Impacto da proteína-C reativa no risco cardiovascular de adolescentes

Impact of C-reactive protein on cardiovascular risk in adolescents

Resumos

FUNDAMENTO: Diversos estudios sugieren que la proteína-C reactiva (PCR) se correlaciona con la enfermedad arterial coronaria en adultos. Sin embargo, esta asociación es todavía poco explorada en adolescentes. OBJETIVO: Evaluar la asociación entre la PCR y los factores de riesgo cardiovascular en adolescentes obesos. MÉTODOS: Ochenta y cuatro adolescentes (12,6 ± 1,3 años), de ambos sexos, se distribuyeron en los grupos Eutrófico (n=28), Sobrepeso (n=28) y Obeso (n=28), según el IMC. La concentración de PCR (ELISA ultrasensible), el perfil lipídico y el contenido de anticuerpos anti-LDLox (ELISA) fueron determinados tras ayuno de 12h. RESULTADOS: Los grupos se hallaron semejantes en cuanto a la edad (p=0,13) y sexo (p=0,83). Colesterol total, HDL-C, CT/HDL-C y LDL-C/HDL-C expresaron diferencias significativas entre los grupos Eutrófico y Obeso. No hubo variación significativa en el contenido de anticuerpos anti-LDLox. Los valores de PCR fueron diferentes entre los tres grupos (p<0,01). La PCR expresó asociación significativa con IMC (β=2,533), CB (β=2,645) y CC (β=2,945), CT (β=0,006), LDL-C (β=0,006) y anticuerpos anti-LDLox (β=0,383) y negativa entre HDL-C (β= -0,017). CONCLUSIÓN: Los resultados indican que la PCR se asocia significativamente con marcadores de riesgo cardiovascular en adolescentes.

Proteína C reactiva; adolescente; estado nutricional; factores de riesgo cardiovascular; sobrepeso; obesidad

ARTIGOS ORIGINAIS

CARDIOLOGIA PEDIÁTRICA

Impacto da proteína-C reativa no risco cardiovascular de adolescentes

Impact of C-reactive protein on cardiovascular risk in adolescents

Isis Tande da Silva; Letícia Bertoldi Sanches; Ana Paula de Queiroz Mello; Nágila Raquel Teixeira Damasceno

Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Vários estudos sugerem que a proteína-C reativa (PCR) se correlaciona com doença arterial coronariana em adultos. Entretanto, essa associação ainda é pouco explorada em adolescentes.

OBJETIVO: Avaliar a associação entre a PCR e os fatores de risco cardiovascular em adolescentes obesos.

MÉTODOS: Oitenta e quatro adolescentes (12,6 ± 1,3 anos), ambos os sexos, foram distribuídos nos grupos Eutrófico (n = 28), Sobrepeso (n = 28) e Obeso (n = 28), segundo o índice de massa corpórea (IMC). A concentração de PCR (ELISA ultrassensível), o perfil lipídico e o conteúdo de anticorpos anti-LDLox (ELISA) foram determinados após jejum de 12h.

RESULTADOS: Os grupos foram semelhantes quanto a idade (p = 0,13) e sexo (p = 0,83). Colesterol total, HDL-C, CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C apresentaram diferenças significativas entre os grupos Eutrófico e Obeso. Não houve variação significativa no conteúdo de anticorpos anti-LDLox. Os valores de PCR foram diferentes entre os três grupos (p < 0,01). PCR apresentou associação significativa com IMC (β = 2,533), CB (β = 2,645) e CC (β = 2,945), CT (β = 0,006), LDL-C (β = 0,006) e anticorpos anti-LDLox (β = 0,383) e negativa entre HDL-C (β = -0,017).

CONCLUSÃO: Os resultados indicam que a PCR se associa significativamente com marcadores de risco cardiovascular em adolescentes.

Palavras-chave: Proteina-C reativa, adolescente, estado nutricional, fatores de risco cardiovascular, sobrepeso, obesidade.

ABSTRACT

BACKGROUND: Several studies suggest that C-reactive protein (CRP) is associated with coronary artery disease in adults. However, this association has not been thoroughly explored in cases of adolescents.

OBJECTIVE: To evaluate the association between CRP and cardiovascular risk factors in obese adolescents.

METHODS: Eighty-four adolescents (12.6 ± 1.3 years) of both genders were divided into the following groups: Normal weight (n = 28), Overweight (n = 28), and Obese (n = 28), according to body mass index (BMI). CRP levels (ultrasensitive ELISA), the lipid profile, and anti-oxLDL antibody levels (ELISA) were determined after a 12-hour fast.

RESULTS: The groups were similar in age (p = 0.13) and gender (p = 0.83). Total cholesterol, HDL-C, TC/HDL-C, and LDL-C/HDL-C showed significant differences between Normal weight and Obese groups. There was no significant variation in anti-oxLDL levels. CRP values were different among the three groups (p < 0.01). CRP levels showed a significant association with BMI (β = 2.533), AC (β = 2.645), WC (β = 2.945), TC (β = 0.006), LDL-C (β = 0.006), and anti-oxLDL antibodies (β = 0.383), and a negative association with HDL-C (β = -0.017).

CONCLUSION: The results indicate that CRP is significantly associated with markers of cardiovascular risk in adolescents.

Key words: C-reactive protein; adolescent; nutritional status; risk factors; overweight; obesity.

Introdução

A obesidade é uma doença crônica, multifatorial, caracterizada pelo acúmulo de tecido adiposo no organismo, sendo o gasto energético fortemente influenciado por fatores genéticos e ambientais¹.

A prevalência da obesidade apresenta números cada vez mais elevados². Kelly e cols.³ estimaram para 2030 uma elevação de 25% e 32% nos casos de sobrepeso e obesidade, respectivamente, em todo o mundo.

Segundo a Organização Pan-americana de Saúde (OPAS)⁴, a obesidade atinge todas as faixas etárias. Entretanto, nas últimas décadas o número de adolescentes obesos aumentou cerca de 70% nos Estados Unidos e 240% no Brasil. Dados do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE) indicaram que o excesso de peso e a obesidade atingiram, respectivamente, 16% e 2% dos adolescentes brasileiros⁵.

Esse perfil tem refletido na ocorrência cada vez mais precoce de eventos cardiovasculares⁶. De acordo com Weiss e cols.⁷, crianças e adolescentes obesos apresentaram maior prevalência de resistência a insulina, síndrome metabólica e diabete melito tipo 2, quando comparados aos eutróficos.

Nesse sentido, tem sido proposto que as reações inflamatórias, oxidativas e a resistência a insulina podem representar o ponto central entre a obesidade e a ocorrência de doenças cardiovasculares nos adultos⁸.

O tecido adiposo produz diversas adipocitocinas, tais como interleucina-6 (IL6), adiponectina, leptina e fator de necrose tumoral (TNF-α)⁹, cujo desbalanço modifica vários fatores associados às doenças cardiovasculares (apetite, balanço energético, sensibilidade a insulina, pressão arterial, metabolismo lipídico, imunidade e homeostase)¹⁰. A ativação desses elementos favorece o desenvolvimento de um processo inflamatório de baixa intensidade, caracterizado por um discreto aumento de biomarcadores inflamatórios (PCR) e oxidativos¹¹. Esse aumento pode contribuir ativamente para o início de lesões endoteliais, resultando em um fator de risco para a doença arterial coronariana^8,12. Entretanto, estudos sobre a variação da PCR em adolescentes brasileiros ainda são limitados e não favorecem o monitoramento desse marcador inflamatório e de risco cardiovascular em adolescentes, sobretudo com sobrepeso e obesidade.

Nosso objetivo, portanto, foi identificar a associação entre a proteína-C reativa e os marcadores clássicos de risco cardiovascular em adolescentes brasileiros com diferentes estados nutricionais.

Métodos

O estudo foi do tipo corte transversal e incluiu indivíduos adolescentes recrutados de escolas públicas localizadas no município de Piracicaba em São Paulo, e do Centro de Atendimento e Apoio ao Adolescente, vinculado à Universidade Federal de São Paulo (Unifesp, São Paulo). Foram considerados incluídos no estudo adolescentes de 10 a 15 anos, de ambos os sexos, e excluídos aqueles abaixo do percentil 3, segundo Center Disease Control (CDC)¹³.

Os responsáveis pelos adolescentes passaram pelo processo de esclarecimento, após o qual assinaram o termo de consentimento. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da Faculdade de Saúde Pública da Universidade de São Paulo (FSP/USP) (Proc. nº 1.223) e seguiu as normas do Conselho Nacional de Ética em Pesquisa com Humanos¹⁴.

O tamanho amostral foi determinado para um estudo aleatorizado, utilizando três fatores: faixa etária (quatro níveis), sexo (dois níveis: masculino e feminino) e grupo (três níveis: eutrófico, sobrepeso e obeso). Estabeleceu-se um poder mínimo de 80%, nível de significância alfa menor que 0,05 para detectar uma diferença mínima entre os valores médios dos extratos em torno de três unidades. A partir desse cálculo, verificou-se que o mínimo de adolescentes por grupo deveria ser 25.

Os adolescentes foram submetidos, inicialmente, a uma avaliação clínica, na qual foram questionados a respeito de doenças crônicas e agudas e uso de medicamentos. Investigou-se especialmente a presença de afecções relacionadas com as doenças cardiovasculares (por exemplo, diabete, hipertensão e dislipidemias) presentes nos adolescentes e nos familiares de primeiro grau. Aqueles que relataram doença ou uso de medicamentos nas duas semanas anteriores à triagem foram excluídos. Posteriormente, foram determinadas medidas de altura e peso por meio do Estadiômetro AlturaExata^® (TBW Brasil, São Paulo, Brasil) e da balança digital Control^® (Plenna, São Paulo, Brasil), respectivamente. A partir dessas medidas foi calculado o índice de massa corporal [IMC = peso (kg)/altura² (m)], sendo o estado nutricional classificado, segundo as Curvas de Crescimento do CDC¹³ para sexo e idade. As circunferências do braço (CB) e da cintura (CC) foram avaliadas utilizando-se uma fita inelástica flexível com precisão de 1,0 mm (TBW Brasil^®, São Paulo, Brasil).

Cada adolescente foi submetido a uma coleta de sangue (20,0 ml), realizada por profissional capacitado e com materiais descartáveis. A partir do plasma foram determinadas as concentrações de colesterol total (CT), HDL-colesterol (HDL-C) e triglicérides (TG) mediante métodos enzimáticos colorimétricos. Para determinação do LDL-colesterol (LDL-C) foi utilizada a fórmula de Friedwald¹⁵. O conteúdo de anticorpos anti-LDLox foi determinado, conforme Sanches e cols.¹⁶. A concentração de PCR foi determinada por meio de ELISA ultrassensível (Diagnostic Systems Laboratories, Inc. Webster, Texas, USA). Todas as análises foram realizadas em triplicata.

Análise comparativa, correlações e possíveis regressões foram avaliadas com o auxílio do programa Statistical Package for the Social Sciences^® (SPSS, versão 15.0)¹⁷. A distribuição das variáveis foi avaliada pelo teste Kolmogorov Smirnov (p > 0,05), sendo as não paramétricas (por exemplo, PCR) transformadas para a forma logarítmica. A diferença entre os grupos foi determinada pelo ANOVA e as correlações pelo teste de Pearson. Para avaliar o efeito das variáveis antropométricas (IMC, CB e CC) e bioquímicas (CT, HDL-C, LDL-C, TG e anticorpos anti-LDLox) sobre a variação na concentração da PCR foram testados modelos de regressão linear univariada. O valor de significância considerado foi de p < 0,05.

Resultados

Atenderam aos critérios de inclusão do presente estudo 84 adolescentes, com idade média de 12,6 ± 1,3 anos (12,3 ± 1,1, 12,7 ± 1,3 e 13,0 ± 1,5 anos para os grupos Eutrófico, Sobrepeso e Obeso, respectivamente), sendo 40 (47,6%) do sexo masculino e 44 (52,4%) do sexo feminino. De acordo com a classificação do estado nutricional por percentis de IMC, os adolescentes foram distribuídos em três grupos: Eutrófico (n = 28; 33,3%); Sobrepeso (n = 28; 33,3%) e Obeso (n = 28; 33,3%). Os grupos Eutrófico, Sobrepeso e Obeso foram estatisticamente semelhantes entre si para idade e sexo (p = 0,13 e p = 0,83, respectivamente). A distribuição do sexo nos grupos apresentou-se da seguinte forma: Eutróficos, n = 14 (50%) adolescentes do sexo masculino e 14 (50%) do sexo feminino; Sobrepesos, n = 12 (42,9%) adolescentes do sexo masculino e 16 (57,1%) feminino e Obesos, n = 14 (50%) adolescentes do sexo masculino e 14 (50%) feminino.

A figura 1 apresenta o perfil antropométrico (IMC, CB e CC) dos adolescentes e indica que todas as variáveis foram diferentes entre os grupos (IMC: p < 0,001; CB: p < 0,001 e CC: p < 0,001). Destaca-se que os valores médios de CB e CC observados nos grupos Sobrepeso (27,5 ± 4,8 cm e 82,2 ± 12,5 cm, respectivamente) e Obeso (33,1 ± 4,3 cm e 99,2 ± 13,6 cm, respectivamente) confirmaram a classificação usando o IMC e indicaram risco cardiovascular associado à CC maior que o grupo Eutrófico (22,0 ± 3,0 cm e 66,9 ± 7,2 cm, respectivamente).

A análise do perfil lipídico mostrou diferenças significativas entre os grupos Eutrófico e Obeso para CT (p = 0,048) e HDL-C (p = 0,029). Para as análises de CT/HDL-C e LDL-C/HDL-C também foram observadas diferenças significativas entre os grupos Eutrófico e Obeso (p = 0,001 e p = 0,015, respectivamente). O conteúdo de anticorpos anti-LDLox não apresentou diferenças significativas entre os grupos estudados (tab. 1). Em adição, foram obtidas correlações positivas entre colesterol total e as seguintes medidas antropométricas: IMC (r = 0,251 e p = 0,021), circunferência da cintura (r = 0,333 e p = 0,002) e circunferência do braço (r = 0,298 e p = 0,006).

A concentração de PCR apresentou valores diferentes entre os grupos Eutrófico e Sobrepeso (p < 0,001) e Obeso (p < 0,001), embora os grupos Sobrepeso e Obeso tenham apresentado perfil semelhante (p > 0,05) (fig. 2). É importante observar que nenhum dos valores de PCR esteve acima de 3,0 mg/dl, demonstrando que nenhum dos adolescentes estava com processo infeccioso. Quando avaliamos a variabilidade da PCR em razão do sexo, independentemente do estado nutricional, verificamos que não houve diferença entre adolescentes masculinos (7,6 ± 1,4 ng/ml) e femininos (7,6 ± 1,5 ng/ml, p = 0,87). Em adição, observamos que os grupos Eutrófico (masculino: 6,6 ± 1,3 ng/ml e feminino: 6,6 ± 1,5 ng/ml; p = 0,96); Sobrepeso (masculino: 7,8 ± 1,4 ng/ml e feminino: 7,8 ± 1,5 ng/ml; p = 0,83) e Obeso (masculino: 8,3 ± 0,9 ng/ml e feminino: 8,2 ± 1,2 ng/ml; p = 0,84) também apresentaram perfil semelhante quanto ao sexo.

Ao avaliar as correlações entre a concentração de PCR e os dados antropométricos, verificamos que essa variável se correlacionou positivamente com IMC (r = 0,427 e p < 0,001), CC (r = 0,418 e p < 0,001) e CB (r = 0,403 e p < 0,001) (fig. 3). Observamos também que o CT (r = 0,304 e p = 0,005) e o LDL-C (r = 0,226 e p = 0,040) apresentaram correlação positiva com a concentração de PCR. Perfil inverso foi encontrado quando avaliamos a correlação entre a PCR e o HDL-C (r = -0,295 e p = 0,007) (fig. 4). Esses resultados foram reforçados pela análise de regressão linear univariada, em que verificamos que o IMC (β = 2,533; p < 0,001), a CB (β = 2,645; p<0,001) e a CC (β = 2,945; p < 0,001) influenciaram positivamente a concentração de PCR. Verificamos ainda associação positiva entre CT (β = 0,006 e p = 0,003), LDL-C (β = 0,006 e p = 0,026) e anticorpos anti-LDLox (β = 0,383; p < 0,049), e negativa entre HDL-C (β = -0,017 e p = 0,018) e a concentração de PCR nos adolescentes.

Discussão

O excesso de peso predispõe ao risco de doenças cardiovasculares, influenciando alterações no metabolismo de lipídeos e na pressão arterial¹⁸, sendo o monitoramento dessas alterações indicativo de risco cardiovascular aumentado e de morbidades associáveis à obesidade¹⁹.

No presente estudo, observamos que o colesterol total variou de modo crescente ao estado nutricional e perfil inverso foi obtido com o HDL-C. Resultados semelhantes foram descritos por Carneiro e cols.²⁰ ao verificar que adolescentes obesos tinham maiores valores de circunferência da cintura, enquanto apresentavam menores valores de HDL-C e maiores valores de triglicérides em comparação com não obesos. Essa relação também foi descrita por Lima e cols.²¹ ao descreverem que adolescentes obesos têm maiores concentrações de colesterol total e LDL-C, que adolescentes eutróficos. Reforçando os estudos acima, Sinaiko e cols.²² observaram que adolescentes com maiores valores de IMC apresentaram maior concentração de lipídeos séricos e diminuição de HDL-C. Lambert e cols.²³ evidenciaram em estudo de base populacional que o aumento dos quartis de IMC variou simultaneamente ao aumento nos quartis de LDL-C, triglicérides e diminuição dos quartis de HDL-C. Em nosso estudo observamos também que mesmo havendo correlação significativa entre os parâmetros lipídicos e as medidas antropométricas, o perfil lipídico médio dos grupos apresentou valores considerados normais ou próximos do borderline. Apesar disso, observamos que 84,5% dos adolescentes apresentaram valores abaixo do recomendado para o HDL-C²⁴. Considerando os baixos valores de HDL-C obtidos em nosso estudo, independentemente do estado nutricional e, previamente, descritos por outros autores²⁵, se questiona se esse seria o ponto de corte ideal para essa população ou se o conjunto desses resultados indica um grave problema de saúde pública. Assumindo a possibilidade de que os baixos valores de HDL-C em adolescentes possam estar superestimando a presença de dislipidemias nessa população, verificamos que, excluindo o HDL-C 62,5% dos adolescentes obesos apresentaram todos os parâmetros lipídicos dentro das recomendações. Esse fato indica que mesmo apresentando obesidade, um considerável número de adolescentes não tem alterações nos marcadores cardiometabólicos clássicos (perfil lipídico), conforme proposto recentemente por Lambert e cols.²⁶.

Ao contrário, quando comparamos os resultados de PCR entre os adolescentes levando em consideração o estado nutricional, verificamos que os adolescentes obesos (0,63 mg/dl) apresentaram valores superiores aos eutróficos (0,20 mg/dl). Destacamos ainda que os valores observados no grupo obeso foram superiores aos valores de referência descritos na literatura para indivíduos adultos: 0-0,5 mg/dl²⁷ e 0,22 mg/dl²⁸. Essa análise é reforçada pelo estudo conduzido por Larkin e cols.²⁹, no qual a concentração de PCR variou de 0,1 a 90 mg/l em 89% dos adolescentes. Esses mesmos autores destacaram ainda que a PRC aumentou com o IMC. Portanto, esses resultados mostram que a proteína-C reativa pode ser um marcador de risco cardiovascular precoce em adolescentes obesos, conforme proposto por Soriano-Guillén e cols.⁸. Esses resultados indicam ainda que, embora não haja um único cut off para PCR, os adolescentes incluídos no estudo apresentaram um processo inflamatório subclínico associado à obesidade, independentemente do ponto de corte que adotarmos. Essas observações são reforçadas pela avaliação clínica feita com os adolescentes durante a triagem, ou seja, aqueles que relataram algum sintoma ou apresentaram algum sinal típico de processos infecciosos agudos foram excluídos do estudo.

Vários estudos demonstraram que a concentração de PCR em adultos está associada positivamente com valores de IMC e circunferência da cintura³⁰. Em adição, sabe-se que a PCR, além de ser um bom preditor de risco cardiovascular, constitui um potencial mediador da inflamação nas lesões ateroscleróticas. Tendo por base a forte relação entre parâmetros antropométricos, perfil lipídico, PCR e risco cardiovascular amplamente descrita na população adulta, estudos recentes têm investigado a variação de PCR em crianças e adolescentes com sobrepeso ou obesidade. Visser e cols.²⁸ observaram que crianças com excesso de peso, quando comparadas às eutróficas, apresentaram maiores concentrações de PCR, além de apresentarem um risco sete vezes maior de terem síndrome metabólica na fase adulta caso se tornem obesas. Mais recentemente, Roh e cols.³¹ avaliando adolescentes obesos confirmaram que esses indivíduos apresentaram características inflamatórias semelhantes aos adultos obesos.

No presente estudo, verificamos que o conteúdo de PCR se correlacionou positivamente com todos os parâmetros antropométricos (IMC, CB e CC), destacando-se a CC como um potencial marcador de resistência à insulina^7,32 e risco de síndrome metabólica. Correlação semelhante já havia sido descrita por Weinbrenner e cols.³³ para a população adulta. Embora a relação entre PCR e vários fatores de risco cardiovascular seja amplamente documentada na população adulta, recentemente Denney-Wilson e cols.³⁴ descreveram que a obesidade e valores elevados de CC, em adolescentes, apresentaram associação com a PCR. Em sintonia aos estudos descritos acima, Oliveira e cols.³⁵ avaliando a concentração de PCR em adolescentes e crianças brasileiras encontraram associação positiva dessa variável com IMC e CC.

Além das associações descritas anteriormente e confirmadas no presente estudo, destacam-se as correlações da PCR com o perfil lipídico. Neste estudo observamos correlação positiva entre colesterol total e LDL-C com PCR, além de correlação negativa entre PCR e HDL-C. Resultados semelhantes foram descritos por Soriano-Guillén e cols.⁸. Entretanto, Roh e cols.³¹ e Oliveira e cols.³⁵ verificaram que a PCR só foi associada com triglicérides, enquanto Guran e cols.³⁶ observaram correlação negativa apenas entre PCR e HDL-C.

Embora os efeitos do processo inflamatório de baixa intensidade associado à obesidade em crianças e adolescentes ainda sejam pouco explorados; em adultos clinicamente saudáveis, observa-se que a PCR contribui de forma independente para a ocorrência de eventos coronarianos³⁷, além de influenciar a incidência futura de diabete e doenças cardiovasculares³⁸. O perfil inflamatório identificado pela PCR foi reforçado pela presença de anticorpos anti-LDLox, que embora não tenha apresentado variação significativa entre os grupos indicou a presença de resposta inflamatória ativa nesses indivíduos, conforme previamente descrito por nosso grupo¹⁶ e também por Barros e cols.³⁹. Em nosso estudo, a elevada concentração de PCR, ainda que subclínica, apresentou significativa associação com os parâmetros de risco cardiovascular (antropométricos, lipídicos e oxidativos), sugerindo que esse marcador possa ser um importante preditor cardiometabólico em adolescentes.

Conclusão

Os resultados apresentados neste estudo indicam, portanto, que os adolescentes obesos apresentam um conteúdo de PCR mais elevado que os adolescentes eutróficos, tendo essa variável significativa associação com parâmetros lipídicos e antropométricos classicamente usados para avaliar o risco cardiovascular individual. Nesse sentido, a inclusão da PCR no delineamento dos fatores de risco cardiovascular em adolescentes se torna relevante pela sua capacidade preditiva e seu importante potencial relacionado às estratégias preventivas voltadas a esse segmento da população.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) (Processo n.04/14517-6).

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Letícia Bertoldi Sanches pela Faculdade de Saúde Pública - Universidade de São Paulo.

Artigo recebido em 31/10/08; revisado recebido em 23/08/09; aceito em 21/10/09.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Abr 2010
• Data do Fascículo
  Maio 2010

Histórico

• Recebido
  31 Out 2008
• Revisado
  23 Ago 2009
• Aceito
  21 Out 2009