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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.95 no.3 São Paulo Sept. 2010  Epub July 30, 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2010005000098 

ARTIGOS ORIGINAIS
FISIOLOGIA

 

Associação de betabloqueadores e treinamento físico na insuficiência cardíaca de camundongos

 

 

Andréa Somolanji VanzelliI,II; Alessandra MedeirosIII; Raquel de Assis SirventeII; Vera Maria Cury SalemiII; Charles MadyII; Patricia Chakur BrumI

IEscola de Educação Física da Universidade de São Paulo
IIFaculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP)
IIIUniversidade Federal de São Paulo (UNIFESP), São Paulo, SP - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: O tratamento da insuficiência cardíaca (IC) conta atualmente com diversos tipos de intervenções. Dentre elas, destacam-se a terapia com betabloqueadores (BB) e o treinamento físico (TF). Contudo, os efeitos da associação dessas terapias são pouco estudados.
OBJETIVO: Verificar os efeitos do tratamento com BB, metoprolol (M) e carvedilol (C) associados ao TF na IC em camundongos.
MÉTODOS: Utilizamos modelo genético de IC induzida em camundongos por hiperatividade simpática. Inicialmente, dividimos os animais com IC em: sedentários (S); treinados (T); tratados com M (138 mg/kg) (M) ou C (65 mg/kg) (C). Na segunda parte, dividimos os grupos em S; treinado e tratado com M (MT) e treinado e tratado com C (CT). O TF consistiu em treinamento aeróbico em esteira por 8 semanas. A tolerância ao esforço foi avaliada por teste progressivo máximo e a fração de encurtamento foi avaliada (FE) por ecocardiografia. O diâmetro dos cardiomiócitos e a fração de colágeno foram avaliados por meio de análise histológica. Os dados foram comparados por ANOVA de um caminho com post hoc de Duncan. O nível de significância foi considerado p < 0,05.
RESULTADOS: Destacando FE e remodelação cardíaca, verificamos que, isoladamente, T, M e C apresentaram melhora das variáveis. Na associação, após o período de intervenção, observamos aumento da tolerância ao esforço em MT e CT (43,0% e 33,0%, respectivamente). Houve também redução do diâmetro dos cardiomiócitos (10,0% e 9,0%, respectivamente) e da fração de colágeno (52,0% e 63,0%), após a intervenção. Porém, somente CT melhorou significantemente a FE.
CONCLUSÃO: A associação do TF às terapias com M ou C proporcionou benefícios sobre a função e remodelação cardíaca em camundongos com IC.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca, treinamento, exercício, sistema nervoso simpático, beta-bloqueadores, camundongos.


 

 

Introdução

A insuficiência cardíaca é a via final comum para diversas doenças cardiovasculares, constituindo-se em uma síndrome caracterizada por sinais e sintomas relacionados à perfusão tecidual inadequada1 e ao excesso de catecolaminas2. De acordo com a visão hemodinâmica, a síndrome da insuficiência cardíaca está associada a um baixo débito cardíaco, com consequente baixo fluxo renal, levando à retenção de sódio e água e ao surgimento de edemas periférico e pulmonar3. Outra característica comum da insuficiência cardíaca é a remodelação cardíaca associada à perda de cardiomiócitos e ao aumento da fração de colágeno4,5.

Nas duas últimas décadas, houve notório progresso no tratamento da IC. A introdução dos agentes betabloqueadores e dos inibidores do sistema renina-angiotensina-aldosterona provocou uma nítida mudança no comportamento clínico dos pacientes, bem como trouxe a perspectiva de índices de sobrevida mais promissores. Ensaios clínicos mostraram reduções relevantes da mortalidade como nunca apresentado anteriormente no tratamento da IC6-10.

As possibilidades de otimização terapêutica e clínica ampliam-se quando medidas não farmacológicas, tais como dieta e atividade física regular, são associadas ao tratamento farmacológico convencional. De fato, o treinamento físico aeróbico tem sido cada vez mais adotado e seus benefícios incluem melhora na qualidade de vida do paciente e tolerância a esforços físicos, além da redução na hiperatividade de sistemas neuro-humorais que está diretamente relacionada à melhora na sobrevida do paciente11 e no balanço autonômico12-14.

Em estudos anteriores do nosso laboratório, demonstramos que a terapia com o betabloqueador carvedilol reduziu significantemente a atividade nervosa simpática em pacientes com IC15, e, mais recentemente, demonstramos que a terapia não farmacológica com o treinamento físico aeróbio provocou redução adicional na atividade simpática de pacientes com IC que já estavam sob terapia com o betabloqueador carvedilol16. Esses resultados sugerem que a associação do treinamento físico aeróbico ao betabloqueador é capaz de otimizar a redução na hiperatividade de sistemas neuro-humorais.

No presente estudo, utilizamos um modelo genético de IC induzida por hiperatividade simpática em camundongos para estudar o efeito da associação dos betabloqueadores metoprolol ou carvedilol ao treinamento físico aeróbico sobre a função e a estrutura cardíacas.

 

Material e métodos

Amostra

Foram utilizados camundongos machos da linhagem C57/BL6 com inativação gênica dos receptores α2A/α2C adrenérgicos (α/α2CARKO), na faixa etária compreendida entre os 5-7 meses de vida, provenientes do Biotério da Escola de Educação Física e Esporte da USP (n = 35). Esses camundongos desenvolvem sinais clínicos de IC como edema pulmonar associado à disfunção ventricular grave aos 7 meses de idade, quando a taxa de mortalidade é de 50,0%12,17. A inativação gênica dos receptores α2A e α2C adrenérgicos leva à elevação na liberação de noradrenalina circulante18,19, sendo, portanto, a IC observada neste modelo devido à hiperatividade do sistema nervoso simpático.

O presente estudo foi aprovado no Comitê de Ética da Faculdade de Medicina da USP (897/06).

Numa primeira etapa do nosso trabalho, com o intuito de avaliar o efeito das terapias isoladas sobre as variáveis analisadas, dividimos os animais aleatoriamente em α2A/α2CARKO sedentário (S); α2A/α2CARKO treinado (T); α2A/α2CARKO tratado com metoprolol (M) α2A/α2CARKO tratado com carvedilol (C). Após conhecermos o efeito isolado dos tratamentos, avaliamos o efeito das terapias associadas e, para isso, os animais foram subdivididos aleatoriamente nos seguintes subgrupos: α2A/α2CARKO sedentário (S); α2A/α2CARKO treinado e tratado com metoprolol (MT) e grupo α2A/α2CARKO treinado e tratado com carvedilol (CT).

Camundongos controle sem IC (WT) são apresentados nas figuras do estudo com uma linha tracejada para que se observe o valor esperado em grupo controle sem insuficiência cardíaca.

Os tratamentos foram realizados via gavagem e as doses utilizadas foram anteriormente testadas a fim de se ajustar e de se obter doses equipotentes na redução da frequência cardíaca dos animais, 135 mg/kg e 68 mg/kg para metoprolol e carvedilol, respectivamente20,21.

O peso corporal foi acompanhado semanalmente em balança semianalítica (Gehaka, BG 400 - São Paulo, SP, Brasil)

Capacidade máxima de realização de exercício físico

A intolerância à realização de esforços foi estimada nos grupos estudados por meio da quantificação da capacidade máxima de realização do exercício físico (tempo total do teste em segundos) através de um teste progressivo escalonado até a exaustão, constatada quando o animal não conseguia manter a corrida, em esteira rolante (confeccionada por serviço autônomo da Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP, Brasil) com velocidade inicial de 3 m/min e aumento de 3 m/min a cada 3 min12.

Protocolo de treinamento físico aeróbio

Os grupos de animais treinados foram submetidos a um programa de treinamento físico aeróbico em esteira rolante durante 8 semanas (dos 5 aos 7 meses de idade). As sessões de exercício foram realizadas 5 vezes por semana, com duração de 60 minutos por sessão e intensidade de 60,0% da velocidade máxima verificada no teste progressivo até a exaustão, que, conforme observamos em estudo anterior, corresponde ao máximo estado estável do lactato22, ou seja, corresponde à máxima intensidade de exercício físico onde há um equilíbrio entre a produção e a remoção do lactato sanguíneo durante o exercício prolongado.

Registro indireto da pressão arterial e frequência cardíaca

Foi realizada a medida indireta da pressão arterial pelo método de pletismografia de cauda ao longo das 8 semanas de intervenção (Kent Scientific, CODA - Torrington, CT, EUA) e, através dos pulsos de pressão registrados, calculou-se a frequência cardíaca dos camundongos, conforme já realizado em trabalhos anteriores13,20,21,23.

Avaliação ecocardiográfica

O exame ecocardiográfico transtorácico foi realizado antes e após o período de intervenção em todos os grupos estudados. O exame ecocardiográfico foi realizado com os animais anestesiados por meio do anestésico halotano 1,0%, com fluxo 1 l/min de O2 misturado ao anestésico. Foi utilizado o ecocardiógrafo (Acuson Corporation, Sequoia 512 - Mountain View, CA, EUA), com transdutor de 15 MHz. As imagens foram feitas com uma frequência de 14 MHz. A partir da visibilização do ventrículo esquerdo (corte transversal) ao nível dos músculos papilares, foi realizado o modo M e as medidas do diâmetro diastólico (DDVE) e sistólico (DSVE) do ventrículo esquerdo foram obtidas e utilizadas para o cálculo da fração de encurtamento (FS). A fórmula utilizada foi: FS = (DDVE - DSVE) / DDVE. O ecocardiografista (R. S.) estava cego para o genótipo e para o tipo de tratamento dos animais.

Análises morfológicas e morfométricas cardíacas

Após 48 horas de fixação em formalina tamponada (4,0%), o ventrículo esquerdo foi submetido ao processamento histológico habitual, com cortes de 2 micra e coloração por hematoxilina-eosina ou picrossírius red para a quantificação do diâmetro transverso dos cardiomiócitos e fração de colágeno cardíaco, respectivamente. Essas medidas foram realizadas em sistema computadorizado (Leica Imaging Systems Ltda, Quantimet 500 - Cambridge, UK, Inglaterra), com aumento de 400x e 200x, respectivamente. O diâmetro dos cardiomiócitos foi considerado a partir de uma média de 10 valores medidos para cada animal.

A fração do volume de colágeno foi calculada pela razão percentual da área do tecido miocárdico corado positivamente para as fibras colágenas (quantidade absoluta de colágeno) e a área total do tecido miocárdico em cada região ventricular examinada (quantidade absoluta de colágeno e miócitos), campo a campo. Um número de 15 a 20 campos foi examinado para cada um dos animais13,20,21,23,24.

Análise estatística

Todas as variáveis estudadas apresentaram distribuição normal, analisada pelo teste de normalidade de Shapiro-Wilk e, portanto, a análise estatística paramétrica foi utilizada. Os dados estão representados na forma de média ± erro padrão da média.

As variáveis estudadas foram comparadas entre os grupos pela análise de variância (ANOVA) de um caminho (diâmetro transverso dos cardiomiócitos e fração de volume de colágeno) ou um caminho com medidas repetidas (tolerância ao esforço, fração de encurtamento e frequência cardíaca). Para a mortalidade, foi utilizada a análise de log rank. Em caso de significância, foi utilizado o post hoc de Duncan. Para todas as análises, adotou-se como nível de significância p < 0,05. O software para análise estatística utilizado foi o Statistica Versão 6.0.

 

Resultados

Efeito isolado dos tratamentos (treinamento físico, metoprolol e carvedilol sobre a tolerância ao esforço, função contrátil e estrutura cardíaca)

Na Figura 1, Painel A, que ressalta os efeitos isolados dos tratamentos na tolerância ao esforço, observa-se que o treinamento físico isoladamente proporcionou melhora significante da tolerância ao esforço, o que não é observado nos grupos tratados com os betabloqueadores metoprolol e carvedilol. Quanto à função ventricular, podemos notar que todos os tratamentos (TF, M ou C) melhoraram de maneira similar a fração de encurtamento (Figura 1B).

Em relação aos efeitos na estrutura cardíaca, o treinamento físico isoladamente não proporcionou redução significantiva do diâmetro transverso dos cardiomiócitos, contudo, teve efeitos similares às terapias farmacológicas na redução da fração de colágeno cardíaco (Figuras 1C e 1D).

Efeito da associação do treinamento físico ao tratamento com os betabloqueadores

Durante o período experimental, a massa corporal dos animais foi avaliada semanalmente. Observamos que os animais α2A/α2CARKO apresentavam inicialmente uma massa corporal menor que os animais do grupo controle WT (22,2 ± 1,3 g vs 28,3 ± 2,2 g, p < 0,05). Nenhum dos grupos apresentou alteração na massa durante o período de intervenção.

Avaliamos adicionalmente a curva de mortalidade durante o período de intervenção e não observamos diferença significante entre os grupos (40,0% vs 20,0% e 18,0% para os grupos S, MT e CT, respectivamente, p < 0,05).

Tolerância ao esforço máximo

Na Figura 2, nota-se que a associação do treinamento físico à terapia com betabloqueadores melhorou significantemente a tolerância ao esforço quando comparada ao grupo tratado com salina (S).

Cabe ressaltar que a tolerância ao esforço nos animais α2A/α2CARKO alcançou os valores observados nos camundongos controle sem IC (Figura 2, linha tracejada) e os grupos treinados e tratados com os betabloqueadores metoprolol e carvedilol foram igualmente eficazes em melhorar a tolerância ao esforço (43,0% e 33,0% de aumento, respectivamente).

Frequência cardíaca e pressão arterial

Como se pode observar na Figura 3, os camundongos α2A/α2CARKO apresentam taquicardia de repouso quando comparados aos camundongos controle WT (711 ± 3 vs 617 ± 24 bpm, respectivamente, p < 0,05). A associação do treinamento físico às terapias com betabloqueadores reduziram de maneira similar a frequência cardíaca dos camundongos α2A/α2CARKO, a partir da 4ª semana de intervenção, para valores semelhantes a frequência observada nos camundongos controle sem IC (WT, linha tracejada). Não houve diferença na pressão arterial entre os grupos ao longo das 8 semanas de intervenção (114 ± 7,3 mmHg na 8ª semana do estudo).

Fração de encurtamento

Após o período de 8 semanas de intervenção, apenas o grupo α2A/α2CARKO treinado e tratado com carvedilol (CT) melhorou significantemente os valores de fração de encurtamento (Figura 4) quando comparado ao grupo α2A/α2CARKO tratado com salina (20 ± 0,8 vs 15 ± 0,4%, respectivamente, p < 0,05), alcançando valores semelhantes aos do grupo controle sem IC (WT). Interessante, a associação do metoprolol com TF não melhorou a fração de encurtamento. Esse resultado foi inesperado, pois, o metoprolol e o TF, isoladamente, foram capazes de aumentar a fração de encurtamento (Figura 1B).

Diâmetro dos cardiomiócitos e fração de colágeno

A avaliação morfométrica cardíaca revelou que ambos os betabloqueadores associados ao treinamento físico foram igualmente eficazes em reduzir significantemente o diâmetro transverso dos cardiomiócitos (10,0% e 9,0% para os grupos treinados e tratados com metoprolol e carvedilol, respectivamente) e a fração de colágeno cardíaco (52,0% e 63,0% para os grupos treinados e tratados com metoprolol e carvedilol, respectivamente), o que sugere um possível efeito de remodelação cardíaca reversa associada aos efeitos combinados de ambos betabloqueadores ao treinamento físico (Figura 5).

 

Discussão

Nos camundongos que constituem tal modelo de cardiomiopatia induzida por hiperatividade simpática, assim como na IC clínica, é muito comum a observação dos sinais clínicos, como a intolerância aos esforços, o edema pulmonar, a diminuição da função cardíaca e a remodelação cardíaca. É importante salientar que, mesmo não se estabelecendo uma relação causa-efeito sobre a hiperatividade simpática na insuficiência cardíaca clínica, o desequilíbrio autonômico tem importante papel no prognóstico do paciente, o que torna o modelo de camundongos utilizado no presente estudo mais interessante, pois, possibilita estudar o efeito direto da hiperatividade simpática na IC.

Feito esse adendo, os principais resultados deste estudo em camundongos com IC induzida por hiperatividade simpática foram que:

1) Ambos metoprolol e carvedilol, quando associados ao treinamento físico, melhoraram de maneira similar à tolerância aos esforços e reduziram de maneira equipotente a taquicardia de repouso;

2) O treinamento físico e as terapias farmacológicas isoladamente, além da associação do carvedilol ao treinamento físico, melhoraram significantemente a fração de encurtamento;

3) Ambos metoprolol e carvedilol associados ao treinamento físico reduziram similarmente a fração de volume de colágeno cardíaco e o diâmetro transverso dos cardiomiócitos.

Anteriormente, mostramos que o treinamento físico melhora a fração de encurtamento na insuficiência cardíaca por melhora no transiente de cálcio e do perfil de expressão das proteínas que regulam o fluxo de Ca2+ intracelular13,23. Além disso, mostramos também que o carvedilol é mais eficaz em reduzir o estresse oxidativo do que em melhorar o transiente de Ca2+ cardíaco20. Portanto, essa combinação pode potencializar os efeitos benéficos de ambas as terapias sobre a função cardíaca. Já a associação do metoprolol com o treinamento físico parece ser menos pronunciada, muito provavelmente em virtude do metoprolol também ter seu efeito cardíaco semelhante ao do TF, ou seja, mais associado ao transiente de cálcio e não à redução do estresse oxidativo20.

Embora o carvedilol e o metoprolol tenham tido efeito diferenciado na associação com o treinamento físico sobre a contratilidade ventricular, ambos, quando associados ao treinamento físico, foram igualmente eficazes em melhorar a tolerância aos esforços.

O aumento da tolerância à realização de esforço físico não depende exclusivamente da melhora da função cardíaca, mas da associação de um melhor desempenho cardíaco com adaptações benéficas em alvos não cardíacos. Isso pode incluir a resposta vasodilatadora no endotélio vascular, na distribuição do débito cardíaco e na resposta ventilatória25, assim como modificações na musculatura esquelética.

Análises da estrutura muscular esquelética, realizadas no mesmo modelo genético utilizado neste estudo, com camundongos α2A/α2C-ARKO, aos 7 meses de idade, por meio da técnica de histoquímica para ATPase miosínica, mostraram diminuição da área seccional das fibras musculares, alteração fenotípica das fibras do tipo I para fibras do tipo II e rarefação capilar. As alterações descritas parecem ainda estar acompanhadas pela mudança do perfil metabólico, com redução da atividade de enzimas oxidativas26. Tal fato pode estar associado à redução progressiva da tolerância ao esforço, observada no presente estudo.

No que diz respeito aos efeitos dos betabloqueadores na tolerância ao esforço, vários estudos na literatura examinaram seu uso em portadores de diversas cardiopatias27,28. Os ensaios clínicos que perduraram por mais de um mês observaram melhoras significativas na função ventricular, mas muito sutis na tolerância ao esforço27,28. Portanto, o treinamento físico parece exercer papel fundamental na melhora da tolerância à realização de esforço na insuficiência cardíaca desses camundongos, corroborando outros estudos que mostram o mesmo efeito29,30.

De modo parecido ao resultado da tolerância à realização de esforço, observamos comportamentos semelhantes na redução da frequência cardíaca nos grupos metoprolol e carvedilol associados ao treinamento físico. Ambos tiveram efeito equipotente sobre a FC, reduzindo-a para os valores semelhantes aos observados nos camundongos WT (linha tracejada) e, portanto, mostrando a eficácia do tratamento com os dois betabloqueadores na diminuição da taquicardia apresentada neste modelo de cardiomiopatia, que está relacionada a um aumento da atividade do sistema nervoso simpático. Tais efeitos bradicárdicos, portanto, podem sugerir uma melhora no balanço autonômico nesses camundongos, que, por sua vez, está relacionada a uma melhora do prognóstico e da sobrevida na insuficiência cardíaca16,31. Além disso, os valores elevados da frequência cardíaca também emergem como preditores independentes de mortalidade na população em geral32,33.

Aliada às alterações na função ventricular, nossos resultados também sugerem a remodelação cardíaca nos camundongos com insuficiência cardíaca (Figura 4). Ambos os betabloqueadores em associação com o treinamento físico apresentaram efeitos benéficos na estrutura cardíaca, prevenindo a hipertrofia dos cardiomiócitos e o aumento do colágeno cardíaco.

De fato, o treinamento físico tem efeito na remodelação reversa associada à redução na via de sinalização da calcineurina, que está relacionada à hipertrofia patológica34 ou ativação da via da Akt associada à hipertrofia fisiológica35. Portanto, a associação do TF aos betabloqueadores é uma conduta a ser adotada, uma vez que a remodelação está altamente relacionada ao óbito em pacientes com IC36-38.

Outros efeitos do treinamento físico, minimizando o processo de falência do miocárdio, têm sido recentemente mostrados e podem estar associados, dentre outros fatores, à redução de proteínas associadas à fibrose e à remodelação cardíaca39,40.

 

Conclusão

A associação de treinamento físico às terapias com metoprolol ou carvedilol melhorou de modo semelhante a tolerância ao esforço e melhorou também a estrutura cardíaca dos camundongos com IC induzida por hiperatividade simpática. No entanto, somente o carvedilol quando associado ao TF melhorou a contratilidade.

 

Agradecimentos

À Faculdade de Medicina e à Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo. À FAPESP pelo financiamento do estudo (06/56123-0, 05/59740-7). P. C. B. tem bolsa pesquisador nível ID do CNPq (301519/2008-0).

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Andréa Somolanji Vanzelli pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

 

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Correspondência:
Andréa Somolanji Vanzelli
Rua Arnaldo Simões Pinto, 166 - Vila Bonilha
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E-mail: vanzelli@usp.br, andreasvanzelli@gmail.com

Artigo recebido em 29/09/09; revisado recebido em 11/02/10; aceito em 16/03/10.

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