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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.93 no.6 São Paulo Dec. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009001200021 

ARTIGO DE REVISÃO

 

Efeito anti-inflamatório do treinamento físico na insuficiência cardíaca: papel do TNF-α e da IL-10

 

 

Miguel Luiz Batista JúniorI; Renato Delascio LopesII, III; Marília Cerqueira Leite SeelaenderI; Antonio Carlos LopesII

IGrupo de Biologia Molecular da Célula - Instituto de Ciências Biomédicas I e Departamento de Medicina Interna - Universidade Federal de São Paulo, SP - Brasil
IIDepartamento de Medicina Interna, Universidade Federal de São Paulo, SP - Brasil
IIIDuke Clinical Research Institute, Durham- North Caroline - USA

Correspondência

 

 


RESUMO

Nos últimos 50 anos, a compreensão sobre as alterações deteriorativas envolvidas na progressão da insuficiência cardíaca (IC), descritas inicialmente como decorrentes de alterações na retenção de sais e fluidos, ou alterações nos parâmetros hemodinâmicos, mudou significatiamente. Recentemente, diversos estudos em pacientes com IC demonstraram níveis plasmáticos (ou no soro) alterados de citocinas pro-inflamatórias, tais como o fator α de necrose tumoral (TNF-α), as interleucinas 1, 6 e 18, e a cardiotropina-1, dentre outros marcadores inflamatórios. Essas alterações monstraram-se independentes da etiologia da IC, sugerindo uma via patogênica comum. Em reposta a esses novos achados, intervenções no sentido de evitar e/ou reduzir essas alterações inflamatória tem sido propostas.
Os benefícios cardiovasculares, induzidos treinamento aeróbio realizados em intensidades variando de leve a moderada, têm sido previamente relatados. Além disso, tem-se demonstrado que o treinamento físico (aeróbio moderado) parece capaz de modular, na vigência de um quadro inflamatório crônico anormal, a expressão elevada de citocinas pró-inflamatórias, moléculas de adesão solúveis, fatores quimioatratantes e estresse oxidativo. Tomados em conjunto, esses dados indicam um possível efeito anti-inflamatório induzido pelo treinamento físico.
Dessa forma, esta revisão tem por objetivo abordar o treinamento físico como uma alternativa não farmacológica adjuvante a ser administrada em alguns quadros patológicos em que predominam as alterações crônicas do TNF-
α, como na IC. Por sua vez, o "efeito anti-inflamatório" induzido pelo treinamento físico parece ser mediado principalmente pela IL-10.

Palavras-chave: Exercício, insuficiência cardíaca, doença da artéria coronária, interleucinas.


 

 

Introdução

A insuficiência cardíaca (IC) é uma síndrome clínica de fisiopatologia complexa, que pode ser resultante de qualquer disfunção funcional ou estrutural que atinja o coração, e consequentemente, comprometa a capacidade dos ventrículos de encherem e bombearem sangue satisfatoriamente1,2. As manifestações cardinais da IC são dispnéia e fadiga, as quais podem limitar a capacidade de realizar esforço físico (intolerância ao exercício físico) e podem culminar em processos que conduzem à congestão pulmonar sistêmica e ao aumento da resistência vascular periférica1,3,4. As principais causas de origem cardíaca da IC são as doenças das artérias coronárias, a hipertensão, as cardiomiopatias dilatadas e as doenças das válvulas cardíacas1,2.

Atualmente, as alterações deteriorativas envolvidas na progressão da IC, as quais foram anteriormente compreendidas como decorrentes de alterações na retenção de sal e água ou de alterações nos parâmetros hemodinâmicos, têm sido descritas como recorrentes de processos que culminam na ativação inflamatória local e sistêmica5-9, evidenciadas pelo aumento na expressão gênica e na produção de citocinas pró-inflamatórias como: Fator α de necrose tumoral (TNF-α); interleucinas 1β (IL-1β), 6 (IL-6) e 18 (IL-18); cardiotropina-1; quimiocinas CC e CXC; dentre outros marcadores inflamatórios, no plasma, músculo-esqueléticos e cardíacos, assim como em linfócitos periféricos em ratos e pacientes com IC. Esses mediadores inflamatórios podem, além de contribuir para a fisiopatologia e progressão estrutural e funcional do músculo cardíaco, atuar diretamente no aparecimento das manifestações periféricas da síndrome da IC, principalmente nas alterações relacionadas à diminuição da massa muscular e alterações funcionais10,11, dentre outras.

Seguindo essa linha de raciocínio, Coats e cols.7 propuseram uma hipótese intitulada "Hipótese muscular da IC", segundo a qual, as alterações degenerativas são decorrentes de uma perfusão reduzida nos músculos esqueléticos causada pelo baixo débito cardíaco, resultando em uma hipóxia tecidual. Se forem mantidas por um longo tempo, a hipóxia tecidual e um consequente aumento na produção de radicais livres passam a ser um potente estímulo para a produção de citocinas pro-inflamatórias (TNF-α, IL-1β e IL-6), mediada pelo fator de transcrição nuclear ºB (ºNF-ºB), o qual iniciaria uma cascata de eventos que consiste na expressão da óxido nítrico sintetase indutível (iNOS), apoptose do músculo esquelético e perda de massa muscular5,11-13.

Por conseguinte, apesar de nos últimos anos a grande maioria dos estudos sobre IC terem enfocado as citocinas pró-inflamatórias, atualmente, as citocinas antiinflamatórias - em especial a IL-10 - têm ganhado destaque e podem ter um papel importante na fisiopatologia da IC14,15. Em pacientes com IC, uma diminuição na concentração plasmática de IL-10 tem sido relatada e correlacionada positivamente com uma piora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo16. Além disso, em animais com IC induzida pelo IM, a utilização da relação da produção da IL-10 pelo TNF-α (taxa IL-10/ TNF-α) tem sido recentemente demonstrada como um indicador com maior precisão do grau de disfunção ventricular nessa condição14,17.

O treinamento físico, realizado principalmente através de exercícios aeróbios, tem sido considerado como a base de sustentação dos programas de reabilitação cardíaca e uma importante forma de tratamento não farmacológico, através do qual se pode alcançar os objetivos estabelecidos para minimizar os fatores de risco que predispõem o indivíduo às doenças cardiovasculares18,19.

Além dos benefícios cardiovasculares, induzidos tanto pelas adaptações na função do coração enquanto bomba, como nas adaptações periféricas, o treinamento físico parece capaz de modular, na vigência de um quadro inflamatório crônico anormal, a expressão de citocinas pró-inflamatorias, moléculas de adesão solúveis e fatores quimioatratantes8,20. A utilização do treinamento aeróbio em esteira ergométrica a 70% VO2pico, durante seis meses, foi capaz de atenuar a expressão local aumentada de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6) no músculo estriado esquelético em pacientes com IC. Ainda no mesmo estudo, demonstrou-se que essa redução foi associada à redução na expressão do gene da isoforma indutível da oxido nítrico sintetase (íONS) e ao acúmulo intracelular de óxido nítrico (NO), sugerindo então que a utilização do treinamento físico deva ser realizada não apenas como uma forma de intervenção que objetiva a melhora das capacidades físicas (comprometidas ou não pelo IC), mas como uma estratégia terapêutica com finalidade antiinflamatória local.

Nesse aspecto, estudos têm demonstrado alterações na concentração plasmática de IL-10 e IL-ra (receptor antagonista para IL-1) após o exercício físico, condição a qual pode contribuir ao milieu anti-inflamatório, e dessa forma, ser um importante mediador dos efeitos anti-inflamatórios do treinamento físico. A IL-10 pode atuar em diferentes tipos celulares e induz a supressão da resposta inflamatória nos mais variados tipos celulares21. Além disso, essa citocina tem sido postulada como a principal molécula responsável pelo "orquestramento" de reações inflamatórias, em particular a inibição das alterações mediadas pelo TNF-α21,22.

Por outro lado, apesar do aumento crescente de evidências indicando a relação entre o efeito anti-inflamatório do exercício físico, bem como seu efeito protetor e/ou inibidor em vários quadros patológicos, os possíveis efeitos ao longo do tempo (treinamento) ainda não estão bem caracterizados.

Portanto, pode-se depreender que, apenas recentemente tem-se enfocado o possível efeito anti-inflamatório do treinamento físico sobre a produção de citocinas pró (TNF-α) e antiinflamatória (IL-10) em pacientes com IC. Por outro lado, as adaptações oriundas do treinamento aeróbio moderado (55% - 65% VO2pico) podem ter efeitos imunomoduladores, notadamente na produção da IL-10, condição que poderia ser ainda mais evidente em quadros patológicos que apresentam, de maneira crônica, um aumento na produção desses marcadores inflamatórios. Além disso, o aumento da atividade física é crítico no tratamento adjuvante de pacientes com IC, dependendo, naturalmente, da intensidade dessa redução na gravidade da doença.

 

Papel do TNF-α na progressão da IC

Como descrito acima, as citocinas pró-inflamatórias, em especial o TNF-α, bem como outros mediadores inflamatórios, como as quimiocinas, têm um papel de destaque em vários níveis da IC, sendo que, no início, apesar de sua liberação ter função restauradora ou reparadora, quando mantidas ao longo do tempo podem ter um papel importante na modulação das alterações deteriorativas do quadro de IC23. Esses dados são corroborados por outros provenientes de estudos em modelos em que se induziu experimentalmente níveis elevados de mediadores inflamatórios com o TNF-α e o óxido nítrico, a fim de mimetizar algumas alterações clínicas características da IC, tais como disfunção progressiva do ventrículo esquerdo, edema pulmonar e cardiomiopatias24. Ainda, alterações detectadas nos níveis plasmáticos apresentam correlação com vários marcadores de disfunções características da IC, além de serem marcadoras de prognóstico e severidade da mesma25,26.

Além das alterações nos níveis plasmáticos, um estudo recente27 demonstrou correlações positivas entre os níveis de TNF-α no miócito cardíaco e no núcleo paraventricular no hipotálamo em ratos com IC. Adicionalmente, essas alterações foram relacionadas à maior excitação neuro-humoral na região cardiovascular cerebral28, e, juntamente com uma maior ativação do sistema renina-angiotensina29, sugerem uma possível interação entre esses sistemas (imune x renina-angiotensina) e modular alterações como retenção de sódio e água e nos processos de remodelação cardíaca em ratos com IC.

O TNF-α foi descrito em 1975 e inicialmente foi nomeado como caquexina, devido a seu potente efeito citotóxico contra células tumorais23,25. É um polipeptídio trimérico (17 kDa), produzido principalmente por monócitos e macrófagos ativados, além de outras células, como: linfócitos, fibroblastos, neutrófilos, músculo liso e mastócitos23,30. Essa citocina pode atuar em quase todo o tipo de células nucleadas, através de dois tipos de receptores de membrana, tipo I (RTNF-I, p55) e tipo II (RTNF-II, p75), ou como molécula solúvel, ambos ativos biologicamente8,23.

Estudos anteriores demonstraram a presença de ambos os tipos de receptores, tanto no músculo esquelético31, como no cardíaco8. Após a translação, similarmente ao próprio TNF-α, ambos receptores são inseridos na membrana celular. Na clivagem proteolítica, realizada por uma metaloproteinase conversora de TNF-α (TACE), os RTNF, bem como o próprio TNF-α, são liberados em sua forma solúvel. Dessa forma, os fragmentos dos domínios extracelulares de ambos os receptores de TNF-α (tipo I e II) podem ser liberados da membrana celular e quantificados em sua forma solúvel (RsTNF-I e RsTNF-II), na urina e no plasma, tendo sido apontados como reguladores da atividade biológica desta citocina32.

Em concentrações fisiológicas, os RsTNF podem atuar como um "reservatório de liberação lenta", aumentando dessa forma, a meia vida desta citocina23,33. Quando presente em concentrações elevadas, como em pacientes com IC severa (classe III e IV, NYHA), os RsTNF podem inibir o aumento patológico da atividade do TNF-α, atuando dessa forma como uma antimolécula de TNF-α8.

Em 1990, Lavine e cols.34 observaram que pacientes com IC apresentaram níveis médios aumentados dessa citocina (115 ± 25 x 9 ± 3 U/mL), quando comparados a indivíduos sem a doença. Também demonstraram que quanto maior o aumento, maior a tendência desses pacientes desenvolverem o quadro de caquexia cardíaca. Estudos recentes têm demonstrado concentrações elevadas de TNF-α em indivíduos portadores de caquexia cardíaca, sendo essa citocina um importante preditor de perda de peso35.

O TNF-α pode ser o principal causador de uma série de distúrbios metabólicos presentes em indivíduos com IC, tais como: elevada taxa metabólica25; diminuição do fluxo de sangue para tecidos periféricos e disfunção endotelial7,36; ativação da íONS11,37; e alteração no metabolismo das proteínas e dos lipídeos38. Além de seu conhecido efeito termogênico, concentrações elevadas dessas citocinas podem estar relacionadas à elevação nas concentrações plasmáticas de insulina, às anormalidades no metabolismo dos hormônios esteroidais, ao hormônio do crescimento39, à disfunção do ventrículo esquerdo5 e à intolerância ao exercício3,7,40.

No entanto, pouco se sabe em relação aos mecanismos responsáveis por induzir esse aumento na produção de TNF-α, e dessa forma, algumas hipóteses têm sido propostas (figura 1). Sabidamente, monócitos e macrófagos ativados são a principal fonte de TNF-α23, sendo que, um aumento na produção de prostaglandina E2, observado em pacientes com IC, poderia estimular macrófagos a produzir TNF-α38. Estudos anteriores41 demonstraram que macrófagos da cavidade peritoneal, em ratos com IC induzida por IM, apresentam aumento na produção de TNF-α, entre outras citocinas pró-inflamatórias (IL-1β e IL-6), quando estimulados com LPS.

Por outro lado, evidências recentes têm sugerido que na IC, o TNF-α estaria alterado independentemente do quadro inflamatório e da causa da doença, sugerindo que o aumento dessa citocina esteja mais associado à presença das limitações impostas pela IC, ao invés de ser ela a causadora desse quadro6,42. Dessa forma, na IC, os mecanismos moduladores da produção de TNF-α são pouco compreendidos, e, por outro lado, essa citocina parece ter um papel complexo sendo um "elo" de comunicação entre vários sistemas regulatórios5,38.

 

Papel do IL-10 na progressão da IC

Devido ao grande número de estudos que relacionaram o papel das citocinas pró-inflamatórias com a patogênese e progressão da IC, consequentemente a essa, tem sido especulada a possibilidade de intervenções com a manipulação de citocinas antiinflamatórias como adjuvantes nas terapias em pacientes com IC. Por outro lado, apesar desse potencial terapêutico, apenas recentemente tem-se enfocado o papel de IL-10 na IC14,43.

A interleucina 10 (IL-10) é um polipeptídio homodimérico de 17 kDa, que foi inicialmente descrito como um fator produzido por linfócitos T auxiliadores (tipo 2) com propriedades inibitórias em clones de linfócitos T auxiliadores (tipo 1), notadamente na resposta proliferativa e na produção de citocinas21. Essa citocina é produzida por uma série de diferentes tipos celulares, em especial as células inflamatórias como macrófagos e linfócitos T, onde é o principal inibidor da síntese de citocinas e da atividade funcional de macrófagos, bem como inibe a produção, tanto das citocinas pró-inflamatorias, como das metaloproteinases da matriz extracelular8,21.

Sua atividade biológica é mediada através se seu receptor de membrana (IL-10R), o qual pertence ao subgrupo de receptores similares ao interferon (INF), da família dos receptores de citocinas classe II21,22. Dessa forma, a IL-10 pode inibir a produção de várias citocinas, tais como TNF-α, IL-1β e IL-6, em uma variedade de tipos celulares, além de se automodular15,21. Também inibe a geração de espécies reativas do oxigênio (intermediários) e aumenta a liberação dos receptores RsTNF, os quais podem antagonizar os efeitos do TNF-α44. Além disso, estudos têm demonstrado que a IL-10 tem sua produção aumentada em processos inflamatórios, como na anemia e na artrite reumatóide, além da IC, exercendo uma função predominantemente imunomoduladora nessas condições15.

Bolger e cols.45 demonstraram que a IL-10 inibe a secreção de TNF-α em células mononucleares do sangue periférico isolado (ex vivo) de pacientes com IC (classe funcional III, NYHA). Em outro estado inflamatório crônico - como a aterosclerose - em camundongos (C57BL/6J, knockout para IL-10) a IL-10 também tem sido descrita por suas propriedades protetoras (antiinflamatória) em retardar a progressão da doença, uma vez que altos níveis de IL-10 foram associados com a diminuição de apoptose e da expressão de mRNA da íONS-1 em células endoteliais, macrófagos e linfócitos T desses animais46.

Como foi bem caracterizado acima, a IL-10 atua predominantemente de maneira antiinflamatória e modulatória na resposta inflamatória, condição que parece ser ainda mais evidente em condições (doenças) inflamatórias crônicas, principalmente naquelas em que o TNF-α parece atuar de maneira significativa (ex.: artrite reumatóide, esclerose múltipla, doença inflamatória do trato digestório, IC, dentre outras)45,47,48. Nesse sentido, o estudo de Gullestand e cols.43 demonstrou que a infusão intravenosa de imunoglobulina - terapia utilizada em doenças mediadas pelo sistema imune, tais como síndrome de Kawasaki, dematomiosite e esclerose múltipla - em pacientes com IC (cardiomiopatia dilatada e doença isquêmica do miocárdio) aumentou os níveis de IL-10. Além disso, esse aumento apresentou uma correlação positiva com a melhora na fração de ejeção do ventrículo esquerdo em pacientes com IC, assim como em animais com IC induzida por IM. A relação da produção da IL-10 pelo TNF-α (taxa IL-10/ TNF-α) no ventrículo esquerdo demonstrou ser um indicador ainda mais preciso do grau de disfunção ventricular nessa condição48.

Recentemente, o estudo de Yu e cols.49, demonstrou que manifestações periféricas de IC induzida por IM em ratos, podem ser atenuadas pela redução da intensidade da resposta inflamatória/imune no cérebro. Nesses animais, a alteração no balanço de citocinas pró e antiinflamatórias induzidas pela administração de um vetor adenoviral codificador do gene para IL-10 humano, obteve efeitos "benéficos" nos índices de severidade da IC, tais como melhora na função do ventrículo esquerdo e diminuição dos níveis de noradrenalina plasmática, além de menor proeminência na remodelagem do ventrículo direito e na congestão vascular pulmonar. Outro estudo, o qual administrou in vivo a rhIL-10, demonstrou o mesmo efeito45. Ainda nesse aspecto, Yamaoka e cols.15 demonstraram que leucócitos mononucleares coletados de pacientes com IC (classe funcional II-IV, NYHA) apresentaram aumento dos receptores de IL-10 na membrana celular destas.

Tomados em conjunto, esses estudos sugerem um papel de suma importância da IL-10 na fisiopatologia da IC, principalmente devido ao seu efeito modulador da síntese e secreção do TNF-α. Dessa forma, essa citocina vem ganhando um papel de destaque como possibilidade terapêutica. Ainda nesse aspecto, a taxa IL-10/ TNF-α pode ter um papel aditivo na avaliação da deterioração e progressão do quadro da IC, e, por outro lado, mais estudos são necessários para a compreensão dos mecanismos moleculares que modulam os eventos supracitados.

Efeito do treinamento aeróbio nas citocinas pró-inflamatórias na IC

É bem caracterizado atualmente que o treinamento físico está diretamente associado á melhora funcional das capacidades físicas condicionais, como no VO2pico, na função endotelial e consequentemente, na qualidade de vida em pacientes com IC11,50-52. Outras variáveis associadas a um pior prognóstico, tais como melhora na atividade simpática e neuro-hormonal e na hipoxia periférica, também têm sido relatadas como moduladas positivamente pelo treinamento físico53. Outro aspecto ainda a se destacar é o efeito direto na redução na frequência cardíaca submáxima (durante o exercício físico) e em repouso50. Consequentemente, o treinamento físico tem sido recomendado por diretrizes médicas1,18 como um componente terapêutico em programas de reabilitação para pacientes com IC controlada.

Além dos benefícios já mencionados, recentemente, Adamapoulus e cols.54 demonstraram uma redução na concentração plasmática de marcadores inflamatórios periféricos (molécula solúvel de adesão celular-1, molécula solúvel de célula vascular-1 e proteína quimioatratante para macrófagos-1) após 12 semanas de treinamento aeróbio em cicloergômetro (70-80% FCmax), cinco vezes por semana durante uma hora por dia, em pacientes com IC moderada a severa (NYHA, classe funcional II - III), sugerindo uma correlação entre a melhora na tolerância ao exercício e a atenuação do processo inflamatório, devido a uma possível reversão dos efeitos deletérios causados pela disfunção endotelial apresentada no quadro de IC. Nesse sentido, Batista e cols.20 demonstraram em ratos Wistar com IC induzida por infarto agudo do miocárdio, após o emprego de um programa de treinamento aeróbio moderado (corrida em esteira) com duração de 10 semanas, a reversão de algums parâmetros inflamatórios em macrófagos peritoneais e linfonodos mesentéricos, atingindo valores próximos aos encontrados nos grupos controles. No entanto, a evidência da correlação significativa não pode estabelecer uma relação de causa-efeito, e outros mecanismos têm sido propostos para explicar os efeitos "benéficos" mediados pelo treinamento físico em indivíduos portadores de IC.

A redução na concentração plasmática de TNF-α, IL-6 e seus respectivos receptores na forma solúvel também têm sido demonstrada em indivíduos com IC submetidos a um programa de treinamento aeróbio55, sugerindo uma atenuação no quadro inflamatório crônico, mediada por uma regulação na resposta inflamatória periférica56,57. No entanto, apesar de caracterizado o efeito restaurador e/ou antiinfalamario do exercicio nessas condições, pouco se sabe a respeito dos possíveis mecanismos pelos quais o treinamento aeróbio pode modular esse processo57.

Seguindo essa linha de raciocínio, Gielen e cols.58 publicaram o primeiro estudo que demonstrou o aumento na expressão local de citocinas pró-inflamatórias, em amostras provenientes de biopsia do músculo esquelético em indivíduos com IC. Por outro lado, esse aumento não foi demonstrado quando o parâmetro avaliado foi a concentração plasmática dessas citocinas e, dessa forma, tem-se especulado que a inflamação local precederia as alterações plasmáticas detectadas. Ainda nesse estudo, a utilização do treinamento aeróbio em esteira ergométrica a 70% VO2pico, durante seis meses, foi capaz de atenuar essa expressão local aumentada, um vez que demonstrou que essa redução foi associada à redução na expressão do gene da íONS e ao acúmulo intracelular de NO, sugerindo então que a utilização do treinamento físico deve acontecer não apenas como uma forma de intervenção que objetiva a melhora das capacidades físicas (comprometidas ou não pelo IC), mas como uma estratégia terapêutica com finalidade antiinflamatória local.

Mais recentemente, o mesmo grupo de autores demonstrou que o efeito anti-inflamatório induzido pelo treinamento aeróbio na expressão e produção das citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6) e da íONS, os quais foram correlacionados à melhora na atividade máxima da enzima citocromo c oxidase (COX) e no VO2pico , sugere que a melhora nos parâmetros inflamatórios ocorreram em função de uma melhora no metabolismo oxidativo do músculo esquelético em pacientes com IC11.

A redução na concentração plasmática de TNF-α, IL-6 e seus respectivos receptores na forma solúvel também têm sido demonstrada em indivíduos com IC submetidos a um programa de treinamento aeróbio55, sugerindo uma atenuação no quadro inflamatório crônico, mediada por uma regulação na resposta inflamatória periférica54,55. Da mesma forma, a utilização de um programa de quatro meses de treinamento físico com exercícios aeróbios em cicloergômetro (90% liminar anaeróbico-I), três vezes por semana, durante 20 minutos, em conjunto com exercícios resistidos (50% RM e nove exercícios por sessão), durante 30 minutos, apresentou uma redução na concentração de sTNFR I e II em pacientes com IC, sugerindo um possível efeito dos exercícios aeróbios utilizados simultaneamente aos resistidos na atenuação do quadro inflamatório56.

Nessa condição, as evidências científicas acumuladas recentemente sugerem que mediadores inflamatórios, como as citocinas pró-inflamatórias, têm um papel importante, tanto na patogênese, quanto no desenvolvimento da síndrome da IC. Dessa forma, programas de treinamento físico moderado, com duração de três a seis meses, três a cinco sessões por semana, durante uma hora, além de exercerem um efeito positivo nas variáveis cardiocirculatórias, já bem estabelecido na literatura, atuariam como um importante imunomodulador positivo, revertendo, mesmo que de maneira parcial, as alterações inflamatórias decorrentes do quadro de IC, reforçando seu papel de intervenção não-farmacológica.

Papel do treinamento físico como estratégia antiinflamatória

Nos últimos anos, vários estudos têm proposto que o exercício físico (sessão aguda) exerce uma ação antiinflamatória, notadamente logo após a realização deste, e por sua vez, a principal citocina envolvida nessa modulação é a IL-659,60. Esse efeito anti-inflamatório é caracterizado pelo aumento plasmático, subsequente, das citocinas IL-10, ILra e dos receptores solúveis do TNF I e II, induzidas pela IL-6, após uma sessão de exercício físico60. Ainda, esse efeito tem demonstrado ser mais evidente em alguns quadros patológicos, como aterosclerose, diabetes tipo II, obesidade e IC, principalmente aqueles que apresentam o quadro caracterizado como inflamação sistêmica crônica de baixa intensidade (do inglês low grade chronic inflammation), condição caracterizada pelo aumento sistêmico de duas a três vezes nos níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa61 (figura 2).

Além disso, esse perfil de produção das citocinas que ocorre durante e imediatamente após a realização do exercício físico é dependente de vários fatores, tais como população (sedentários, presença ou não de doenças, etc.); intensidade ou duração do exercício físico; disponibilidade de glicose; e tempo de coleta das amostras62.

Dada essa condição, a hipótese que tem sido proposta é que a prática regular de exercício físico, organizado em um programa de treinamento, exerce um efeito anti-inflamatório induzido pelas várias sessões agudas, o qual conduziria a uma proteção contra situações inflamatórias crônicas, notadamente pela redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa60,63. Apesar da evidente correlação, pouca informação foi produzida até o momento a respeito dos possíveis mecanismos que culminam na relação causa-efeito do treinamento físico e na redução desses marcadores59. Ainda nesses quadros, a origem dessa alteração sistêmica não está bem caracterizada, porém, tem sido proposto que o tecido adiposo branco60 e as células mononucleares do sangue periférico (em especial os linfócitos) podem ser a principal fonte dessas citocinas59,63.

Para avaliar esse possível efeito anti-inflamatório, Starkie e cols.64 demonstraram, em um modelo experimental de inflamação sistêmica de baixa intensidade, o qual foi induzido através da administração venosa de endotoxina (Escherichia coli) em indivíduos saudáveis, após três horas da realização de uma sessão de exercício aeróbio em cicloergômetro (75 % do VO2pico), uma redução nos níveis de TNF-α induzido pelo modelo experimental. Esse mesmo efeito supressor induzido pelo exercício físico, também foi demonstrado em camundongos knockout para os receptores de TNF-α tipo I e II, restaurando os níveis aumentados de TNF-α65. Porém, os possíveis mecanismos moduladores deste efeito "benéfico" não estão estabelecidos.

Possíveis mecanismos envolvidos na resposta antiinflamatória após o exercício físico

Apesar de nos últimos anos ter-se evidenciado a importância dos mediadores pró-inflamatórios na patogênese da IC, apenas recentemente observou-se que esta não foi acompanhada por um aumento correspondente nas citocinas antiinflamatórias, tais como a IL-10, e do fator de transformação do crescimento (TGF), resultando em um desequilíbrio no balanço de citocinas (pró vs antiinflamatórias).

A terapêutica farmacológica convencionalmente utilizada na IC com impacto em mortalidade (ex: β-bloqueadores, inibidores da enzima conversora de angiotensina e espironolactona) tem demonstrado efeito discreto na redução de marcadores inflamatórios nesses pacientes, e dessa forma, a terapia imunomodulatória tem sido proposta e testada em combinação ao tratamento convencional como uma opção adjuvante66. Dada essa condição, a terapêutica adjuvante (ex: pentoxifilina, imunoglobulina intravenosa, talidomina, infliximab e as estatinas) tem demonstrado resultados promissores em pequenos estudos, porém, apenas no que se refere a desfechos de menor relevância clínica, como por exemplo, a melhora de perfil bioquímico66. Tradicionalmente, pacientes com IC são excluídos de estudos em que se testam efeitos de estatinas em eventos clínicos. No entanto, recentemente, um estudo67 avaliou o efeito da estatina (rosuvastatina) em pacientes com mais de 60 anos de idade e com insuficiência cardíaca sistólica moderada a severa. Nesse estudo, o uso de 10mg/dia de rosuvastatina teve um efeito estatisticamente significante na redução dos níveis de LDL-colesterol e marcadores inflamatórios como a proteína C reativa.

Nesse aspecto, como descrito acima, a utilização do treinamento físico como terapêutica adjuvante tem-se mostrado, além de restaurador das funções cardiovasculares ocorridas em decorrência da IC (que parece não ocorrer nas terapêuticas adjuvantes acima citadas), um importante agente imunomodulador. Por outro lado, apesar do aumento de evidências que demonstram a importância da IL-10, principalmente devido a sua ação antiinflamatória, e até onde sabemos, poucos são os estudos que avaliaram os possíveis efeitos do treinamento físico em modular a produção local de IL-10, a qual possui um papel importante no balaço pró/anti-inflamatório, principalmente em condições em que há um desequilíbrio nessa relação.

Dada essa condição, a hipótese que tem sido proposta é que a prática regular de exercício físico, organizado em um programa de treinamento, exerce um efeito anti-inflamatório induzido pelas várias sessões agudas, o qual conduziria a uma proteção contra situações inflamatórias crônicas, notadamente pela redução dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e proteína C reativa60,63. Porém, os possíveis mecanismos moduladores desse efeito "benéfico" não estão estabelecidos, e poderiam estar relacionados tanto à melhora nas capacidades físicas condicionais como ao efeito anti-inflamatório direto.

Como já foi descrito, a IL-10 modula processos inflamatórios através da supressão da produção de citocinas pró-inflamatórias, em especial o TNF-α, o qual é transcricionalmente modulado pelo sistema κNF-κB. Além disso, um estudo recente demonstrou que, em ratos, o treinamento aeróbio em esteira ergométrica aumenta a ativação desse sistema, notadamente via redução dos níveis de IκBα (proteína inibitória do sistema NF-κB) e aumento na fosforilação da IKK (enzima que degrada o complexo protéico IκB)68. Vale ainda destacar neste ponto que, apesar das evidências demonstrarem que a IL-10 inibe uma série de alterações mediadas pelo TNF-α, principalmente aqueles que envolvem a ativação do fator de trancrição NF-κB, e que o treinamento aeróbio aumenta a ativação desse sistema, até o presente momento, nenhum desses estudos avaliou o efeito do treinamento em uma condição em que haja a ativação do sistema NF-κB, tal qual a IC. Por outro lado, em pacientes com diabete tipo II, o programa de treinamento aeróbio em bicicleta ergométrica (70% VO2pico, quatro vezes por semana, durante oito semanas) demonstrou um aumento nos níveis protéico da IκBα e β em ambos os indivíduos (diabéticos e controle da mesma idade) o qual foi seguido da redução dos níveis protéicos do TNF-α69. Assim, os prováveis mecanismos a respeito do possível efeito do treinamento físico na IC, em modular a produção de TNF-α através do aumento da IL-10 está demonstrado na figura 3.

 

Considerações Finais

Dado o exposto, dados provenientes da literatura especializada corroboram a hipótese antiinflamatória. Notadamente, a proteína IL-10 parece ser afetada pelo treinamento físico (principalmente aeróbio), podendo atuar como um importante "gatilho" na atenuação e/ou modulação da resposta inflamatória na IC. Ainda, além do aumento local na produção de IL-10, induzido pelo treinamento físico, esse efeito poderia ter impacto sistêmico, reduzindo, ou até mesmo evitando o aumento nos níveis plasmáticos das citocinas pró-inflamatórias, condição que, no caso da IC está relacionada à maior severidade dessa doença. Estudos avaliando o efeito do treinamento físico controlado em desfechos clínicos relevantes, como mortalidade em pacientes com IC, são necessários para que essa modalidade terapêutica possa eventualmente ser incorporada a prática clínica.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Miguel Luiz Batista Júnior pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas - USP.

 

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Correspondência:
Miguel Luiz Batista Júnior
Instituto de Ciências Biomédicas I, Universidade de São Paulo
Av. Lineu Prestes, 1524, sala 434, - Butantã
05508-900, São Paulo, SP, Brasil
E-mail: migueljr@usp.br

Artigo recebido em 25/08/08; revisado recebido em 28/09/08; aceito em 15/10/08.

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