Efeito do carvedilol a curto prazo na atividade simpática cardíaca pela cintilografia com 123I-MIBG

Resumos

BACKGROUND: Autonomic alterations in heart failure are associated with an increase in morbimortality. Several noninvasive methods have been employed to evaluate the sympathetic function, including the Meta-Iodobenzylguanidine (123I-MIBG) scintigraphy imaging of the heart. OBJECTIVE: to evaluate the cardiac sympathetic activity through 123I-MIBG scintigraphy, before and after three months of carvedilol therapy in patients with heart failure and left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%. PATIENTS AND METHODS: Sixteen patients, aged 56.3 ± 12.6 years (11 males), with a mean LVEF of 28% ± 8% and no previous use of beta-blockers were recruited for the study. Images of the heart innervation were acquired with 123I-MIBG, and the serum levels of catecholamines (epinephrine, dopamine and norepinephrine) were measured; the radioisotope ventriculography (RIV) was performed before and after a three-month therapy with carvedilol. RESULTS: Patients' functional class showed improvement: before the treatment, 50% of the patients were FC II and 50% were FC III. After 3 months, 7 patients were FC I (43.8%) and 9 were FC II (56.2%), (p = 0.0001). The mean LVEF assessed by RIV increased from 29% to 33% (p = 0.017). There was no significant variation in cardiac adrenergic activity assessed by 123I-MIBG (early and late resting images and washout rate). No significant variation was observed regarding the measurement of catecholamines. CONCLUSION: The short-term treatment with carvedilol promoted the clinical and LVEF improvement. However, this was not associated to an improvement in the cardiac adrenergic activity, assessed by 123I-MIBG scintigraphy, as well as the measurement of circulating catecholamines.

Radionuclide imaging; heart failure/therapy; 3-iodobenzylguanidine

ARTIGO ORIGINAL

CARDIOLOGIA NUCLEAR

Efeito do carvedilol a curto prazo na atividade simpática cardíaca pela cintilografia com ¹²³I-MIBG

Sandra Marina Ribeiro de Miranda^I; Evandro Tinoco Mesquita^{I, II}; Hans Fernando da Rocha Dohmann^III; Jader Cunha Azevedo^II; Gustavo Borges Barbirato^II; Fabiano de Lima Freire^I; Mário Luiz Ribeiro^I; Antonio Cláudio Lucas da Nóbrega^{I, II}; Alexandro Coimbra^II; Cláudio Tinoco Mesquita^{I, II}

^IUniversidade Federal Fluminense, Niterói, RJ

^IIHospital Pró-Cardíaco

^IIIProcep, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Alterações autonômicas na insuficiência cardíaca estão associadas a um aumento da morbimortalidade. Vários métodos não invasivos têm sido empregados para avaliar a função simpática, incluindo a imagem cardíaca com ¹²³I-MIBG.

OBJETIVO: Avaliar a atividade simpática cardíaca, por meio da cintilografia com ¹²³I-MIBG, antes e após três meses de terapia com carvedilol em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção do VE <45% (FEVE).

MÉTODOS: Foram recrutados para o estudo 16 pacientes, com idade média de 56,3 ± 12,6 anos (11 do sexo masculino), fração de ejeção média de 28% ± 8% e sem uso prévio de betabloqueadores. Realizaram-se imagens da inervação cardíaca com ¹²³I-MIBG, determinando os níveis séricos de catecolaminas (epinefrina, dopamina e norepinefrina), e empreendeu-se a ventriculografia radionuclídica antes e após o uso de carvedilol por três meses.

RESULTADOS: Houve melhora da classe funcional dos pacientes: antes do tratamento, metade se encontrava em CF II (50%) e metade em CF III. Após 3 meses, 7 pacientes encontravam-se em CF I (43,8%) e 9 em CF II (56,2%), (p = 0,0001). A FEVE média avaliada pela ventriculografia radionuclídica aumentou de 29% para 33% (p = 0,017). Não houve variação significativa da atividade adrenérgica cardíaca avaliada pelo ¹²³I-MIBG (imagem precoce, tardia e taxa de washout). Não foi observada variação significativa nas dosagens das catecolaminas.

CONCLUSÃO: O tratamento em curto prazo com carvedilol promoveu a melhora clínica e da FEVE. Entretanto, não foi associado à melhora da atividade adrenérgica cardíaca pela cintilografia com ¹²³I-MIBG, bem como da dosagem das catecolaminas circulantes.

Palavras chave: Cintilografia, insuficiência cardíaca/terapia, 3-iodobenzilguanidina.

Introdução

Desordens funcionais simpáticas têm importante significado clínico nas doenças cardíacas¹ e desempenham um papel central na avaliação e progressão das cardiomiopatias primárias e secundárias². Recentemente, a importância de se identificar alterações da inervação cardíaca autonômica nas doenças cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca (IC), arritmias, doenças cardíacas isquêmicas e diabetes, tem sido cada vez mais reconhecida^3-5.

Vários são os métodos invasivos e não invasivos, diretos e indiretos, utilizados para avaliar a função autonômica cardíaca nas doenças cardiovasculares. Todavia, a medicina nuclear é atualmente a única modalidade de imagem com suficiente sensibilidade que oferece in vivo a visualização da neurotransmissão cardíaca em nível molecular⁶.

Existem vários radiotraçadores para avaliar o sistema nervoso simpático, como as catecolaminas verdadeiras ou análogas. O agente que possibilitou a visualização da imagem dos nervos simpáticos foi o MIBG, um análogo de NE que foi desenvolvido em 1980 por Wieland e cols.⁷.

O papel do eixo neuro-hormonal na IC é bem conhecido e importante no tratamento. Uma das marcas características no cenário de IC é o desenvolvimento do excesso do tônus simpático e o desacoplamento dos receptores beta-adrenérgicos. O desenvolvimento de métodos não invasivos para avaliar a troca (mudança) do sistema de sinalização beta-adrenérgico na IC em resposta à terapêutica é importante. O radiotraçador NE análogo do ¹²³I-IMBG compete com a recaptação da NE nas vesículas pré-sinápticas e pode ser usado para analisar inervação sináptica e função do coração⁸.

A imagem de neurotransmissão cardíaca permite a avaliação in vivo da recaptação pré-sináptica e o estoque do neurotransmissor, assim como a distribuição regional e a atividade dos receptores pós-sinápticos. O processo bioquímico que ocorre durante a neurotransmissão pode ser investigado in vivo, em nível molecular, usando radiotraçador de neurotransmissão e receptor ligante⁶.

Em pacientes com IC, a avaliação da atividade simpática tem importantes implicações prognósticas que resultarão em melhor terapia e desfecho⁶.

Vários estudos na literatura, realizados com ¹²³I-MIBG^9-12, avaliaram mudanças na relação coração/mediastino, em resposta à terapia com betabloqueadores na IC a médio e longo prazo. O presente estudo analisou a resposta do uso a curto prazo (3 meses) sobre a inervação cardíaca, avaliada pela cintilografia ¹²³I-MIBG, e a correlação com a fração de ejeção do VE em portadores de IC com FEVE < de 45%.

Métodos

Foram selecionados prospectivamente 16 pacientes - 11 do sexo masculino (69%) -, provenientes do ambulatório de IC e convidados a participar do estudo após a avaliação clínica e das frações de ejeção, por meio da ecocardiografia e da ventriculografia radionuclídica. Em seguida, os pacientes realizaram a cintilografia cardíaca com ¹²³I-MIBG, a fim de examinar a inervação adrenérgica cardíaca, tendo sido feitas as imagens precoces (30 minutos) e tardias (4 horas), além do cálculo da taxa de washout. Todos os exames cintilográficos foram realizados no Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Pró-Cardiaco do Rio de Janeiro, em câmara de cintilação tipo Anger tomográfica digital (Single Photon Emission Computed Tomography) da marca Siemens, modelo E-Cam de detector duplo, com colimador de baixa energia e alta resolução. Foram dosadas as catecolaminas plasmáticas de todos os pacientes. Doze deles (75%) foram submetidos a cateterismo cardíaco, tendo sido diagnosticada doença isquêmica em 2 pacientes (13%). Dentre os 16 pacientes, 15 recebiam assistência médica e faziam uso de algum tipo de medicamento, mais frequentemente do grupo dos IECA/ARA II (69%), e nenhum fazia uso de betabloqueador. A dose média de carvedilol, obtida após o período de 3 meses de tratamento, foi de 27 +/- 14 mg por dia. Os exames foram realizados de julho de 2006 a março de 2008, após autorização da sua inclusão em um protocolo de pesquisa mediante Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado pela Comissão de Ética e Pesquisa da instituição. Os dados dos pacientes foram incluídos em um banco de dados Access para análise estatística. Nos 16 pacientes, foram estudadas as frações de ejeção tanto pela ecocardiografia como pela ventriculografia radionuclídica.

Para algumas variáveis houve perda de informação na coleta dos dados, a saber: em um caso, a FEVE e a FEVI não foram consideradas o valor pré- tratamento, visto que a paciente encontrava-se no exame pós-carvedilol em fibrilação atrial; em outro, não foi possível realizar o MIBG de 4 horas; e em dois casos, não recebemos os resultados das catecolaminas.

Resultados

A idade média dos 16 pacientes selecionados foi de 56,3 +/- 12,6 anos. A Tabela 1 fornece as características gerais dos pacientes.

A média da frequência cardíaca basal foi de 84 +/- 16,4 batimentos por minutos. As variáveis laboratoriais avaliadas no pré-tratamento apresentaram valores reduzidos da fração de ejeção, tanto pela ecocardiografia (0,28 +/- 0,08) como pela ventriculografia radionuclídica (0,29 +/- 0,10), e valores reduzidos de MIBG, tanto na imagem de 30 minutos (1,60 +/- 0,17) como na de 4 horas (1,55 +/- 0,17), com taxa de washout elevado (0,29 +/- 0,11). Em média, os valores das catecolaminas plasmáticas encontraram-se dentro da normalidade, isto é, NE = 259 +/- 86 pg/ml (normal até 370 pg/ml), DOP = 176,1 +/- 38,4 pg/ml (normal até 200 pg/ml) e EPI = 132,3 +/- 26,0 pg/ml (normal até 150 pg/ml).

A variação da classe funcional do pré para o pós-tratamento sofreu melhora significativa em paralelo com a melhora clínica observada nos pacientes. A Figura 1 ilustra a mudança da classe funcional antes e após a terapia com carvedilol.

Observou-se que existe queda significativa na FC (ECG), do pré para o pós-tratamento. Houve uma redução média de 20,4 bat/min (p = 0,0001) na frequência cardíaca, que corresponde, em média, a 22,4% (p = 0,0001).

A fração de ejeção dos pacientes, avaliada tanto pela ecocardiografia como pela ventriculografia radionuclídica, demonstrou aumento estatisticamente significativo após o tratamento com carvedilol, conforme observado na Tabela 2.

A atividade adrenérgica cardíaca avaliada pela medicina nuclear, tanto na imagem precoce (30 minutos) como na tardia (4 horas), bem como a taxa de washout, não sofreu alteração estatisticamente significante, assim como a dosagem das catecolaminas.

A Tabela 2 fornece os resultados das variáveis estudadas do pré para o pós-tratamento com carvedilol e a significância estatística.

Para ilustrar os exames realizados de cintilografia cardíaca com ¹²³I-MIBG, demonstramos as imagens cintilográficas de um dos pacientes incluídos no estudo com resposta favorável da neurotransmissão adrenérgica ao uso do carvedilol, antes e após 3 meses de tratamento. A Figura 2 demonstra a imagem antes do tratamento e a Figura 3 a imagem após o tratamento, ambas tomográficas. As Figuras 4 e 5 são imagens planares do mesmo paciente antes e após a terapia com carvedilol. Todas as imagens demonstram a melhora consistente com a inervação adrenérgica. Entretanto, na maioria dos pacientes, não foi encontrada melhora significativa da neurotransmissão como neste caso no período estudado.

Discussão

O presente estudo observou uma dissociação entre a melhora clínica/funcional e a recuperação da integridade funcional adrenérgica cardíaca com o uso em curto prazo do carvedilol. Este estudo é o único a demonstrar a ausência de associação entre a melhora funcional e a melhora função adrenérgica em pacientes tratados com carvedilol por três meses.

A medicina nuclear tem sido amplamente empregada na avaliação de pacientes com cardiopatias, fornecendo dados diagnósticos¹³ e prognósticos⁹. A avaliação de pacientes com IC, através de métodos funcionais posteriores a medidas terapêuticas, é uma das múltiplas possibilidades das técnicas isotópicas¹⁴, já que a ¹²³I-MIBG é única, pois origina informações sobre o status adrenérgico cardíaco. Um dos fatores diferenciais do presente trabalho, em relação aos demais estudos publicados na literatura que aborda especificamente a função adrenérgica cardíaca pelo MIBG, é que houve melhora na função ventricular esquerda e na classe funcional, sem ter ocorrido melhora significativa da neurotransmissão adrenérgica. Muitas explicações são plausíveis. Uma das mais adequadas talvez seja o breve intervalo de tempo (3 meses) que se sucedeu entre as avaliações pré e pós-tratamento com carvedilol. Uma outra explicação para haver melhora hemodinâmica sem significativa melhora adrenérgica talvez possa ser atribuída à redução de 22,4% do número de batimentos cardíacos. Em corações normais, o aumento da frequência cardíaca é acompanhado do aumento da performance de contratilidade miocárdica (fenômeno Bowditch-Treppe)¹³. Em corações insuficientes, que passam pro mudanças fenotípicas, há uma mudança na homeostase do cálcio que leva a uma queda na sua captação diastólica para o retículo sarcoplasmático e subsequente redução da sua liberação durante a próxima sístole. Isto acarreta uma diminuição da perfomance contrátil e alteração na relação força/frequência.. Na disfunção ventricular esquerda crônica, portanto, a performance de contratilidade declina com o aumento da frequência cardíaca e observa-se melhora da fração de ejeção com a redução do cronotropismo (FC entre 50 a 60 bpm)¹².

De uma forma geral, os estudos demonstram uma melhora concomitante da função ventricular e da neurotransmissão adrenérgica, como nos trabalhos de Agostini e cols., onde foram avaliados 22 pacientes antes e após 6 meses de terapia com carvedilol, observando-se na imagem tardia C/M uma melhora de 145% ± 23% para 170% ± 25% (p = 0,0001)¹⁵. Cohen-Solal e cols.¹⁶. estudaram 64 pacientes portadores de cardiopatia dilatada - em um estudo multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado - e submeteram 28 pacientes a tratamento com carvedilol por 6 meses, com dose de 50 ou 100 mg por dia, dependendo do peso do paciente, abaixo ou acima de 85 kg. Pacientes que não toleraram a dose máxima foram excluídos do estudo. Após 6 meses, observaram melhora da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, que aumentou de 25% ± 11% para 31% ± 12% (incremento de 24%) e da relação C/M, que aumentou de 142% ± 18% para 149% ± 21%, tendo concluído que os benefícios hemodinâmicos com carvedilol em pacientes com cardiomiopatia dilatada podem estar associados à recuperação parcial da função da inervação adrenérgica¹⁶. Toyama e cols.¹⁷ avaliaram 30 pacientes, dos quais 15 receberam carvedilol (Grupo A) e 15 metropolol (Grupo B) antes e após 1 ano de tratamento. Em ambos os grupos, houve aumento da relação C/M, sendo que no Grupo A o aumento foi de 1,67 ± 0,31 para 2,01 ± 0,3, enquanto no Grupo B foi de 1,68 ± 0,21 para 1,93 ± 0,32, com p < 0,01 na imagem tardia¹⁷. Em nosso trabalho, a variação pré para pós-carvedilol foi de 1,55 ± 0,17 para 1,60 ± 20, com p = 0,38 após 3 meses de terapia.

Diferentemente dos outros estudos, o nosso não encontrou melhora da neurotransmissão adrenérgica; contudo, houve um menor tempo de tratamento e a dose atingida do betabloqueador foi bem inferior à dos outros estudos (30 mg/dia), uma vez que, com a ascensão da dose, a eficácia do betabloqueio tende a aumentar, havendo então provável melhora de neurotransmissão adrenérgica. Desse modo, podemos supor que a melhora na função do VE precede a melhora da função adrenérgica no curto prazo de tempo. Uma possível limitação seria com relação ao número de pacientes avaliados. No entanto, a amostra de 16 pacientes tem um poder de 93% para detectar uma variação de 15% na relação C/M em um grupo de pacientes com relação C/M de 1,8. Modificações de menor intensidade não podem ser descartadas.

Em resumo, nosso estudo avaliou, por meio da cintilografia com ¹²³I-MIBG, se em um curto espaço de tempo (3 meses) o uso do carvedilol modificaria a atividade adrenérgica cardíaca em pacientes com IC por disfunção sistólica. Concluímos, então, que o tratamento a curto prazo com carvedilol esteve associado à melhora clínica e hemodinâmica, sem, contudo, haver modificação significante da função adrenérgica.

Agradecimentos

Agradecemos ao Instituto de Energia Nuclear/CNEN pelo apoio nesta pesquisa e ao Sr. José Vianna pela inestimável ajuda na condução deste trabalho.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Sandra Marina Ribeiro de Miranda pela Universidade Federal Fluminense.

Artigo recebido em 04/11/08; revisado recebido em 27/03/09; eceito em 15/06/09.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  28 Abr 2010
• Data do Fascículo
  Mar 2010

Histórico

• Aceito
  15 Jun 2009
• Revisado
  27 Mar 2009
• Recebido
  04 Nov 2008