Seguimiento de dos años en pacientes con hipertensión arterial pulmonar bajo tratamiento con sildenafil

Resúmenes

FUNDAMENTO: Os efeitos de longo prazo das drogas desenvolvidas para o controle da hipertensão arterial pulmonar (HAP) são pouco conhecidos, já que os estudos multicêntricos em geral têm duração de 12 a 16 semanas. OBJETIVO: Avaliar a evolução de dois anos, em pacientes com HAP submetidos à monoterapia com sildenafila (inibidor da fosfodiesterase-5), com respeito à capacidade funcional. MÉTODOS: Vinte e quatro pacientes (idade entre 8 e 54 anos) com HAP idiopática (HAPI, n = 9) ou associada a cardiopatias congênitas (HAP-CCg, n = 15) foram tratados com sildenafila por dois anos, com doses diárias que variaram de 60 a 225 mg (três tomadas), por via oral. A capacidade física foi avaliada pela distância caminhada no teste de 6 minutos (DC6M) e pelo grau de dispneia ao final da caminhada (escala de Borg), sendo também registrada a saturação periférica de oxigênio (SpO(2)6M, oximetria de pulso). RESULTADOS: Nos 18 pacientes que completaram dois anos de seguimento, houve incremento progressivo e sustentado na DC6M, tanto no grupo HAPI (de 239 ± 160 m para 471 ± 66 m, p = 0,0076) como no grupo HAP-CCg (de 361 ± 144 m para 445 ± 96m, p = 0,0031), com melhora da dispneia ao final da caminhada (p < 0,05 em ambos). Não houve decréscimo na SpO(2)6M nos grupos considerados; em particular, pacientes com HAP-CCg evoluíram de 77 ± 20% para 79 ± 16% (p = 0,5248). Houve 5 óbitos (três no grupo HAPI) e uma perda de seguimento no período. CONCLUSÃO: Em dois anos de seguimento, a sildenafila mostrou-se útil no controle da condição funcional de pacientes com HAP, com melhora significante nas duas etiologias consideradas.

Inibidores de fosfodiesterase; hipertensão; hipertensão pulmonar; capacidade vital; vasodilatadores

BACKGROUND: The long-term effects of drugs developed for the control of pulmonary arterial hypertension (PAH) are little known, since multicenter studies usually last 12 to 16 weeks. OBJECTIVE: To evaluate the two-year outcome of PAH patients receiving monotherapy with sildenafil (a phosphodiesterase-5 inhibitor), with regard to their functional capacity. METHODS: Twenty four patients (ages between 8 and 54 years) with idiopathic PAH (IPAH, n = 9) or congenital heart disease-associated PAH (CHD-PAH, n = 15) were treated with sildenafil for two years, with daily oral doses ranging from 60 to 225 mg (tid). Physical capacity was assessed by the distance walked in the 6-minute walk test (DW6M) and by the degree of dyspnea at the end of the walk (Borg scale); peripheral oxygen saturation was also recorded (SpO(2)6M, pulse oximetry). RESULTS: In the 18 patients who completed the two-year follow-up, there was a progressive and sustained increase in DW6M, both in the IPAH group (from 239 ± 160 m to 471 ± 66 m, p = 0.0076) and in the CHD-PAH group (from 361 ± 144 m to 445 ± 96m, p = 0.0031), with improvement of dyspnea at the end of the walk (p<0.05 for both groups). No decrease in SpO(2)6M was observed in the groups; in patients with CHD-PAH, in particular, SpO(2)6M went from 77 ± 20% to 79 ± 16% (p = 0.5248). Five deaths occurred (three in the IPAH group) and one patient was lost to follow-up during the study period. CONCLUSION: In a two-year follow-up, sildenafil proved useful in the control of the functional status of PAH patients, with significant improvement in both groups considered.

Phosphodiesterase inhibitors; hypertension; hypertension, pulmonary; vital capacity; vasodilator agents

ARTÍCULO ORIGINAL

Seguimiento de dos años en pacientes con hipertensión arterial pulmonar bajo tratamiento con sildenafil

Sonia Meiken Franchi; Alessandra Costa Barreto; Cristina Cícero; Claudia Regina Pinheiro Castro; Zilma Verçosa de Sá Ribeiro; Antonio Augusto Lopes

Instituto do Coração (InCor) - HCFMUSP, São Paulo, SP - Brasil

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RESUMEN

FUNDAMENTO: Los efectos a largo plazo de las drogas desarrolladas para el control de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) son poco conocidos, ya que los estudios multicéntricos en general tienen una duración de 12 a 16 semanas.

OBJETIVO: Evaluar la evolución a dos años, en pacientes con HAP sometidos a monoterapia con sildenafil (inhibidor de la fosfodiesterasa-5), con respecto a la capacidad funcional.

MÉTODOS: Veinticuatro pacientes (edades entre 8 y 54 años) con HAP idiopática (HAPI, n = 9) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg, n = 15) fueron tratados con sildenafil durante dos años, con dosis diarias que variaron de 60 a 225 mg (tres tomas), por vía oral. La capacidad física fue evaluada por la distancia caminada en el test de 6 minutos (DC6M) y por el grado de disnea al final de la caminata (escala de Borg), siendo también registrada la saturación periférica de oxígeno (SpO26M, oximetría de pulso).

RESULTADOS: En los 18 pacientes que completaron dos años de seguimiento, hubo un incremento progresivo y sostenido en la DC6M, tanto en el grupo HAPI (de 239 ± 160 m a 471 ± 66 m, p = 0,0076) como en el grupo HAP-CCg (de 361 ± 144 m a 445 ± 96m, p = 0,0031), con mejora de la disnea al final de la caminata (p < 0,05 en ambos). No hubo disminución de la SpO26M en los grupos considerados; en particular, pacientes con HAP-CCg evolucionaron de 77 ± 20% a 79 ± 16% (p = 0,5248). Hubo 5 óbitos (tres en el grupo HAPI) y una pérdida de seguimiento en el período.

CONCLUSIÓN: En dos años de seguimiento, el sildenafil demostró ser útil en el control de la condición funcional de pacientes con HAP, con mejora significativa en las dos etiologías consideradas.

Palabras clave: Inhibidores de fosfodiesterasa/análisis, hipertensión, hipertensión pulmonar, capacidad vital, vasodilatadores.

Introducción

EL tratamiento específico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) se hace, actualmente, con la administración de prostanoides, antagonistas de los receptores de endotelina e inhibidores de las fosfodiesterasas, aisladamente o en combinación^1-10. Con excepción de los antagonistas de la endotelina, desarrollados para uso oral^5-7, estas drogas han sido utilizadas por diferentes vías de administración. En nuestro medio, sin embargo, sólo un antagonista del receptor de la endotelina (la bosentana) y un inhibidor de fosfodiesterasa-5 (el sildenafil) están disponibles comercialmente (presentación oral).

Los estudios clínicos realizados con el objetivo de probar la eficacia y la seguridad de las drogas en el tratamiento de la HAP en general han sido de corta duración, sin extenderse más allá de 12-16 semanas en la mayoría de las veces^1-8. Así, con excepción del epoprostenol (derivado de la prostaciclina para uso por vía intravenosa), utilizado ya por más de dos décadas, los efectos a largo plazo de las así llamadas "nuevas drogas" apenas comienzan a ser conocidos. En nuestra institución, tuvimos la oportunidad de verificar los efectos del sildenafil en portadores de HAP idiopática o asociada a cardiopatías congénitas, en un estudio abierto de 12 meses de duración¹¹. Debe destacarse, sin embargo, que a la luz de los conocimientos actuales, es poco probable que un grupo de pacientes con HAP se mantenga estable por largo tiempo bajo tratamiento con monodroga, pese a que esto sea posible en situaciones particulares. De modo general, tras períodos que varían entre 6 y 24 meses a partir del inicio del tratamiento, la necesidad de combinación de drogas se torna aparente, aunque se conozca muy poco sobre el real beneficio de este tipo de estrategia¹².

El presente estudio tuvo por objetivo mostrar la evolución de pacientes con HAP seguidos en nuestra institución durante dos años, bajo tratamiento con monodroga, con sildenafil - algunos de ellos con el tratamiento iniciado antes del estudio multicéntrico que validó el empleo del fármaco para esta finalidad. La meta primaria fue verificar la posible mejora en la capacidad física, evaluada a partir del test de caminata de 6 minutos, complementado por la observación del grado de disnea y del comportamiento de la saturación periférica de oxígeno. En segundo plano se llevaron a cabo mediciones no invasivas adicionales (ecocardiográficas).

Métodos

Pacientes

Fueron incluidos pacientes portadores de HAP idiopática (HAPI) o asociada a cardiopatías congénitas (HAP-CCg) en seguimiento ambulatorio. Los pacientes fueron incluidos consecutivamente, a partir de presentar una presión arterial pulmonar media superior a 30 mmHg durante el cateterismo cardíaco previo, y de encontrarse clínicamente estables (clase funcional II o III, de acuerdo a la New York Heart Association). Se admitieron pacientes en clase funcional IV que no estuviesen bajo tratamiento hospitalario (en general, períodos de síntomas de clase IV). No fueron incluidos individuos con edades o problemas para deambular, incompatibles con la realización del test de caminata. Para la inclusión se consideró imperativo el examen de retina con la constatación de ausencia de alteraciones significativas. Se admitieron pacientes bajo anticoagulación oral crónica, pero ningún otro tratamiento específico para hipertensión pulmonar. Todos los pacientes o responsables - en el caso de niños y adolescentes - firmaron el consentimiento informado. El estudio fue aprobado por la Comisión de Ética en Investigación del Instituto del Corazón (SDC nº. 2072/02/079) y por el Comité de Ética del Hospital de Clínicas (CAPPesq nº. 851/02).

Diseño del estudio

El estudio fue prospectivo, longitudinal, con evaluaciones realizadas en la fase pretratamiento y en los períodos de 72 horas, 3, 6, 12 y 24 meses tras el inicio del tratamiento. Siendo la meta primaria la ganancia en términos de distancia caminada durante 6 minutos, para los pacientes que no completaron el estudio, se consideró el valor de su última medición.

Administración del sildenafil

El sildenafil fue administrado siempre por vía oral. Antes de la publicación del estudio SUPER-1⁸, la dosis inicial administrada en adultos fue de 225 mg diarios en tres tomas (75 mg cada 8 horas). Pacientes con peso inferior a 40 kg utilizaron dosis de 2-3 mg/kg/día en tres tomas, con control de la presión arterial sistémica para que no se admitiesen reducciones superiores al 10%. Luego de la publicación del estudio SUPER-1, la dosis inicial para adultos fue de 60 mg diarios en tres tomas (20 mg cada 8 horas), ajustada a 120 o 240 mg diarios (dosis máxima) en caso de ausencia de respuesta a la dosis inicial, pero con control de la presión arterial sistémica.

Seguridad

El inicio del tratamiento siempre se dio en ambiente hospitalario, y se realizó una evaluación completa de los pacientes luego de 72 horas (síntomas, presión arterial sistémica, desempeño durante la caminata y examen ecocardiográfico). Durante el transcurso del estudio, además de las consultas trimestrales establecidas, se aconsejó a los pacientes dirigirse a la institución, disponible en tiempo completo, en caso de aparición de cualquier alteración que pudiese suscitar alguna duda. La evaluación oftalmológica fue considerada obligatoria para todos los pacientes.

Medidas de eficacia terapéutica

Distancia caminada en 6 minutos (DC6M) y grado de disnea

La variable fue evaluada a partir del test previamente estandarizado¹³, realizado por un observador ajeno al seguimiento clínico y sin acceso a la secuencia de mediciones de los pacientes. La frecuencia cardiaca y la saturación periférica de oxígeno (oximetría de pulso) fueron evaluadas en condición de reposo y al final del ejercicio. El observador no acompañó al paciente lado a lado durante la caminata. Al final del ejercicio, el grado de disnea fue evaluado subjetivamente por el observador, y se atribuyó un escore de acuerdo con la escala propuesta por Borg¹⁴, constituida por valores que varían de 0 a 10, aplicados en relación directa a la intensidad de la disnea.

Mediciones ecocardiográficas

A través de la ecocardiografia-Doppler, se realizaron mediciones de presión arterial pulmonar sistólica (basadas en el flujo de regurgitación tricuspídeo), diastólica y media (basadas en el flujo de regurgitación a través de la válvula pulmonar). Con el Doppler posicionado en la vía de salida del ventrículo derecho, se registró el flujo pulmonar sistólico, y se obtuvo la correspondiente integral velocidad-tiempo (VTI). Todas las mediciones fueron realizadas por un observador único e independiente.

Análisis estadístico

Las variables comprendidas en el estudio fueron probadas inicialmente en cuanto a su adherencia a la distribución normal (Gaussiana), y los resultados se expresaron en promedio y desviación-estándar, o en mediana y límites. La comparación entre los datos obtenidos al final del período de seguimiento y los respectivos valores pretratamiento se realizó mediante el test t de Student para observaciones apareadas (variables con distribución normal), o mediante el test de Wilcoxon (cuando la adherencia a la normalidad no fuera satisfactoria). En ambas situaciones, se utilizaron test a dos colas. El nivel de significancia adoptado en todos los procedimientos fue de 0,05.

Resultados

Fueron incluidos 24 pacientes portadores de HAP (20 de sexo femenino), con edades entre 8 y 54 años (mediana 25 años) y presión arterial pulmonar media de 65 ± 19 mmHg. Nueve de ellos eran portadores de HAPI (esporádica o familiar) y en los demás, se asociaban a cardiopatías congénitas (HAP-CCg). Conforme los datos de la Tabla 1, el número de individuos en clase funcional II, III y IV (New York Heart Association) fue 12, 7 y 5, respectivamente. La DC6M en la condición pretratamiento fue 298 ± 155 metros (0-546 metros). En el grupo HAP-CCg, la saturación periférica de oxígeno en reposo fue 85 ± 16% (41%-97%). Los pacientes numerados de 1 a 12 en la Tabla 1 iniciaron el tratamiento antes de la publicación del estudio SUPER-1⁸, por lo tanto, con dosis de sildenafil de 225 mg diarios en tres tomas.

Durante el seguimiento hubo 5 óbitos, a los 10, 14, 3, 11 y 12 meses de tratamiento (respectivamente, pacientes nº. 4, 10, 21, 22 y 23, Tabla 1) y una pérdida de contacto (paciente nº. 24). En estos pacientes, la ganancia en términos de DC6M, en la última evaluación con relación al basal, fue de 389, 54, 77, 132, 96 y 168 metros, respectivamente. Entre los óbitos, había dos adolescentes (casos nº. 21 y 23); el primero experimentó un corto período de mejora, partiendo de síntomas de clase IV. Entre los adultos, uno había sido incluido en el programa de transplante pulmonar (caso nº. 22); los otros dos sufrieron un rápido deterioro (casos nº. 4 y 10), uno de ellos tras una mejora significativa en la DC6M (nº 4).

Resumiendo, sólo en el seguimiento de los 5 pacientes, inicialmente en clase funcional IV, hubo dos óbitos (un adolescente), una inclusión en el programa de transplante y dos evoluciones hacia mejoría clínica (casos nº. 5 y 7).

Dieciocho pacientes completaron dos años de tratamiento, incluyendo dos individuos puestos en lista de transplante (casos nº 11 y 19) que se mantuvieron estables en ese período.

La Tabla 2 muestra los parámetros de evaluación funcional correspondientes a los pacientes que completaron el estudio. A los dos años, en relación con la condición pretratamiento, se observó un incremento significativo en la DC6M y en el grado de disnea al final de la caminata, en los dos grupos de pacientes, aunque sin diferencia entre ellos (Figura 1). La ganancia en distancia caminada no se acompañó de reducción en la saturación periférica de oxígeno al final del ejercicio, en particular en el grupo HAP-CCg. En este grupo, el valor más alto de la saturación de oxígeno después de la caminata, observado a los 6 meses, coincidió con la única estimación de flujo pulmonar (variable VTI, ecocardiografia-Doppler) significativamente superior a la condición basal (Figura 2).

Las presiones pulmonares no se alteraron significativamente en el transcurso del tratamiento. A los dos años, la variable VTI (pulmonar) mostró un valor aumentado, comparativamente al período pretratamiento, sólo en el grupo HAPI (Tabla 2).

Efectos adversos

No hubo efectos adversos suficientemente significativos como para justificar la suspensión del tratamiento o la alteración en la dosis de sildenafil. En particular, no hubo alteración significativa en la presión arterial sistémica. Síntomas como alteraciones visuales, cefalea, náuseas, flush y dolores musculares, si se presentaron, fueron discretos, cediendo espontáneamente o con medicación sintomática. Ninguno de los óbitos puede ser relacionado directamente al uso de sildenafil. Todos ocurrieron en pacientes con síntomas de clase III o IV (tres portadores de HAP idiopática), luego del período de mejoría funcional.

Discusión

El presente estudio mostró mejoría funcional significativa en portadores de HAP, mediante monoterapia con sildenafil durante dos años de tratamiento. La mejoría, caracterizada a partir del test de caminata de 6 minutos, estuvo acompañada de una reducción significativa en el grado de disnea al final del ejercicio, sin que existiera ningún perjuicio en términos de saturación periférica de oxígeno en los dos grupos de pacientes considerados. Además, específicamente en el grupo HAP idiopática, hubo un incremento progresivo en el flujo pulmonar (equivalente al débito cardíaco) a lo largo del tratamiento.

A pesar de los grandes avances, en las últimas décadas, en términos de medicamentos específicos para el control de pacientes con HAP, es necesario destacar dos aspectos. En primer lugar, las ganancias en términos de distancia caminada (test de 6 minutos) rondan los 40-50 metros en la mayoría de los estudios clínicos de 12-16 semanas de duración¹⁵. En segundo lugar, en términos de drogas de utilización por vía oral, es poco probable que pacientes bajo tratamiento con monodrogas se mantengan estables por largo tiempo^9,10,16.

Por otro lado, la substitución y la adición de medicamentos, prácticas que se han adoptado frente al fracaso del tratamiento inicial o al empeoramiento clínico tras un período de mejoría, conducen a una serie de interrogantes, para los que las respuestas aún no son claras¹². Las ventajas reales de la substitución en relación con la adición y viceversa, las posibles interacciones entre las drogas, la combinación de efectos colaterales, el costo de los tratamientos más complejos y lo que se espera de ellos a largo plazo, constituyen sólo algunos de los problemas no resueltos. A pesar de ello, en el caso de que la disponibilidad de medicamentos, en nuestro medio, estuviese plenamente regularizada durante el período de estudio, es posible que algunos pacientes hubiesen sido orientados hacia cambios en la estrategia terapéutica durante su evolución. Sin embargo, la mortalidad anual observada, del 10,4%, puede ser considerada no elevada, si se compara con otros relatos¹⁷, sobre todo si se tuviese en cuenta que 17 entre los 24 pacientes caminaban menos de 380 metros (DC6M) antes del tratamiento - tres de ellos por debajo de la marca crítica de los 112 metros. Debe destacarse que, de acuerdo a un metaanálisis recientemente publicado, el tratamiento actualmente propuesto para HAP ha demostrado ser útil en la recuperación funcional de los pacientes, no en la mejora substancial de la sobrevida a mediano y largo plazo¹⁵.

Algunos factores pueden haber contribuido a la relativa estabilidad clínica observada en 18 pacientes. En primer lugar, la utilización de dosis iniciales altas de sildenafil en 10 de ellos, y el aumento de la dosis en otros. La dosis de 225 mg diarios fue administrada en cuatro pacientes clase funcional IV, tres de ellos que evolucionaron hacia la estabilización (un caso puesto en lista de espera para transplante). Los resultados del estudio SUPER-1⁸ dan soporte a la iniciativa de aumentar, en caso necesario, la dosis diaria de sildenafil, a partir de los 60 mg iniciales recomendados (tres tomas de 20 mg). No obstante, no existe estudios controlados que comprueben la superioridad de la utilización inicial de dosis más altas. Hoy, decisiones en este sentido deben tomarse en carácter individual. En segundo lugar, hay que recordar la posibilidad de acción del sildenafil en otros ámbitos más allá de la circulación pulmonar, lo que contribuye a la estabilización clínica. En este sentido, se ha pensado en la inhibición de la fosfodiesterasa-5 en el miocardio, como posible efecto adicional benéfico de la droga en pacientes con HAP¹⁸.

El análisis de la Figura 1 podría dar la impresión de que los pacientes con HAPI, por haber iniciado en un plano funcional inferior, con relación a los portadores de cardiopatías congénitas, presentaron una respuesta al tratamiento más marcada que estos últimos. Un análisis más cuidadoso, sin embargo, no permite esta conclusión. Por un lado, 6 de los 9 portadores de HAPI iniciaron el tratamiento utilizando 225 mg diarios de sildenafil, lo mismo que ocurrió en sólo cuatro de los 15 individuos con HAP-CCg. Además, la Figura 1 muestra sólo la evolución de los pacientes que concluyeron dos años de seguimiento. Debe destacarse que hubo tres óbitos en el grupo de 9 pacientes con HAPI, pero sólo dos entre los 15 portadores de HAP-CCg. De esta manera, el estudio no permite sacar conclusiones respecto de la superioridad de respuesta en uno u otro grupo.

El manejo de pacientes en clase funcional avanzada o IV constituye un problema relevante en países/áreas, donde no se dispone de todo el arsenal terapéutico para HAP. Cuando el elenco de recursos terapéuticos es amplio, la recomendación recae sobre el uso de prostanoides por vía intravenosa¹⁹, preferentemente el epoprostenol (alternativamente la iloprosta o el treprostinil), con eventual intento de transición a medicamentos orales, en caso de que exista una mejoría clínica manifiesta. En ausencia de estos recursos para uso parenteral, la situación es dramática para los pacientes en clase IV que ya se encuentran en tratamiento (por ejemplo, con combinación de drogas de uso oral), y a quienes no les resta alternativa más allá de la septostomía auricular con catéter balón^20,21 y/o el transplante pulmonar^22,23. La situación puede ser diferente con pacientes que se presentan para cuidados médicos en clase III avanzada o clase IV, sin tratamiento previo (con el incremento de la información sobre la enfermedad, esta situación es cada vez menos frecuente). Eventualmente, algunos de estos pacientes pueden experimentar una mejoría clínica con la combinación de drogas orales tras un corto período (semanas) de administración de una de ellas (no existe evidencia actual para recomendar el inicio del tratamiento con dos drogas) o, en carácter más excepcional, con monoterapia. Esta evolución fue observada en tres de los 5 casos inicialmente en clase IV en el presente estudio, y nos conduce al concepto de que la posibilidad de éxito temporario con drogas de administración oral no está fuera de propósito en pacientes en esta categoría funcional, sobre todo aquellos sin tratamiento previo.

En conclusión, en las condiciones en que se llevó a cabo el estudio, la monoterapia con sildenafil demostró ser útil para el control de la HAP, tanto en pacientes con la forma idiopática, como en aquellos con cardiopatías congénitas asociadas, seguidos durante dos años, en una época de disponibilidad irregular de drogas en nuestro medio. Los pacientes presentaron mejoría funcional significativa, basándonos en el test de caminata de 6 minutos, y mortalidad considerada no elevada. El estudio no permite concluir si tales resultados hubieran sido alcanzados si todos los pacientes hubiesen comenzado el tratamiento con la dosis de sildenafil recomendada a partir del estudio SUPER-1⁸. No obstante, algunos de los datos observados, permiten especular que ciertos pacientes, aún con limitación funcional importante, pueden beneficiarse con el tratamiento oral iniciado con dosis altas de sildenafil. Este hecho, sin embargo, sólo podrá ser comprobado mediante futuros estudios controlados.

Agradecimientos

A la Sra. Roseli Polo, por la asistencia técnica en la preparación del manuscrito.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuvo fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

Referencias

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Artículo recibido el 14/04/09; revisado recibido el 03/09/09; aceptado el 25/09/09.

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  30 Abr 2010
• Fecha del número
  Mayo 2010

Histórico

• Acepto
  09 Set 2009
• Revisado
  03 Set 2009
• Recibido
  14 Abr 2009