Obesidade e doença arterial coronariana: papel da inflamação vascular

Resumos

Obesity is becoming a global epidemic. Around 1.1 billion adults and 10% of the world's children are currently overweight or considered obese. Generally associated with risk factors for cardiovascular disease, such as Diabetes Mellitus and systemic arterial high blood pressure, the obesity has been more and more seen as an independent risk factor for Coronary Artery Disease (CAD). Coronary arteriosclerosis comprises a series of inflammatory responses at cellular and molecular level, whose reactions are stronger in obese patients. In the past, the adipose tissue was regarded as a mere fat deposition. Now it is seen from a totally different standpoint, as an active endocrine and paracrine organ that produces several inflammatory cytokines, such as the adipokines. This article aims to raise awareness about obesity as an increasingly significant public health issue over the past decades, as well as to relate the intense inflammatory process in obese individuals with an increased tendency for this group of individuals to develop CAD.

Obesity; coronary artery disease; inflammation; protein C

La obesidad se está tornando una epidemia global. Cerca de 1,1 billones de adultos y el 10% de los niños del mundo están considerados actualmente portadores de sobrepeso u obesos. Clásicamente asociada a factores de riesgo para enfermedad cardiovascular, como diabetes melitus e hipertensión arterial sistémica, la obesidad se está considerando cada vez más factor de riesgo independiente para enfermedad arterial coronaria (EAC). La aterosclerosis coronaria comprende una serie de respuestas inflamatorias a nivel celular y molecular, cuyas reacciones se encuentran más exacerbadas en pacientes obesos. Antes considerado mero depósito de grasa, el tejido adiposo está visto hoy en día como órgano endócrino y parácrino activo, productor de diversas citocinas inflamatorias, como las adipocinas. Este artículo apunta a alertar sobre el grave problema de salud pública en que se convirtió la obesidad en las últimas décadas y correlacionar el proceso inflamatorio exacerbado en los individuos obesos con la mayor incidencia de EAC en esta población.

Obesidad; enfermedad arterial coronaria; inflamación; proteína C

ARTIGO DE REVISÃO

Obesidade e doença arterial coronariana: papel da inflamação vascular

Fernando Gomes; Daniela F. Telo; Heraldo P. Souza; José Carlos Nicolau; Alfredo Halpern; Carlos V. Serrano Jr.

Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo - São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

A obesidade vem se tornando uma epidemia global. Cerca de 1,1 bilhões de adultos e 10% das crianças do mundo são atualmente considerados portadores de sobrepeso ou obesos.

Classicamente associada a fatores de risco para doença cardiovascular, como diabete melito e hipertensão arterial sistêmica, a obesidade vem sendo cada vez mais encarada como fator de risco independente para doença arterial coronariana (DAC).

A aterosclerose coronariana compreende uma série de respostas inflamatórias em nível celular e molecular, cujas reações se encontram mais exacerbadas em pacientes obesos.

Antes considerado mero depósito de gordura, o tecido adiposo é visto hoje em dia como órgão endócrino e parácrino ativo, produtor de diversas citocinas inflamatórias, como as adipocinas.

Este artigo visa alertar para o grave problema de saúde pública em que a obesidade se tornou nas últimas décadas e correlacionar o processo inflamatório exacerbado nos indivíduos obesos com a maior incidência de DAC nessa população.

Palavras-chave: Obesidade, doença da artéria coronariana, inflamação, proteína C.

Obesidade como problema de saúde pública

A obesidade é considerada atualmente uma epidemia global - um importante problema de saúde pública, principalmente em países ocidentais¹. De acordo com os dados recém-publicados nos Estados Unidos, 67% da população adulta sofre de sobrepeso, enquanto 34% apresentam obesidade, representando um aumento de 75% em relação a 1991 (Figura 1)². Pela primeira vez na história da humanidade o número de pessoas com excesso de peso ultrapassou o de pessoas com desnutrição, passando de um bilhão e cem milhões de pessoas acima do peso em todo o mundo.

Excesso de peso está associado a aumento de morbidade e mortalidade, sendo que nos Estados Unidos se espera, pela primeira vez desde a Guerra Civil, uma diminuição da expectativa de vida decorrente das doenças e distúrbios relacionados à obesidade - o que inclui hipertensão, dislipidemia, doenças cardiovasculares e alguns tipos de câncer³.

No Brasil, dados da Pesquisa de Orçamento Familiar de 2003 revelaram que o excesso de peso afeta 41,1% dos homens e 40% das mulheres, dentre os quais são considerados obesos 8,9% dos homens adultos e 13,1% das mulheres adultas⁴. Podemos, portanto, considerar a obesidade como o fator de risco mais comumente encontrado nos países industrializados e em desenvolvimento (Figura 2).

Obesidade como fator de risco para doença arterial coronariana

A associação com fatores de risco clássicos para doenças cardiovasculares, como hipertensão arterial, diabete melito, dislipidemias e síndrome metabólica, é conhecida há bastante tempo. Porém, o conhecimento mais recente de que, mesmo após o controle dessas doenças associadas, o risco de eventos cardiovasculares permanece elevado, fez com que hoje em dia se considere a obesidade como fator de risco cardiovascular independente⁵.

A associação entre obesidade e doença arterial coronária clinicamente significativa é evidente em dois estudos prospectivos clássicos de longo seguimento: o Framingham Heart Study⁶ e o Nurses Health Study⁷.

O risco relativo para doença arterial coronária (DAC), partindo de adultos com índice de massa corpórea (IMC) de 21 kg/m², aumentou de 1,19 para pacientes com IMC de 21 a 22,9 kg/m², e para 3,56 em pacientes com IMC maior do que 29 kg/m² (Tabela 1).

O Asia Pacific Cohort Collaboration Study, estudo com segmento maior do que sete 7 anos e que envolveu 430.000 pacientes adultos, encontrou um aumento de 9% em eventos cardíacos isquêmicos para cada unidade de mudança no IMC.

A relação entre obesidade e morte por doença cardiovascular é ainda mais evidente quando se considera pacientes com obesidade abdominal. No estudo TRACE (Tandolapril Cardiac Evaluation), uma análise de banco de dados mostrou aumento de mortalidade em torno de 23% em comparação com pacientes que não tinham obesidade abdominal, já excluindo influência de diabete e hipertensão arterial⁹.

Quando se analisam pacientes com doença cardiovascular conhecida ou após infarto agudo do miocárdio, o aumento do IMC se correlaciona inversamente com o aumento de mortalidade¹⁰.

O excesso de peso associado ao acúmulo de gordura na região mesentérica é uma obesidade do tipo central, visceral ou androgênica¹¹. É sabido que a chamada obesidade visceral está associada a uma maior mortalidade que a obesidade periférica. A causa dessa diferença se deve ao fato do tecido adiposo visceral ser metabolicamente mais ativo do que o tecido adiposo subcutâneo, causando, por exemplo, uma maior produção de glicose e, consequentemente, diabete melito tipo 2 e hiperinsulinismo. Essa secreção maior de insulina ocasiona retenção de sódio, resultando em hipertensão arterial sistêmica¹². Essas condições caracterizam a síndrome metabólica, atualmente considerada um desafio de saúde pública, pois representa uma substancial elevação de risco para diabetes melito (duas vezes), bem como para doença cardiovascular (duas a três vezes)¹³.

Obesidade, doença arterial coronariana e inflamação vascular

Por muitos anos, a fisiopatologia da aterosclerose era considerada meramente um acúmulo de lipídios na parede arterial. No entanto, nas últimas duas décadas, o crescente desenvolvimento no campo da biologia vascular tem esclarecido que as lesões ateroscleróticas são de fato uma série de respostas celulares e moleculares altamente específicas e dinâmicas, essencialmente inflamatórias por natureza^14,15.

Em pacientes vulneráveis, a aterosclerose se desenvolve por meio da influência de condições que traumatizam o endotélio, como envelhecimento, hipertensão arterial sistêmica, hipercolesterolemia, diabete, tabagismo e a própria obesidade. Esses fatores danificam o endotélio e estimulam uma reação inflamatória/proliferativa na parede vascular. Tal reação aumenta a secreção de citocinas pró-inflamatórias primárias, como a interleucina (IL)-1 e o fator de necrose tumoral (TNF)-alfa. Elas são responsáveis pela expressão de moléculas de adesão leucocitária, pela molécula de adesão intercelular (ICAM)-1 e P-, E-, e L-selectinas, e pelo aumento de substâncias quimiotáticas (proteína quimiotática de monócitos [MCP]-1 e fator estimulador de colônia de macrófagos [M-CSF], ambas amplificadoras da cascata inflamatória)^16,17 (Ver Tabela 2).

A obesidade é caracterizada por excesso de tecido adiposo, com consequente ganho de peso, e associada a diversas comorbidades¹⁸. Antes considerado mero e passivo depósito de triacilglicerol e ácidos graxos livres, hoje o tecido adiposo é visto como importante órgão endócrino e parácrino, produtor de diversas substâncias pró-inflamatórias¹⁹.

No processo de diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitos maduros, estes adquirem a capacidade de produção de centenas de proteínas: enzimas, citocinas, fatores de crescimento e hormônios envolvidos em diversos eventos metabólicos²⁰.

Componentes envolvidos na adipogênese incluem a lipase lipoproteica, angiotensinogênio, adipsina, adiponectina, IL-6, prostaglandinas, TNF-alfa e óxido nítrico. Essas moléculas possuem ação moduladora dos depósitos lipídicos e distribuição corporal de gordura²¹.

Mais recentemente, o tecido adiposo vem sendo considerado uma fonte de mediadores pró-inflamatórios que contribuem para injúria vascular, resistência insulínica e aterogênese. As hoje em dia chamadas adipocinas incluem: TNF-alfa, IL-6, leptina, inibidor do ativador de plasminogênio (PAI)-1, angiotensinogênio, resistina e proteína C-reativa (PCR). Algumas possuem ação protetora contra inflamação vascular e resistência insulínica, dentre as quais figuram a adiponectina e o óxido nítrico¹⁸.

As adipocinas estão elevadas em pacientes obesos e com resistência insulínica, sendo mais produzidas em tecido adiposo abdominal do que em outros locais. A perda de peso está associada à diminuição dos níveis dessas substâncias²².

Principais marcadores inflamatórios presentes na obesidade

Proteína C-reativa

A PCR é uma proteína de fase aguda sintetizada pelo fígado e regulada pelos níveis circulantes de IL-6. Também a IL-1 e TNF-alfa podem induzir expressão de RNA mensageiro para produção de PCR. Recentemente, níveis elevados de PCR no plasma foram considerados como preditores independentes de doença arterial coronária²³. Níveis plasmáticos circulantes de PCR são elevados em obesos e relacionam-se diretamente à quantidade de gordura corpórea, estimada por meio de índice de massa corpórea, obesidade visceral, circunferência abdominal, resistência insulínica, síndrome metabólica e diabete melito²⁴.

A PCR não é um mero marcador de atividade inflamatória: participa diretamente no processo de aterogênese e modula a função endotelial. Também induz a expressão de várias moléculas (ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e selectinas). Atua como regulador da produção de óxido nítrico no endotélio e coordena a produção e secreção de várias citocinas, aumentando a atividade pró-inflamatória de diversas adipocinas²⁵.

Leptina

A leptina é um hormônio específico do adipócito, que funciona como uma molécula sinalizadora no cérebro para completar o feedback negativo da teoria lipostática de controle de peso²⁶. O conhecimento de que indivíduos obesos não são, em sua maioria, deficientes em leptina, mas, pelo contrário, possuem altas concentrações séricas desta substância, propiciou a teoria da resistência à leptina².

A resistência à leptina se explicaria por uma baixa sensibilidade à ação do hormônio ou os altos níveis séricos de leptina levariam a uma resposta inadequada (deficiência relativa de leptina).

A teoria de resistência à leptina ganhou força quando um estudo de escalonamento de dose de leptina recombinante, randomizado e placebo-controlado, obteve resultados desapontadores ao tentar avaliar a perda de peso ao se injetar leptina recombinante. Foram necessárias concentrações séricas de vinte a trinta vezes maiores que o normal para perda de peso²⁷. Não está claro por que altas concentrações séricas de leptina endógena são encontradas em indivíduos obesos e com resistência à leptina. Sabe-se, no entanto, que esses altos níveis e suplementos exógenos de leptina não são suficientes para manter um peso saudável.

São várias as teorias que explicam esse mecanismo, mas nenhuma foi comprovada: mutação genética, autorregulação, acesso tecidual limitado pela barreira hemato-encefálica e a ação de moléculas em nível celular e circulatório.

Diversas são as possíveis implicações terapêuticas de se combater a resistência à leptina, uma vez que esta condição parece estar associada a vários fatores de risco para DCV e outros estados patológicos, como obesidade, síndrome metabólica, resistência à insulina, diabete melito tipo 2, hipertensão arterial sistêmica, aterotrombose e doença miocárdica.

TNF-alfa

Citocina inflamatória secretada em grande quantidade por humanos obesos e pacientes com resistência insulínica, não somente iniciando, mas também propagando a formação de lesão aterosclerótica. A TNF-alfa participa da aceleração da aterogênese por meio da indução da expressão de VCAM-1, ICAM-1, MCP-1 e E-selectina. Também reduz a biodisponibilidade do óxido nítrico nas células endoteliais e prejudica a vasodilatação endotélio-dependente, promovendo disfunção endotelial. Além disso, provoca a apoptose nas células endoteliais, contribuindo para a injúria endotelial²⁸.

Resistina

É um hormônio específico do tecido adiposo, recentemente descoberto, que induz diretamente a resistência insulínica no músculo e no fígado. A resistina induz a expressão de RNA-mensageiro produtor de endotelina-1 nas células endoteliais, contribuindo assim para a disfunção endotelial. Também aumenta significativamente a expressão da molécula de adesão celular VCAM-1 e a MCP-1, fatores-chave na formação da lesão aterosclerótica inicial²⁹.

Foi demonstrada recentemente a ação pró-inflamatória da resistina nas células musculares lisas: ela induz a proliferação de tais células, sugerindo a ação desse hormônio na reestenose de lesões coronárias em pacientes diabéticos³⁰.

Angiotensinogênio

É um precursor da angiotensina II, expressa e produzida nos adipócitos. A angiotensina II estimula diretamente a expressão de ICAM-1, VCAM-1, MCP-1 e M-CSF nas células vasculares. A produção aumentada de angiotensinogênio pelo tecido adiposo está associada à hipertensão e angiogênese, ambas relacionadas à disfunção endotelial. Do mesmo modo, a angiotensina II atua na formação de radicais livres de oxigênio, diminuindo a disponibilidade de óxido nítrico e provocando danos ao tecido vascular³¹.

Adiponectina

Ao contrário das outras adipocinas aqui mencionadas, os níveis de adiponectina estão diminuídos nos pacientes obesos, funcionando como inibidora do processo inflamatório³². Estudos clínicos e experimentais sugerem que baixos níveis de adiponectina contribuem para o desenvolvimento de doenças relacionadas com obesidade, incluindo as doenças cardiovasculares³³.

Níveis de adiponectina no plasma geralmente variam de 3 a 30 μg/ml em humanos sadios. Em obesos, esses níveis estão significantemente reduzidos, com correlação negativa entre IMC e níveis plasmáticos de adiponectina³⁴. A razão para a redução dos níveis de adiponectina em obesos parece estar relacionada às citocinas pró-inflamatórias, como a IL-6, que estando aumentada nos obesos, pode causar uma redução na expressão de RNA-mensageiro produtor de adiponectina e sua liberação pelos adipócitos³⁵.

Em nível vascular, as ações da adiponectina compreendem redução na expressão de ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina. Inibem também a transformação de macrófagos em células espumosas e a proliferação e migração de células musculares lisas³⁶.

Qasim e cols., em uma subanálise do banco de dados do SIRCA (Study of Inherited Risk of Coronary Atherosclerosis), examinaram a associação de leptina e adiponectina com fatores de risco para DCV e calcificação arterial coronariana (CAC). A leptina plasmática se associou positivamente à CAC após ajuste para idade, gênero, fatores de risco tradicionais e escore de risco de Framingham (relação de regressão de Tobit de 2,42 [IC 95%: 1,48 - 3,95; p=0, 002]). Já os níveis de adiponectina plasmática não se associaram à CAC³⁷ (Figura 3).

Disfunção endotelial presente na obesidade: agravante cardiovascular

A disfunção endotelial coronariana é considerada um estágio precoce de aterosclerose coronariana e pode ocorrer nos vasos epicárdicos, vasos de resistência ou em ambos³⁸. Suwaidi e cols.³⁹ avaliaram o impacto da obesidade na função endotelial coronariana em pacientes com coronárias normais ou levemente doentes à angiografia. Um total de 397 pacientes consecutivos com tais características foram submetidos à reatividade vascular coronariana usando adenosina intracoronariana, acetil-colina e nitroglicerina. Os pacientes foram divididos em três grupos, baseado no índice de massa corpórea (IMC), desde o considerado normal (IMC < 25 kg/m²), passando pelo grupo com sobrepeso (IMC 25 a 30 kg/m²) até pacientes obesos (IMC > 30 kg/m²). O aumento no fluxo coronariano em resposta à acetilcolina foi significantemente menor no grupo de pacientes obesos do que no grupo de pacientes com IMC normal (ver Figura 4). Por análise multivariada, os grupos de pacientes com sobrepeso e obesidade foram independentemente associados à disfunção endotelial coronariana. O estudo demonstrou que a obesidade é independentemente associada à disfunção endotelial coronariana em pacientes com coronárias angiograficamente normais ou com doença arterial coronariana leve.

Implicações terapêuticas

O excesso de peso não só leva a mudanças no desenvolvimento de resistência insulínica como também influencia no processo de disfunção endotelial por meio de efeitos pró-inflamatórios e pró-trombóticos das adipocinas. O tratamento que visa reduzir a porcentagem de gordura corpórea, assim como a de gordura visceral, tende a reduzir tais efeitos⁴⁰.

A magnitude do efeito protetor parece estar relacionada com a redução do índice de massa corpórea. Em mulheres com sobrepeso, que experimentam perda moderada de peso (>10%), encontrou-se até 20% de redução de mortalidade prematura, também associada ao controle de fatores de risco, como diabete melito, dislipidemia e hipertensão arterial sistêmica⁴¹.

O conhecimento atual de que em estados de obesidade e resistência insulínica a produção de adipocinas encontra-se aumentada leva a uma nova frente de pesquisas visando desenvolver tratamentos que interfiram nessa situação.

As medidas não farmacológicas de mudanças de estilo de vida ainda são a raiz do tratamento. Medicamentos como glitazonas, estatinas, ácido acetilsalicílico, inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina estão sendo testados e parecem ter ação na diminuição das adipocinas anti-inflamatórias² (Tabela 3).

Conclusões

A obesidade é um distúrbio crônico metabólico associado à DAC, com índices de morbidade e mortalidade aumentados. O processo inflamatório não só causa disfunção endotelial como desencadeia proliferação e migração celulares, estresse oxidativo, apoptose, trombose e necrose celular. As adipocinas têm importante papel nesse processo, principalmente na disfunção endotelial. A perda de peso, embora sem comprovação científica para diminuição de mortalidade, parece reduzir risco para DAC e diabetes melito, principalmente em obesos.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 09/01/09; revisado recebido em 18/05/09; aceito em 08/06/09.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  05 Maio 2010
• Data do Fascículo
  Fev 2010

Histórico

• Aceito
  08 Jun 2009
• Revisado
  18 Maio 2009
• Recebido
  09 Jan 2009