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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.93 no.6 São Paulo Dec. 2009

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2009001200021 

ARTÍCULO DE REVISIÓN

 

Efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico en la insuficiencia cardiaca: rol del TNF-α y de la IL-10

 

 

Miguel Luiz Batista JúniorI; Renato Delascio LopesII, III; Marília Cerqueira Leite SeelaenderI; Antonio Carlos LopesII

IGrupo de Biología Molecular de la Célula - Instituto de Ciencias Biomédicas I y Departamento de Medicina Interna - Universidad Federal de San Pablo, SP, Brasil
IIDepartamento de Medicina Interna, Universidad Federal de San Pablo, SP, Brasil
IIIDuke Clinical Research Institute, Durham- North Caroline, USA

Correspondencia

 

 


RESUMEN

En los últimos 50 años, la comprensión sobre las alteraciones deteriorativas involucradas en la progresión de la insuficiencia cardiaca (IC), descriptas inicialmente como causadas por alteraciones en la retención de sales y fluidos, o alteraciones en los parámetros hemodinámicos, ha cambiado significativamente. Recientemente, diversos estudios en pacientes con IC han demostrado niveles plasmáticos (o en el suero) alterados de citosinas proinflamatorias, tales como el factor α de necrosis tumoral (TNF-α), las interleuquinas 1, 6 y 18, y la cardiotropina-1, entre otros marcadores inflamatorios. Esas alteraciones se mostraron independientes de la etiología de la IC, sugiriendo una vía patogénica común. En respuesta a esos nuevos hallazgos, se vienen proponiendo intervenciones en el sentido de evitar y/o reducir esas alteraciones inflamatorias.
Se viene relatando previamente los beneficios cardiovasculares, inducidos por el entrenamiento aerobio realizado en intensidad variando de ligera a moderada. Además, se está demostrando que el entrenamiento físico (aerobio moderado) parece capaz de modular, en la vigencia de un cuadro inflamatorio crónico anormal, la expresión elevada de citosinas proinflamatorias, moléculas de adhesión solubles, factores quimioatractantes y estrés oxidactivo. Tomados en conjunto, esos datos indican un posible efecto Antiinflamatorio inducido por el entrenamiento físico.
Así, esta revisión tiene por objeto abordar el entrenamiento físico como una alternativa no farmacológica adyuvante que se administrará en algunos cuadros patológicos donde predominan las alteraciones crónicas del TNF-
α, como en la IC. A su vez, el "efecto antiinflamatorio" que el entrenamiento físico induce parece mediarse sobre todo por la IL-10.

Palabras claves: Ejercicio, insuficiencia cardiaca, enfermedad de la arteria coronaria, interleuquinas.


 

 

Introducción

La insuficiencia cardiaca (IC) es un síndrome clínico de fisiopatología compleja, que puede resultar de cualquier disfunción funcional o estructural que afecte el corazón, y en consecuencia, comprometa la capacidad de los ventrículos de llenar y bombear sangre de manera satisfactoria1,2. Las manifestaciones cardinales de la IC son disnea y fatiga, que pueden limitar la capacidad de realizar el esfuerzo físico (intolerancia al ejercicio físico) y pueden culminar en procesos que conducen a la congestión pulmonar sistémica y al aumento de la resistencia vascular periférica1,3,4. Las principales causas de origen cardiaco de la IC son las enfermedades de las arterias coronarias, la hipertensión, las cardiomiopatías dilatadas y las enfermedades de las válvulas cardiacas1,2.

Actualmente, las alteraciones deteriorativas involucradas en la progresión de la IC, que se comprendió anteriormente como causadas por alteraciones en la retención de sal y de agua o de alteraciones en los parámetros hemodinámicos, han sido descriptas como recurrentes de procesos que culminan en la activación inflamatoria local y sistémica5-9, evidenciadas por el aumento en la expresión génica y en la producción de citosinas proinflamatorias como: Factor α de necrosis tumoral (TNF-α); interleuquinas 1β (IL-1β), 6 (IL-6) y 18 (IL-18); cardiotropina-1; quimosinas CC y CXC; entre otros marcadores inflamatorios, en el plasma, músculo-esqueléticos y cardiacos, así como en linfocitos periféricos en ratones y pacientes con IC. Esos mediadores inflamatorios pueden, además de contribuir para la fisiopatología y progresión estructural y funcional del músculo cardiaco, actuar directamente en el aparecimiento de las manifestaciones periféricas del síndrome de la IC, sobre todo en las alteraciones relacionadas a la disminución de la masa muscular y de las alteraciones funcionales10,11, entre otras.

Siguiendo esa línea de razonamiento, Coats et al.7 propusieron una hipótesis intitulada "Hipótesis muscular de la IC", según la que, las alteraciones degenerativas se originan de una perfusión reducida en los músculos esqueléticos ocasiona por el bajo gasto cardiaco, resultando en una hipoxia tisular. Si se mantienen por un largo tiempo, la hipoxia tisular y un consecuente aumento en la producción de radicales libres pasan a ser un potente estímulo para la producción de citosinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β y IL-6), mediada por el factor de transcripción nuclear κB (NF-κB), que iniciaría una cascada de eventos que consiste en la expresión de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS), la apoptosis del músculo esquelético y la pérdida de masa muscular5,11-13.

Por consiguiente, pese a que en los últimos años la gran mayoría de los estudios sobre IC haya enfocado las citosinas proinflamatorias, actualmente, las citosinas antiinflamatorias -en especial la IL-10- se han destacado y pueden tener un rol importante en la fisiopatología de la IC14,15. En pacientes con IC, se viene relatando una disminución en la concentración plasmática de IL-10 se ha relatado y correlacionado positivamente con un empeoramiento en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo16. Además, en animales con IC inducida por el IM, recientemente la utilización de la relación de la producción de la IL-10 por el TNF-α (tasa IL-10/ TNF-α) se ha mostrado como un indicador con mayor precisión del grado de disfunción ventricular en esa condición14,17.

El entrenamiento físico, realizado sobre todo a través de ejercicios aerobios, se está considerando como la base de sustentación de los programas de rehabilitación cardiaca y una importante forma de tratamiento no farmacológico, a través del que se pueden alcanzar los objetivos establecidos para minimizar los factores de riesgo que predisponen al individuo a las enfermedades cardiovasculares18,19.

Además de los beneficios cardiovasculares, inducidos tanto por las adaptaciones en la función del corazón como una bomba, como en las adaptaciones periféricas, el entrenamiento físico parece capaz de modular, en la vigencia de un cuadro inflamatorio crónico anormal, la expresión de citosinas proinflamatorias, moléculas de adhesión solubles y factores quimioatractantes8,20. La utilización del entrenamiento aerobio en una estera ergométrica al 70% VO2pico, durante seis meses, fue capaz de atenuar la expresión local aumentada de citosinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6) en el músculo estriado esquelético en pacientes con IC. Aún en el mismo estudio, se demostró que se asoció esta reducción a la reducción en la expresión del gen de la isoforma inducible de la óxido nítrico sintetasa (íONS) y al acumulación intracelular de óxido nítrico (EN EL), sugiriendo entonces que la utilización del entrenamiento físico deba realizarse no solo como una forma de intervención que objetiva la mejora de las capacidades físicas (comprometidas o no por el IC), sino como una estrategia terapéutica con la finalidad antiinflamatoria local.

En ese aspecto, estudios vienen revelando alteraciones en la concentración plasmática de IL-10 y IL-ra (receptor antagonista para IL-1) tras el ejercicio físico, condición que puede contribuir al milieu antiinflamatorio, y así, ser un importante mediador de los efectos antiinflamatorios del entrenamiento físico. La IL-10 puede actuar en diferentes tipos celulares e induce la supresión de la respuesta inflamatoria en los más variados tipos celulares21. Además, se está postulando dicha citosina como la principal molécula responsable del "orquestamiento" de reacciones inflamatorias, en particular la inhibición de las alteraciones mediadas por el TNF-α21,22.

Por otra parte, pese al aumento creciente de evidencias indicando la relación entre el efecto antiinflamatorio del ejercicio físico, así como su efecto protector y/o inhibidor en varios cuadros patológicos, los posibles efectos a lo largo del tiempo (entrenamiento) no están todavía bien caracterizados.

Por lo tanto, se puede concluir que, solo recientemente se ha enfocado el posible efecto antiinflamatorio del entrenamiento físico sobre la producción de citosinas pro (TNF-α) y antiinflamatoria (IL-10) en pacientes con IC. Por otra parte, las adaptaciones oriundas del entrenamiento aerobio moderado ( al 55% - 65% VO2pico) pueden tener efectos inmunomoduladores, especialmente en la producción de la IL-10, condición que podría ser todavía más evidente en cuadros patológicos que presentan, de manera crónica, un aumento en la producción de esos marcadores inflamatorios. Además, el aumento de la actividad física es crítico en el tratamiento adyuvante de pacientes con IC, dependiendo, naturalmente, de la intensidad de esa reducción en la gravedad de la enfermedad.

 

Rol del TNF-α en la progresión de la IC

Como lo descrito arriba, las citosinas proinflamatorias, en especial el TNF-α, así como otros mediadores inflamatorios, como las quimosinas, tienen un rol de destaque en varios niveles de la IC, siendo que, en el inicio, a pesar de que su liberación tenga una función restauradora o reparadora, cuando mantenidas a lo largo del tiempo, pueden tener un papel importante en la modulación de las alteraciones deteriorativas del cuadro de IC23. Esos datos se corroboran de otros provenientes de estudios en modelos en que se indujo experimentalmente niveles elevados de mediadores inflamatorios con el TNF-α y el óxido nítrico, a fin de mimetizar algunas alteraciones clínicas características de la IC, tales como disfunción progresiva del ventrículo izquierdo, edema pulmonar y cardiomiopatias24. Aún, alteraciones detectadas en los niveles plasmáticos presentan correlación con varios marcadores de disfunciones características de la IC, además de ser marcadoras de pronóstico y severidad de la misma25,26.

Además de las alteraciones en los niveles plasmáticos, un estudio reciente27 demostró correlaciones positivas entre los niveles de TNF-α en el miocito cardiaco y en el núcleo paraventricular en el hipotálamo en ratones con IC. Por añadidura, esas alteraciones se relacionaron a la mayor excitación neurohumoral en la región cardiovascular cerebral28, y, juntamente con una mayor activación del sistema renina-angiotensina29, sugieren una posible interacción entre esos sistemas (inmune x renina-angiotensina) y modular alteraciones como retención de sodio y agua y en los procesos de remodelación cardiaca en ratones con IC.

Se describió el TNF-α en 1975 que se nombró inicialmente como caquexina, debido a su potente efecto citotóxico contra células tumorales23,25. Es un polipeptídico trimérico (17 kDa), producido sobre todo por monocitos y macrófagos activados, además de otras células, como: linfocitos, fibroblastos, neutrófilos, músculo liso y mastocitos23,30. Esa citosina puede actuar en casi todos los tipos de células nucleadas, a través de dos tipos de receptores de membrana, tipo I (RTNF-I, p55) y tipo II (RTNF-II, p75), o como molécula soluble, ambos activos biológicamente8,23.

Estudios anteriores demostraron la presencia de ambos tipos de receptores, tanto en el músculo esquelético31 como en el cardiaco8. Tras la translación, similarmente al propio TNF-α, se insertan ambos receptores en la membrana celular. En el clivaje proteolítico, realizado por una metaloproteinasa conversora de TNF-α (TACE), se liberan los RTNF, bien como el propio TNF-α, en su forma soluble. Así, los fragmentos de los dominios extracelulares de ambos los receptores de TNF-α (tipo I y II) pueden liberarse de la membrana celular y cuantificarse en su forma soluble (RsTNF-I y RsTNF-II), en la orina y en el plasma, señalados como reguladores de la actividad biológica de esta citosina32.

En concentraciones fisiológicas, los RsTNF pueden actuar como un "reservatorio de liberación lenta", aumentando de esa forma el promedio de vida de esta citosina23,33. Cuando presente en concentraciones elevadas, como en pacientes con IC severa (clase III y IV, NYHA), los RsTNF pueden inhibir el aumento patológico de la actividad del TNF-α, actuando de esa forma como una antimolécula de TNF-α8.

En el 1990, Lavine et al.34 observaron que pacientes con IC presentaron niveles medios aumentados de esa citosina (115 ± 25 x 9 ± 3 U/mL), cuando comparados a individuos sin la enfermedad. También demostraron que cuanto mayor el aumento, mayor la tendencia de esos pacientes para desarrollar un cuadro de caquexia cardiaca. Estudios recientes han demostrado concentraciones elevadas de TNF-α en individuos portadores de caquexia cardiaca, siendo esa citosina un importante predictor de pérdida de peso35.

El TNF-α puede ser el principal causador de una serie de disturbios metabólicos presentes en individuos con IC, tales como: elevada tasa metabólica25; disminución del flujo de sangre para tejidos periféricos y disfunción endotelial7,36; activación de la íONS11,37; y alteración en el metabolismo de las proteínas y de los lipídeos38. Además de su conocido efecto termogénico, concentraciones elevadas de esas citosinas pueden estar relacionadas a la elevación en las concentraciones plasmáticas de insulina, a las anormalidades en el metabolismo de las hormonas esteroideas, a la hormona del crecimiento39, a la disfunción del ventrículo izquierdo5 y a la intolerancia al ejercicio3,7,40.

Sin embargo, poco se sabe respecto a los mecanismos responsables de la inducción de ese aumento en la producción de TNF-α, y así, algunas hipótesis se vienen proponiendo (Figura 1). Conocidamente, monocitos y macrófagos activados son la principal fuente de TNF-α23, siendo que, un aumento en la producción de prostaglandina E2, observado en pacientes con IC, podría estimular macrófagos a producir TNF-α38. Estudios anteriores41 demostraron que macrófagos de la cavidad peritoneal, en ratones con IC inducida por IM, presentan aumento en la producción de TNF-α, entre otras citosinas proinflamatorias (IL-1β e IL-6), cuando estimulados con LPS.

 

 

Por otra parte, evidencias recientes han sugerido que en la IC, el TNF-α estaría alterado independientemente del cuadro inflamatorio y de la causa de la enfermedad, sugiriendo que el aumento de esa citosina esté más asociado a la presencia de las limitaciones impuestas por la IC, en vez de que sea ella la causadora de ese cuadro6,42. Así, en la IC, los mecanismos moduladores de la producción de TNF-α son poco comprendidos, y, por otra parte, esa citosina parece tener un rol complejo siendo un "eslabón" de la comunicación entre varios sistemas regulatorios5,38.

 

Rol del IL-10 en la progresión de la IC

Debido al gran número de estudios que relacionaron el rol de las citosinas proinflamatorias con la patogenia y la progresión de la IC, en consecuencia a esta, se viene especulando la posibilidad de intervenciones con la manipulación de citosinas antiinflamatorias como adyuvantes en las terapias en pacientes con IC. Por otra parte, a pesar de ese potencial terapéutico, solo recientemente se ha enfocado el rol de la IL-10 en la IC14,43.

La interleuquina 10 (IL-10) es un polipeptídico homodimérico de 17 kDa, que inicialmente se describió como un factor producido por linfocitos T auxiliadores (tipo 2) con propiedades inhibitorias en clones de linfocitos T auxiliadores (tipo 1), sobre todo en la respuesta proliferativa y en la producción de citosinas21. Esa citosina se produce por una serie de diferentes tipos celulares, en especial las células inflamatorias como macrófagos y linfocitos T, donde es el principal inhibidor de la síntesis de citosinas y de la actividad funcional de macrófagos, bien como inhibe la producción, tanto de las citosinas proinflamatorias, como de las metaloproteinasas de la matriz extracelular8,21.

Su actividad biológica se intermedia a través de su receptor de membrana (IL-10R), que pertenece al subgrupo de receptores similares al interferón (INF), de la familia de los receptores de citosinas clase II21,22. De esa forma, la IL-10 puede inhibir la producción de varias citosinas, tales como TNF-α, IL-1β y IL-6, en una variedad de tipos celulares, además de automodularse15,21. También inhibe la generación de especies reactivas del oxígeno (intermediarios) y aumenta la liberación de los receptores RsTNF, que pueden antagonizar los efectos del TNF-α44. Además, estudios están revelando que la IL-10 tiene su producción aumentada en procesos inflamatorios, como en la anemia y en la artritis reumatoide, además de la IC, ejerciendo una función predominantemente inmunomoduladora en esas condiciones15.

Bolger et al.45 demostraron que la IL-10 inhibe la secreción de TNF-α en células mononucleares de la sangre periférica aislada (ex vivo) de pacientes con IC (clase funcional III, NYHA). En otro estado inflamatorio crónico -como la aterosclerosis- en ratones (C57BL/6J, knockout para IL-10) la IL-10 también se viene describiendo por sus propiedades protectoras (antiinflamatoria) en retardar la progresión de la enfermedad, una vez que altos niveles de IL-10 se asociaron con la disminución de apoptosis y de la expresión de mRNA de la íONS-1 en las células endoteliales, macrófagos y linfocitos T de esos animales46.

Así como ha sido muy bien descrito anteriormente, la IL-10 actúa predominantemente de manera antiinflamatoria y modulatoria en la respuesta inflamatoria, condición que parece ser aún más evidente en condiciones (enfermedades) inflamatorias crónicas, sobre todo en aquellas en que el TNF-α parece actuar de manera significativa (ej.: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del aparato digestivo, IC, entre otras)45,47,48. De ese modo, el estudio de Gullestand et al.43 demostró que la infusión intravenosa de inmunoglobulina -terapia utilizada en enfermedades mediadas por el sistema inmune, tales como el síndrome de Kawasaki, la dematomiositis y la esclerosis múltiple- en pacientes con IC (cardiomiopatía dilatada y enfermedad isquémica del miocardio) aumentó los niveles de IL-10. Además, ese aumento presentó una correlación positiva con la mejora en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes con IC, así como en animales con IC inducida por IM. La relación de la producción de la IL-10 por el TNF-α (tasa IL-10/ TNF-α) en el ventrículo izquierdo demostró ser un indicador todavía más preciso del grado de disfunción ventricular en esa condición48.

Recientemente, el estudio de Yu et al.49, demostró que manifestaciones periféricas de IC inducida por IM en ratones, pueden atenuarse por la reducción de la intensidad de la respuesta inflamatoria/inmune en el cerebro. En esos animales, la alteración en el balance de las citosinas pro y antiinflamatorias inducidas por la administración de un vector adenoviral codificador del gen para IL-10 humano, logró efectos "benéficos" en los índices de severidad de la IC, tales como mejora en la función del ventrículo izquierdo y disminución de los niveles de noradrenalina plasmática, además de menor prominencia en el remodelación del ventrículo derecho y en la congestión vascular pulmonar. Otro estudio, que administró in vivo la rhIL-10, demostró el mismo efecto45. Todavía en ese aspecto, Yamaoka et al.15 demostraron que leucocitos mononucleares recolectados de pacientes con IC (clase funcional II-IV, NYHA) presentaron aumento de los receptores de IL-10 en la membrana celular de estas.

Tomados en conjunto, esos estudios sugieren un papel de suma importancia de la IL-10 en la fisiopatología de IC, sobre todo debido a su efecto modulador de la síntesis y secreción del TNF-α. Así, esa citosina viene ganando un rol importante como posibilidad terapéutica. Aún en ese aspecto, la tasa IL-10/ TNF-α puede tener un rol aditivo en la evaluación del deterioro y progresión del cuadro de la IC, y, por otra parte, más estudios son necesarios para la comprensión de los mecanismos moleculares que modulan los eventos citados anteriormente.

 

Efecto del entrenamiento aerobio en las citosinas proinflamatorias en la IC

Es muy evidente actualmente que el entrenamiento físico está directamente asociado a la mejora funcional de las capacidades físicas condicionales, como en el VO2pico, en la función endotelial y en consecuencia, en la calidad de vida en pacientes con IC11,50-52. Otras variables asociadas a un pronóstico peor, tales como mejora en la actividad simpática y neurohormonal y en la hipoxia periférica, también se están relatando como moduladas positivamente por el entrenamiento físico53. Otro aspecto que todavía hay que destacar es el efecto directo en la reducción en la frecuencia cardiaca submáxima (durante el ejercicio físico) y en reposo50. En consecuencia, las directrices médicas1,18 recomiendan el entrenamiento físico como un componente terapéutico en programas de rehabilitación para pacientes con IC controlada.

Además de los beneficios ya mencionados, recientemente, Adamapoulus et al.54 demostraron una reducción en la concentración plasmática de marcadores inflamatorios periféricos (molécula soluble de adhesión celular-1, molécula soluble de célula vascular-1 y proteína quimioatractante para macrófagos-1) tras 12 semanas de entrenamiento aerobio en cicloergómetro ( al 70-80% FCmax), cinco veces por semana durante una hora por día, en pacientes con IC moderada a severa (NYHA, clase funcional II - III), sugiriendo una correlación entre la mejora en la tolerancia al ejercicio y la atenuación del proceso inflamatorio, debido a una posible reversión de los efectos deletéreos causados por la disfunción endotelial presentada en el cuadro de IC. Así, Batista et al.20 demostraron en ratones Wistar con IC inducida por infarto agudo del miocardio, tras el empleo de un programa de entrenamiento aerobio moderado (carrera en la estera) con duración de 10 semanas, la reversión de algunos parámetros inflamatorios en macrófagos peritoneales y linfonodos mesentéricos, alcanzando valores próximos a los encontrados en los grupos controles. Sin embargo, la evidencia de la correlación significativa no puede establecer una relación de causa-efecto, y se vienen proponiendo otros mecanismos para explicar los efectos "benéficos" mediados por el entrenamiento físico en individuos portadores de IC.

La reducción en la concentración plasmática de TNF-α, IL-6 y sus respectivos receptores en la forma soluble se está evidenciando asimismo en individuos con IC sometidos a un programa de entrenamiento aerobio55, sugiriendo una atenuación en el cuadro inflamatorio crónico, mediada por una regulación en la respuesta inflamatoria periférica56,57. Sin embargo, a pesar de haber sido caracterizado el efecto restaurador y/o antiinflamatorio del ejercicio en esas condiciones, poco se sabe respecto a los posibles mecanismos por los cuales el entrenamiento aerobio puede modular ese proceso57.

Siguiendo esa línea de razonamiento, Gielen et al.58 publicaron el primer estudio que demostró el aumento en la expresión local de citosinas proinflamatorias, en muestras provenientes de biopsia del músculo esquelético en individuos con IC. Por otra parte, no se demostró ese aumento cuando el parámetro evaluado fue la concentración plasmática de esas citosinas y, así, se está especulando que la inflamación local precedería las alteraciones plasmáticas detectadas. Aún en ese estudio, la utilización del entrenamiento aerobio en estera ergométrica al 70% VO2pico, durante seis meses, fue capaz de atenuar esa expresión local aumentada, una vez que demostró que esa reducción se asoció a la reducción en la expresión del gen de la íONS y al acumulación intracelular de NO, sugiriendo entonces que la utilización del entrenamiento físico debe ocurrir no solo como una forma de intervención que objetiva la mejora de las capacidades físicas (comprometidas o no por el IC), sino como una estrategia terapéutica con finalidad antiinflamatoria local.

No obstante, recientemente, el mismo grupo de autores demostró que el efecto antiinflamatorio inducido por el entrenamiento aerobio en la expresión y producción de las citosinas (TNF-α, IL-1β, IL-6) y de la íONS, que se correlacionaron a la mejora en la actividad máxima de la enzima citocromo c oxidasa (COX) y en el VO2pico , sugiere que la mejora en los parámetros inflamatorios ocurrieron en función de una mejora en el metabolismo oxidativo del músculo esquelético en pacientes con IC11.

La reducción en la concentración plasmática de TNF-α, IL-6 y sus respectivos receptores en la forma soluble también se han demostrado en individuos con IC sometidos a un programa de entrenamiento aerobio55, sugiriendo una atenuación en el cuadro inflamatorio crónico, mediada por una regulación en la respuesta inflamatoria periférica54,55. De la misma forma, la utilización de un programa de cuatro meses de entrenamiento físico con ejercicios aerobios en cicloergómetro (el 90% liminar anaeróbico-I), tres veces por semana, durante 20 minutos, en conjunto con ejercicios resistidos (el 50% RM y nueve ejercicios por sesión), durante 30 minutos, presentó una reducción en la concentración de sTNFR I y II en pacientes con IC, sugiriendo un posible efecto de los ejercicios aerobios utilizados simultáneamente a los resistidos en la atenuación del cuadro inflamatorio56.

En esa condición, las evidencias científicas acumuladas recientemente sugieren que mediadores inflamatorios, como las citosinas proinflamatorias, tienen un rol importante, tanto en la patogenia, como en el desarrollo del síndrome de la IC. Así, programas de entrenamiento físico moderado, con duración de tres a seis meses, tres a cinco sesiones por semana, durante una hora, además de que ejercen un efecto positivo en las variables cardiocirculatorias, ya bien establecido en la literatura, actúan como un importante inmunomodulador positivo, revertiendo, aunque de manera parcial, las alteraciones inflamatorias originadas del cuadro de IC, reforzando su rol de intervención no farmacológica.

 

Rol del entrenamiento físico como estrategia antiinflamatoria

En los últimos años, varios estudios han propuesto que el ejercicio físico (sesión aguda) ejerce una acción antiinflamatoria, especialmente tras la realización de este, y a su vez, la principal citosina involucrada en esa modulación es la IL-659,60. Ese efecto antiinflamatorio es caracterizado por el aumento plasmático, subsiguiente, de las citosinas IL-10, ILra y de los receptores solubles del NF I y II, inducidas por la IL-6, tras una sesión de ejercicio físico60. Todavía, este efecto se viene revelando más evidente en algunos cuadros patológicos, como aterosclerosis, diabetis tipo II, obesidad y IC, sobre todo aquellos que presentan un cuadro caracterizado como inflamación sistémica crónica de baja intensidad (del inglés low grade chronic inflammation), condición caracterizada por el aumento sistémico de dos a tres veces en los niveles de citosinas proinflamatorias y proteína C reactiva61 (figura 2).

 

 

Además, este perfil de producción de las citosinas que ocurre durante e inmediatamente tras la realización del ejercicio físico depende de varios factores, tales como población (sedentarios, presencia o no de enfermedades, etc.); intensidad o duración del ejercicio físico; disponibilidad de glucosa; y tiempo de recolección de las muestras62.

Dada esta condición, la hipótesis que se viene proponiendo es que la práctica regular de ejercicio físico, organizado en un programa de entrenamiento, ejerce un efecto antiinflamatorio inducido por las varias sesiones agudas, que conduciría a una protección contra situaciones inflamatorias crónicas, especialmente por la reducción de los niveles de citosinas proinflamatorias y proteína C reactiva60,63. A pesar de la evidente correlacción, poca información se está produciendo hasta el momento, respecto a los posibles mecanismos que culminan en la relación causa-efecto del entrenamiento físico y en la reducción de esos marcadores59. Aún en esos cuadros, el origen de esa alteración sistémica no está bien caracterizada, pero, se viene proponiendo que el tejido adiposo blanco60 y las células mononucleares de la sangre periférica (en especial los linfocitos) pueden ser la principal fuente de esas citosinas59,63.

Para evaluar ese posible efecto antiinflamatorio, Starkie et al.64 demostraron, en un modelo experimental de inflamación sistémica de baja intensidad, que se indujo a través de la administración venosa de endotoxina (Escherichia coli) en individuos sanos, después de tres horas de la realización de una sesión de ejercicio aerobio en cicloergómetro ( al 75 % del VO2pico), una reducción en los niveles de TNF-α inducido por el modelo experimental. Ese mismo efecto supresor inducido por el ejercicio físico, también se demostró en ratones knockout para los receptores de TNF-α tipo I y II, restaurando los niveles aumentados de TNF-α65. No obstante, los posibles mecanismos moduladores de este efecto "benéfico" no estén establecidos.

 

Posibles mecanismos involucrados en la resposta antiinflamatoria tras el ejercicio físico

Pese a que en los últimos años se ha evidenciado la importancia de los mediadores proinflamatorios en la patogenia de la IC, solo recientemente se observó que esta se siguió de un aumento correspondiente en las citosinas antiinflamatorias, tales como la IL-10, y del factor de transformación del crecimiento (TGF), resultando en un desequilibrio en el balance de citosinas (pro vs antiinflamatorias).

La terapéutica farmacológica convencionalmente utilizada en la IC con impacto en la mortalidad (ex: β-bloqueantes, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y espironolactona) viene evidenciando un efecto discreto en la reducción de marcadores inflamatorios en esos pacientes, y así, se está proponiendo y probada la terapia inmunomodulatoria en combinación al tratamiento convencional como una opción adyuvante66. Teniendo en cuenta esta condición, la terapéutica adyuvante (ex: pentoxifilina, inmunoglobulina intravenosa, talidomina, infliximab y las estatinas) vienen demostrado resultados prometedores en pequeños estudios, pero, solo en lo que se refiere a desenlaces de menor relevancia clínica, como por ejemplo, la mejora del perfil bioquímico66. Tradicionalmente, se excluyen pacientes con IC de los estudios en que se comprueban los efectos de las estatinas en eventos clínicos. Sin embargo, recientemente, un estudio67 evaluó el efecto de la estatina (rosuvastatina) en pacientes con más de 60 años de edad y con insuficiencia cardiaca sistólica moderada a severa. En ese estudio, el uso de 10mg/día de rosuvastatina tuvo un efecto estadísticamente significante en la reducción de los niveles de LDL-colesterol y marcadores inflamatorios como la proteína C reactiva.

En ese aspecto, como ya se ha descrito con anterioridad, la utilización del entrenamiento físico como terapéutica adyuvante se ha mostrado, además de restaurador de las funciones cardiovasculares ocurridas a causa de la IC (que parece no ocurrir en las terapéuticas adyuvantes arriba citadas), un importante agente inmunomodulador. Por otra parte, a pesar del aumento de evidencias que demuestran la importancia de la IL-10, sobre todo debido a su acción antiinflamatoria, y hasta donde sabemos, pocos son los estudios que evaluaron los posibles efectos del entrenamiento físico en modular la producción local de IL-10, que tiene un papel importante en el balance pro/antiinflamatorio, sobre todo en condiciones en que hay un desequilibrio en esa relación.

Teniendo en cuenta esta condición, la hipótesis que se está proponiendo es que la práctica regular de ejercicio físico, organizado en un programa de entrenamiento, ejerce un efecto antiinflamatorio inducido por las varias sesiones agudas, que conduciría a una protección contra situaciones inflamatorias crónicas, especialmente por la reducción de los niveles de citosinas proinflamatorias y proteína C reactiva60,63. Sin embargo, los posibles mecanismos moduladores de ese efecto "benéfico" no están establecidos, y podrían estar relacionados tanto a la mejora en las capacidades físicas condicionales como al efecto antiinflamatorio directo.

Como ya se ha descrito, la IL-10 modula procesos inflamatorios a través de la supresión de la producción de citosinas proinflamatorias, en especial el TNF-α, que es transcricionalmente modulado por el sistema NF-κB. Además, un estudio reciente demostró que, en ratones, el entrenamiento aerobio en estera ergométrica aumenta la activación de ese sistema, especialmente vía reducción de los niveles de IκBα (proteína inhibitoria del sistema NF-κB) y aumento en la fosforilación de la IKK (enzima que degrada el complejo proteico IκB)68. Vale todavía destacar en este punto que, a pesar de que las evidencias demuestren que la IL-10 inhibe una serie de alteraciones mediadas por el TNF-α, sobre todo aquéllos que involucran la activación del factor de transcripción NF-κB, y que el entrenamiento aerobio aumenta la activación de ese sistema, hasta el presente momento, ninguno de esos estudios ha evaluado el efecto del entrenamiento en una condición en que hubiera la activación del sistema NF-κB, como la IC. Por otra parte, en pacientes con diabetes tipo II, el programa de entrenamiento aerobio en bicicleta ergométrica ( al 70% VO2pico, cuatro veces por semana, durante ocho semanas) demostró un aumento en el nivel proteico de la IκBα y β en ambos los individuos (diabéticos y control de la misma edad) que se siguió de una reducción de los niveles proteicos del TNF-α69. Así, los probables mecanismos respecto al posible efecto del entrenamiento físico en la IC, en modular la producción de TNF-α a través del aumento de la IL-10 están detallados en la Figura 3.

 

 

Consideraciones Finales

Dado lo expuesto, datos provenientes de la literatura especializada corroboran la hipótesis antiinflamatoria. Especialmente, la proteína IL-10 parece ser afectada por el entrenamiento físico (sobre todo aerobio), pudiendo actuar como un importante "gatillo" en la atenuación y/o modulación de la respuesta inflamatoria en la IC. Todavía, además del aumento local en la producción de IL-10, inducido por el entrenamiento físico, ese efecto podría tener impacto sistémico, reduciendo, o hasta mismo evitando el aumento en los niveles plasmáticos de las citosinas proinflamatorias, condición que, en el caso de la IC está relacionada a la mayor severidad de esa enfermedad. Estudios evaluando el efecto del entrenamiento físico controlado en desenlaces clínicos relevantes, como mortalidad en pacientes con IC, son necesarios para que esa modalidad terapéutica pueda eventualmente incorporarse a la práctica clínica.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de la tesis de Doctorado de Miguel Luiz Batista Júnior del Departamento de Biología Celular y de Desarrollo del Instituto de Ciencias Biomédicas - USP.

 

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Correspondecia:
Miguel Luiz Batista Júnior
Instituto de Ciencias Biomédicas I
Universidad de San Pablo
Av. Lineu Prestes, 1524, sala 434, - Butantã
05508-900, San Pablo, SP, Brasil.
E-mail:migueljr@usp.br

Artículo recibido el 25/08/08; revisado recibido el 28/09/08; aceptado el 15/10/08.