil lipídico.

Pang et al.³¹ compararon tratamientos con estradiol en gel transdérmico conjugado y asociado con MPA por 2 años. Los resultados mostraron que los niveles de colesterol total disminuyeron de forma significante con los dos tipos de tratamiento, los niveles de LDL disminuyeron de forma significante en el grupo que usó MPA y los niveles de HDL y triglicéridos no mostraron un cambio significante en ninguno de los dos tipos de tratamiento.

Por lo tanto, el tratamiento con MPA tuvo un impacto más positivo que el tratamiento con estradiol conjugado. El estudio PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions)¹⁵ comparó el tratamiento con EEC asociado a MPA y a progesterona micronizada durante 3 años de tratamiento. Los resultados mostraron que los niveles de HDL aumentaron de forma significante en el grupo que usó EEC conjugado y EEC asociado a progesterona micronizada respecto a otros grupos; los niveles de LDL disminuyeron, pero esa diferencia no fue significante. Los niveles de triglicéridos aumentaron en todos los grupos tratados con TRH y los niveles de colesterol total disminuyeron en los grupos tratados con EEC asociado con MPA. Por lo tanto, el tratamiento con estrógeno conjugado y asociado con progestógenos puede haber inducido una mejora en el perfil lipídico; sin embargo, el EEC conjugado y asociado con progesterona micronizada presentó mejores resultados respecto a los niveles de HDL.

Así, podemos sugerir que el tratamiento con estradiol en gel transdérmico puede inducir un efecto benéfico sobre el perfil lipídico, teniendo en cuenta que se observaron dos factores importantes: el tiempo de tratamiento y la asociación con progestógenos.

Los niveles de glucosa e insulina están asociados al riesgo de ECV. Los estudios con contraceptivos orales (CO) mostraron un efecto negativo sobre la tolerancia a los carbohidratos; no obstante, el progestógeno de los CO es el responsable de ese efecto. Estudios verificaron un efecto benéfico de la TRH sobre el metabolismo de carbohidratos, representado por la disminución de la glicemia e insulinemia^14,32; esa reducción puede contribuir a la disminución de las ECV, pero estudios adicionales son necesarios para establecer ese posible efecto positivo de la TRH sobre el metabolismo de carbohidratos.

El perfil hepático enzimático constituido por las enzimas ALT, AST y GGT mostró una disminución en todas las enzimas, pero los niveles de GGT presentaron una disminución significante.

Esos resultados sugieren que el efecto del primer pasaje hepático en el hígado es menor en la ruta transdérmica, cuando comparado al efecto por la vía oral, además de tener un efecto benéfico sobre la disminución de la GGT. Lox et al.³³ mostraron que el tratamiento con tamoxifeno para el cáncer de mama en mujeres en la posmenopausia aumentaba de manera significante los niveles de AST, ALT y GGT. Sin embargo, ese aumento formaba parte de la variación normal, sugiriendo que el tratamiento no había inducido la insuficiencia hepática. Perry y Wisemen³⁴ verificaron el efecto del valerato de estradiol combinado con noretisterona en mujeres en la posmenopausia. Los resultados mostraron que tras 3 años de tratamiento, los niveles de AST y ALT disminuyeron significantemente, pero esos cambios fueron pequeños y su significancia clínica era incierta.

Así, en el presente estudio, demostramos que el tratamiento con gel de estradiol transdérmico no tuvo un gran impacto en los marcadores de enfermedades cardiovasculares de perfil lipídico, sugiriendo que la dosis y el tiempo de tratamiento fueron los responsables de esos resultados. Los efectos hepáticos de ese tratamiento mostraron un impacto en el hígado a despecho de la pequeña dosis del estradiol y de la ruta de administración vía transdérmica, pero ese impacto tiene significancia clínica incierta.

Agradecimientos

Agradecemos a Márcia Rodrigues Fernandes, Luisa Helena Dias Costa y Marlise Bonetti Agostinho Montes por su ayuda.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

CAPES financió el presente estudio.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la disertación de Maestría de Daniel Callejón, por la Universidad de São Paulo.

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Estradiol transdérmico y perfil lipídico: efectos en un grupo específico de mujeres brasileñas posmenopáusicas

Daniel R. Callejon^I; Danyelle Romana. A. Rios^I; Sílvio A. Franceschini^II; Maria Regina T. ToloiI

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  05 Mayo 2010
• Fecha del número
  Dic 2009

Histórico

• Revisado
  25 Nov 2008
• Recibido
  06 Abr 2008
• Acepto
  29 Mayo 2009