Síndrome metabólica, resistência à ação da insulina e doença cardiovascular no diabete melito tipo 1

Resumos

Metabolic syndrome (MS) is a complex disorder represented by a cluster of cardiovascular risk factors related to central fat distribution and insulin resistance (IR), and is associated with early mortality in non-diabetic individuals and in patients with type-2 diabetes mellitus (DM). The presence of MS and its components has also been described in patients with type-1 DM and may contribute to the increased risk of cardiovascular disease seen in this patient population. The objective of this study was to review the available evidences of the role of MS and IR in the development of cardiovascular disease in patients with type-1 DM.

Metabolic syndrome; insulin resistance; cardiovascular diseases; diabetes mellitus; type 1

El síndrome metabólico (SM) es un trastorno complejo representado por un conjunto de factores de riesgo cardiovasculares relacionados al depósito central de grasa y a la resistencia a la acción de la insulina (RI), y se asocia a mortalidad precoz en individuos no diabéticos y en pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 2. La presencia del SM y sus componentes viene siendo descripta también en pacientes con DM tipo 1 y puede contribuir al elevado riesgo de enfermedad cardiovascular observado en esta población de pacientes. El objetivo de este trabajo fue revisar las evidencias disponibles sobre el papel del SM y de la RI en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en los pacientes con DM tipo 1.

Síndrome metabólico; resistencia a la insulina; enfermedades cardiovasculares; diabetes mellitus tipo 1

ARTIGO DE REVISÃO

Síndrome metabólica, resistência à ação da insulina e doença cardiovascular no diabete melito tipo 1

Ticiana C. Rodrigues^{I, II}; Luis Henrique Canani^{I, II}; Jorge L. Gross^{I ,II}

^IServiço de Endocrinologia - Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, RS

^IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS

^{Correspondência}

RESUMO

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI), e está associada à mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos e em pacientes com Diabete melito (DM) tipo 2.

A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode contribuir para o elevado risco de doença cardiovascular observado nessa população de pacientes.

O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis sobre o papel da SM e da RI no desenvolvimento da doença cardiovascular nos pacientes com DM tipo 1.

Palavras-chave: Sindrome metabólica, resistência à insulina, doenças cardiovasculares, diabete melito tipo 1.

Introdução

A síndrome metabólica (SM) é um transtorno complexo representado por um conjunto de fatores de risco cardiovasculares relacionados à deposição central de gordura e à resistência à ação da insulina (RI)¹. Entre esses fatores de risco, incluem-se a dislipidemia, a obesidade centrípeta, a alteração na homeostase glicêmica e a hipertensão arterial sistêmica. A prevalência de SM na população em geral é de aproximadamente 24%², chegando a mais de 80% entre os pacientes com Diabete melito (DM) tipo 2³. A SM é um importante fator de risco de mortalidade precoce em indivíduos não-diabéticos^4,5 e em pacientes com DM tipo 2⁴. Entretanto, o papel da SM como entidade independente e associada a um maior risco para o desenvolvimento de eventos cardiovasculares tem sido recentemente questionado⁶.

A presença da SM e dos seus componentes tem sido descrita também em pacientes com DM tipo 1 e pode estar associada à presença de nefropatia diabética (ND) e à piora do controle glicêmico⁷.

Embora o risco absoluto de doença cardiovascular (DCV) em pacientes com DM tipo 1 seja menor do que nos pacientes com DM tipo 2, ele está drasticamente elevado quando comparado aos indivíduos não-diabéticos de mesma idade⁸. Os fatores de risco clássicos e a presença de ND explicam apenas parcialmente essa observação⁹. A hipótese de que a presença da SM em pacientes com DM tipo 1 poderia se constituir em um fator de risco para DCV apresenta uma fundamentação teórica. A presença de RI tem sido descrita em pacientes com DM tipo 1^9-11 e pode contribuir para o elevado risco de DCV observado nessa população de pacientes. Os estudos que analisaram o papel da SM como fator de risco para as complicações micro e macrovasculares são escassos e foram conduzidos em populações selecionadas.

O objetivo deste trabalho foi revisar as evidências disponíveis do papel da SM e da RI no desenvolvimento da DCV em pacientes com DM tipo 1.

Critérios diagnósticos da síndrome metabólica

Existem várias propostas de definição clínica de SM. Três são as mais utilizadas: Organização Mundial da Saúde (OMS)¹², National Cholesterol Education Program´s Adults Treatment Panel III (NCEP-ATP III)¹³ e, mais recentemente, a International Diabetes Federation (IDF)¹⁴. A definição da OMS foi proposta em 1998 e preconiza como ponto de partida a avaliação da RI ou do distúrbio do metabolismo da glicose e inclui a medida da albuminúria e por isso é mais complexa de ser avaliada. A definição do NCEP-ATP III foi desenvolvida para uso clínico e não exige a comprovação de RI. Pela sua simplicidade e praticidade, esta é a definição recomendada pela I Diretriz Brasileira de Diagnóstico e Tratamento da Síndrome Metabólica¹⁵. Durante a convenção sobre SM e pré-diabetes, realizada em Berlim no ano de 2005, foi apresentada outra definição que coloca a adiposidade central como componente principal. Além disso, os pontos de corte de circunferência da cintura são mais baixos do que na definição do NCEP, e há valores específicos para os diferentes grupos étnicos^14,16. Os critérios das três propostas estão descritos na tabela 1.

Métodos de avaliação de resistência à ação da insulina

Acredita-se que a RI seja o principal fator patogênico da SM¹⁷. Tradicionalmente, o conceito de RI é definido como um defeito na ação da insulina que resulta em uma hiperinsulinemia compensatória para manter os níveis de glicemia dentro da normalidade. Um importante fator de contribuição para a RI é a presença de níveis séricos elevados de ácidos graxos livres, provenientes do aumento da mobilização de triglicerídeos do tecido adiposo¹⁷.

O padrão-ouro para a avaliação de RI é o estudo de clamp hiperinsulinêmico euglicêmico¹⁸. De forma simplificada, este é realizado através de um acesso venoso e administração de insulina com o objetivo de suprimir a produção endógena de glicose e aumentar a sua captação fisiológica. Para manter os níveis glicêmicos entre 90 e 140 mg/dl, há a infusão de glicose intravenosa. A sensibilidade à ação da insulina é quantificada pela taxa de infusão de glicose necessária para manter os níveis glicêmicos dentro das metas estabelecidas¹⁸. Em razão da dificuldade de execução dos estudos de clampeamento, outras formas de avaliação da RI foram desenvolvidas. Por mais de duas décadas, a insulina de jejum foi utilizada como marcador de sensibilidade insulínica em vários estudos epidemiológicos, assumindo que a insulina de jejum seria um equivalente de RI^18,19. Porém, a insulina de jejum não pode explicar mais de 30% a 40% da variação de sensibilidade insulínica encontrada no clampeamento²⁰. Um método melhor, mas ainda não ideal, de estimar a RI é o Homeostasis Model Assessment (HOMA-IR) desenvolvido por Matthews e cols.²¹, utilizando um modelo matemático que leva em consideração os níveis de glicemia e de insulina séricos. O HOMA-IR possui uma correlação estreita com os resultados do clampeamento em relação à RI^21,22. Porém, em pacientes usuários de insulina, como nos pacientes com DM tipo 1, tanto a dosagem de insulina sérica quanto a utilização do HOMA são inválidas, fazendo-se necessária uma outra forma de avaliação de RI.

Marcadores clínicos podem identificar pacientes com RI²³. Além das tradicionais características clínicas de hipertensão arterial, razão cintura/quadril, história familiar de DM tipo 2, níveis de triglicerídeos e HDL colesterol, também o mau controle glicêmico e a dose total de insulina são associados à RI²⁴. A partir dessas informações, foi desenvolvido e validado um escore de avaliação de RI, denominado glucose disposal rate (GDR), utilizando a técnica de clamp hiperinsulinêmico euglicêmico (60 mU. m^-2.min^-1)²⁴ em um grupo de pacientes com DM tipo/ 1. Essa avaliação deu origem à seguinte equação:

GDR (mg.kg^-1.min^-1) = 24,31 - 12,22 x (razão cintura/quadril) - 3,29/ x (presença de hipertensão arterial) - 0,57 x (HbA1)

Presença de hipertensão arterial = 1 e ausência = 0. Essa equação foi modificada para a utilização de Hb_A1c no lugar de HbA1 (7), tendo atualmente a seguinte descrição:

GDR (mg.kg^-1.min^-1) = 24,4 - 12,97 x (razão cintura/quadril) - 3,39 x (presença de hipertensão arterial) - 0,60 x (Hb_A1c).

Diversos estudos têm utilizado essa equação como método de avaliação de RI em pacientes com DM tipo 1^7,9,25,26.

A doença cardiovascular no paciente com Diabete melito tipo 1

A DCV aterosclerótica, especialmente a doença arterial coronariana (DAC), é a principal causa de mortalidade e morbidade no paciente com DM²⁷. A maior ocorrência de mortalidade por DAC em pacientes com DM tipo 1 já tem sido relatada desde a década de 1970²⁸. Krolewski e cols.²⁹ demonstraram que aos 55 anos de idade a taxa de mortalidade cumulativa nessa população era de 30%-40%, comparada à mortalidade de 4%-8% em pacientes não-diabéticos descrita no estudo Framingham. Dados do Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) relatam um risco de mortalidade por DAC de 9,1 para homens e de 13,5 para mulheres, em pacientes com diagnóstico de Diabete antes dos 30 anos de idade em relação à população em geral no período de 8 anos de seguimento³⁰. Recentemente, um estudo prospectivo que acompanhou uma coorte de mais de sete mil pacientes com DM tipo 1 com 7 anos de seguimento demonstrou que o risco relativo de eventos cardiovasculares foi de 3,6 (95% IC 2,9-4,5) para homens e de 7,7 (95% IC 5,5-10,7) para mulheres quando comparados com indivíduos não-diabéticos³¹. Esse mesmo estudo estimou em 5% o risco de DCV fatal nos próximos 10 anos para um indivíduo diabético com 50 anos de idade, o que corresponde a 10 a 15 anos antes de o mesmo risco estar presente na população não-diabética. O seguimento de 23.751 pacientes com DM diagnosticado antes dos 30 anos de idade e tratados com insulina observou taxas de mortalidade semelhantes às descritas previamente e evidenciou que outras formas de DCV, como hipertensão arterial, doença valvar, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca e acidente vascular cerebral, também estão elevadas nessa população de pacientes³². Estudos anatomopatológicos e de ultra-sonografia endovascular demonstraram ateromatose e anormalidades na parede coronariana consistentes com DAC precoce em pacientes com DM tipo 1^33,34.

Embora a associação de DCV precoce em pacientes com DM tipo 1 seja conhecida há bastante tempo, a patogênese envolvida ainda não é completamente entendida. A hiperglicemia é, a priori, o mais importante fator responsável pela elevada incidência de DCV³⁵. Entretanto, apesar de recente evidência de que o melhor controle glicêmico tenha sido associado à redução de DCV³⁶, a literatura é conflitante na associação de DCV e glicemia em pacientes com DM tipo 1. Enquanto alguns estudos afirmam que o controle glicêmico, após ajuste para os tradicionais fatores de risco de DCV, não esta significativamente associado com eventos cardiovasculares^9,37-39, outros estudos apontam para uma associação positiva^36,40-42. Uma metanálise recente de ensaios clínicos mostrou que o melhor controle glicêmico reduziu a incidência de DCV em pacientes com Diabete tipo 1 e 2⁴¹. O efeito benéfico do controle glicêmico intensivo por 6 anos nos desfechos cardiovasculares foi confirmado após 11 anos de seguimento em pacientes com DM tipo 1⁴². Mais recentemente, uma análise, após 16 anos de seguimento, mostrou que a variação positiva de hemoglobina glicada foi fortemente associada à DCV e à DAC e que parte das discrepâncias nos resultados dos estudos anteriores podem ser conseqüência das diferentes prevalências de doença renal³⁶.

As recomendações européias não consideram o paciente com DM tipo 1 como de alto risco, a menos que microalbuminúria esteja presente⁴³. Um estudo recente que avaliou um grupo de pacientes com DM tipo 1 com doença de longa duração e assintomáticos para queixas cardiovasculares observou associação de doença aterosclerótica em coronárias, mas não em aorta, com nefropatia diabética⁴⁴. Pacientes com DM tipo 1 e perda de função renal geralmente desenvolvem doença aterosclerótica extensa⁴⁵.

O elevado risco de DCV observado em pacientes do sexo feminino com DM tipo 1 não é explicado pelos tradicionais fatores de risco de DCV⁴⁶, e ainda não são completamente conhecidos os mecanismos envolvidos.

Um estudo prospectivo que avaliou os fatores de risco associados ao desenvolvimento de DCV observou que nefropatia (especialmente em homens), hipertensão, fumo, dislipidemia, sintomas depressivos e RI foram todos relacionados ao desfecho CV em pacientes com DM tipo 1⁹. O controle glicêmico não foi associado com eventos cardiovasculares, mas manteve sua estreita relação com doença microvascular.

A presença de calcificações em artérias coronárias (CAC) tem uma excelente correlação (r >0,9) com aterosclerose coronariana, sendo útil como medida de extensão de aterosclerose⁴⁷. A presença de CAC prediz eventos cardiovasculares especialmente em indivíduos assintomáticos⁴⁸. Pacientes com DM tipo 1 possuem maior quantidade de CAC em comparação com indivíduos não-diabéticos^49,50, o que favorece a hipótese de aterosclerose acelerada nestes pacientes. A presença de CAC neste grupo de pacientes foi associada à doença clínica e presença de fatores de risco de DCV⁵¹. A avaliação de estudos com a presença de CAC em pacientes com DM tipo 1 mostrou que a presença de qualquer quantidade de cálcio aumenta o risco de DCV³⁵. Estudos prévios têm confirmado o maior risco de DAC em mulheres com DM tipo 1^31,49. A avaliação de um grupo de pacientes com DM tipo 1 mostrou que a presença de CAC nas mulheres pode se dever à maior RI observada neste grupo de pacientes, especialmente associada à distribuição de gordura corporal⁴⁹.

O impacto da síndrome metabólica e da resistência à ação da insulina no Diabete melito tipo 1

O primeiro estudo que avaliou pacientes com DM tipo 1 e presença de SM observou uma prevalência de 38% em homens e de 40% em mulheres⁷. Nos pacientes sem doença renal, nos microalbuminúricos, nos macroalbuminúricos e nos pacientes com doença renal terminal, a prevalência de SM observada foi de 28%, 44%, 62% e 68%, respectivamente⁷. A freqüência de SM também foi maior quanto pior o controle glicêmico desses pacientes. Todos os componentes separadamente da síndrome foram associados à ND. Mais recentemente, a prevalência da SM em pacientes com DM tipo 1 tem sido mais diversa, variando de 12,5% a 42%^26,31,52. Essas variações podem ser explicadas por diferentes níveis de RI e de faixa etária entre as populações estudadas.

A SM e a RI são características do DM tipo 2. A presença de SM pelos critérios da OMS está associada à presença de complicações micro e macrovasculares em pacientes com DM tipo 2^3,53. Em pacientes com DM tipo 1 essa associação precisa ser mais bem entendida, mas em relação à RI parece ser semelhante, uma vez que a RI foi associada à presença de retinopatia diabética (RD)⁵⁴, ND^53,55-57 e DCV²⁵.

Pacientes com DM tipo 1 e microalbuminúria com discreta redução da taxa de filtração glomerular (TFG) possuem maior grau de RI, quando comparados a pacientes com microalbuminúria sem redução da TFG e pacientes sem nefropatia⁵⁶. Entretanto, pacientes com nefropatia possuem níveis elevados de pressão arterial, dislipidemia, baixo grau de inflamação e RI secundária à insuficiência renal, tornando difícil a distinção entre nefropatia e SM^56,58. A RI avaliada pela utilização do clamp hiperinsulinêmico euglicêmico é capaz de predizer o desenvolvimento de microalbuminúria⁵⁷.

Dados de estudos prospectivos nos auxiliam no entendimento dessas relações. Uma análise que avaliou pacientes com Diabete tipos 1 e 2 demonstrou que nos primeiros a presença de SM foi associada ao desenvolvimento de nefropatia e de neuropatia⁵³. Uma avaliação realizada após 9 anos de seguimento demonstrou que a RI estimada pela equação GDR foi capaz de identificar pacientes que desenvolveram nefropatia, retinopatia e DCV⁵⁹. A presença de SM ou a dose de insulina inicialmente administrada não tiveram esse poder. Os pacientes que participaram do grupo de tratamento intensivo e que apresentaram maior ganho de peso tiveram maior incidência de SM⁵⁹. Outra avaliação prospectiva de 11 anos de seguimento em um pequeno grupo de pacientes com DM tipo 1 também não mostrou associação entre a presença de SM e o desenvolvimento de DCV, a SM não adicionou valor prognóstico aos já tradicionais fatores de risco de DCV⁵². Apenas um único estudo observou que a presença de SM, pelos 3 critérios conhecidos (OMS, NCEP e IDF), foi capaz de predizer risco de DAC e doença renal em pacientes com DM tipo 1, mas seus componentes individuais tiveram maior poder, especialmente a presença de microalbuminúria no critério da OMS²⁶.

Apesar de a deficiência insulínica ser o defeito metabólico primário nos pacientes com DM tipo 1, os estudos descritos aqui demonstram que a RI é um achado freqüente e que, em parte, pode contribuir para as elevadas taxas de eventos vasculares nessa população.

A administração exógena de insulina suficiente para atingir níveis adequados na circulação portal e manter a euglicemia produz hiperinsulinemia sistêmica. Tem sido proposto que essa hiperinsulinemia seria responsável pelo acúmulo de gordura abdominal nos pacientes com DM tipo 1⁶⁰. O mecanismo proposto é de que a insulina aumenta a atividade da 11β-hidroxiesteróide-desidrogenase, especialmente nos adipócitos do omento, favorecendo o hipercortisolismo e aumentando a diferenciação das células estromais a adipócitos, promovendo obesidade abdominal^61-63.

Uma análise realizada quatro anos após o encerramento do Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) demonstrou que os pacientes submetidos ao tratamento intensivo e que apresentaram maior ganho de peso apresentavam um índice cintura/quadril aumentado, maiores níveis de pressão arterial e maior necessidade de insulina para um melhor controle metabólico quando comparados aos pacientes que não obtiveram um ganho exagerado de peso. Estes pacientes também apresentaram um perfil lipídico mais aterogênico, assim como alteração de enzimas hepáticas, o que poderia ser explicado por uma conseqüência da SM em função do ganho de peso neste grupo de pacientes com DM tipo 1⁵⁹.

A avaliação de pacientes com DM tipo 1 classificados de acordo com seu peso corporal demonstrou que pacientes com sobrepeso possuem maior prevalência de retinopatia e neuropatia diabéticas, porém, após a análise de regressão, os maiores determinantes foram ainda controle glicêmico e duração do DM⁵⁴.

O uso de sensibilizador de insulina (rosiglitazona) em pacientes com DM tipo 1 com excesso de peso resulta em melhora glicêmica e controle dos níveis de pressão arterial, sem a necessidade de aumento da dose de insulina. Esse resultado foi mais pronunciado em pacientes com marcadores de RI, especialmente naqueles com IMC >30 kg/m^{2 64}. O uso de outro sensibilizador de insulina (metformina) em adultos e adolescentes com DM tipo 1 também melhora o controle glicêmico e reduz a necessidade de insulina nesses pacientes^65-68.

Em uma grande coorte de pacientes com DM tipo 1, os níveis de lipídeos foram associados ao hábito de fumar e à adiposidade abdominal, caracterizando a síndrome de RI⁶⁹.

Realizamos um estudo transversal em 100 pacientes com DM tipo 1 para a avaliação da associação de SM e presença de CAC. Observamos uma associação entre a presença de CAC e SM, especialmente em pacientes do sexo feminino. A hipertensão arterial foi o fator de risco individual da SM associado à presença de CAC. Essa observação reforça o papel da RI no paciente com DM tipo 1. A SM pode ter um impacto clínico e repercussão mais severa na aterosclerose de pacientes com DM tipo 1 do sexo feminino⁷⁰.

Conclusão

A DCV é a principal causa de mortalidade em pacientes com DM tipo 1, assim como nos pacientes com DM tipo 2.

Os marcadores de RI estão associados com complicações micro e macrovasculares em pacientes com DM tipo 1. A RI é um dos pilares da SM. Em indivíduos com Diabete tipo 2 e em não-diabéticos, a SM é um importante fator de risco cardiovascular. Nos pacientes com DM tipo 1, a associação de SM e RI com nefropatia é bastante evidente, mas a SM isoladamente não parece predizer DCV. A presença da SM pode ter um impacto mais acentuado na aterosclerose de pacientes do sexo feminino com DM tipo 1.

Os benefícios da melhora no cuidado com o DM ainda não parecem ter reduzido a mortalidade por DCV nos pacientes com DM tipo 1. Possivelmente devemos mudar nosso olhar sobre esses pacientes; além de perseguirmos as metas ideais de controle glicêmico, pressórico e lipídico, também devemos intensificar os esforços no controle de peso corporal, um fator de risco modificável e associado com a presença de RI.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado por FAPERGS (Fundação de Amparo a Pesquisa do Rio Grande do Sul.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ticiana da Costa Rodrigues pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

626-32.

Artigo recebido em 14/04/08; revisado recebido em 20/05/08; aceito em 26/05/08

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Set 2010
• Data do Fascículo
  Jan 2010

Histórico

• Revisado
  20 Maio 2008
• Recebido
  14 Abr 2008
• Aceito
  26 Maio 2008