Influencia de combinaciones genéticas en los niveles de HDL-c en una población del sur del Brasil

Resúmenes

FUNDAMENTO: Baixos níveis de HDL-c são importantes preditores de doença coronariana, a primeira causa de morte no mundo todo. Muitos fatores afetam os níveis de HDL-c, tais como os polimorfismos de genes que codificam proteínas-chave para a via de transporte reverso de colesterol. OBJETIVO: Investigar a influência de sete polimorfismos dos genes CETP, APOA1, ABCA1 e SCARB1 genes nos níveis de HDL-c em uma população da região sul do Brasil. MÉTODOS: Os polimorfismos foram investigados em uma amostra de 500 indivíduos de descendência europeia, mas os níveis de HDL-c de somente 360 indivíduos foram ajustados para cofatores usando regressão linear múltipla no estudo de associação. A amostra foi dividida em tercis de acordo com os níveis ajustados de HDL-c e frequências de alelos e haplótipos foram comparadas entre o 1º e o 3º tercis dos níveis ajustados de HDL-c. RESULTADOS: Quando as combinações dos alelos de risco foram testadas, a frequência de combinações alélicas em três genes (haplótipo 1 do gene APOA1, variante 2S do gene SCARB1, e alelo B1 do gene CETP) foi significantemente mais alta no tercil inferior dos níveis ajustados de HDL-c (28,3%) do que no tercil superior (14,9%; p=0,008), o que indica que a presença dessas variantes aumentou 2,26 vezes a chance de ter níveis de HDL-C < 39,8 mg/dl. CONCLUSÃO: Espera-se que esses marcadores, quando estudados separadamente, tenham uma pequena influência na característica que está sendo analisada, mas uma influência maior foi detectada quando os marcadores foram estudados em combinação. Em uma população da região sul do Brasil, nossos dados mostraram uma influência significante das combinações das variantes dos genes APOA1, SCARB1 e CETP nos níveis de HDL-c.

Colesterol HDL; população; polimorfismo genético; região sul

BACKGROUND: Low HDL-C levels are important predictors of coronary disease, the first cause of death worldwide. Many factors affect HDL-C levels, such as polymorphisms of genes encoding for key proteins of the reverse cholesterol transport pathway. OBJECTIVE: To investigate the influence of seven polymorphisms of the CETP, APOA1, ABCA1 and SCARB1 genes on HDL-C levels in a southern Brazilian population. METHODS: The polymorphisms were investigated in a sample of 500 individuals of European descent, but HDL-C levels from only 360 individuals were adjusted for cofactors using multiple linear regressions in the association study. The sample was divided in tertiles according to adjusted HDL-C levels, and allele and haplotype frequencies were compared between the 1st and 3rd tertiles of adjusted HDL-C levels. RESULTS: When combinations of risk alleles were tested, the frequency of allele combinations in three genes (haplotype 1 of APOA1 gene, variant 2S of SCARB1 gene, and allele B1 of CETP gene) was significantly higher in the lower tertile of adjusted HDL-C (28.3%) than in the upper tertile (14.9%; p=0.008), which indicated that the presence of these variants increased 2.26 times the chances of having HDL-C levels below 39.8 mg/dl. CONCLUSION: These markers, when studied separately, are expected to have a small influence on the characteristic under analysis, but greater influence was detected when the markers were studied in combination. In a population of southern Brazilians, our data showed a significant influence of variant combinations of APOA1, SCARB1 and CETP genes on HDL-c levels.

Cholesterol; population; polymorphism, genetic; south region

ARTÍCULO ORIGINAL

^IUniversidade Feevale, Porto Alegre, RS - Brasil

^IICentro Universitário Metodista IPA, Porto Alegre, RS - Brasil

^IIIUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, Porto Alegre, RS - Brasil

^IVUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Bajos niveles de HDL-c son importantes predictores de enfermedad coronaria, la primera causa de muerte en todo el mundo. Muchos factores afectan los niveles de HDL-c, tales como los polimorfismos de genes que codifican proteínas-clave para la vía de transporte reverso de colesterol.

OBJETIVO: Investigar la influencia de siete polimorfismos de los genes CETP, APOA1, ABCA1 y SCARB1 genes en los niveles de HDL-c en una población de la región sur del Brasil.

MÉTODOS: Los polimorfismos fueron investigados en una muestra de 500 individuos de descendencia europea, pero los niveles de HDL-c de solamente 360 individuos fueron ajustados para cofactores usando regresión lineal múltiple en el estudio de asociación. La muestra fue dividida en terciles de acuerdo con los niveles ajustados de HDL-c y frecuencias de alelos y haplotipos fueron comparadas entre el 1º y el 3º terciles de los niveles ajustados de HDL-c.

RESULTADOS: Cuando las combinaciones de los alelos de riesgo fueron probadas, la frecuencia de combinaciones alélicas en tres genes (haplotipo 1 del gen APOA1, variante 2S del gen SCARB1, y alelo B1 del gen CETP) fue significativamente más alta en el tercil inferior de los niveles ajustados de HDL-c (28,3%) que en el tercil superior (14,9%; p=0,008), lo que indica que la presencia de esas variantes aumentó 2,26 veces la posibilidad de tener niveles de HDL-C < 39,8 mg/dl.

CONCLUSIÓN: Se espera que esos marcadores, cuando sean estudiados separadamente, tengan una pequeña influencia en la característica que está siendo analizada, pero una influencia mayor fue detectada cuando los marcadores fueron estudiados en combinación. En una población de la región sur del Brasil, nuestros datos mostraron una influencia significativa de las combinaciones de las variantes de los genes APOA1, SCARB1 y CETP en los niveles de HDL-c.

Palabras clave: Colesterol HDL/genética, población/genética, polimorfismo genético, región sur/Brasil.

Introducción

Estudios epidemiológicos han mostrado fuertes evidencias de que niveles bajos de lipoproteína de alta densidad (HDL-c) están asociados con aumento del riesgo de enfermedad arterial coronaria (EAC)¹. Siendo así, las causas de los bajos niveles de HDL-c han sido intensivamente investigadas y estudios genéticos se han concentrado en los genes que codifican las proteínas que tienen un papel importante en el metabolismo del HDL-c o en el transporte reverso del colesterol (TRC). Las proteínas en esos grupos incluyen: apolipoproteínas, tales como LA-I, LA-II y Y; enzimas, tales como CETP, LCAT y LIPC; y receptores de membrana, tales como ABCA1 y SCARB1. Cuando son asociados, esos genes candidatos son sustancialmente polimórficos y muchos estudios han investigado la asociación de esos polimorfismos con el riesgo de alteraciones en los perfiles lipídicos. Entre tanto, aun precisa ser aclarado si esos polimorfismos afectan los perfiles lipídicos y si esa influencia es encontrada en diferentes poblaciones; lo que no fue investigado en ninguna población sudamericana hasta hoy.

Este estudio investigó la influencia de siete polimorfismos de los genes CETP, APOA1, ABCA1 y SCARB1 en los niveles de HDL-c en una población de la región sur del Brasil.

Métodos

Individuos

La muestra poblacional consistió en 500 individuos de ascendencia europea, como fue anteriormente descripto². Los voluntarios incluidos en esa muestra fueron invitados a participar del estudio en dos centros clínicos de la Universidad Federal de Rio Grande do Sul entre individuos que fueron encaminados a varios centros de salud para exámenes de sangre de rutina. Un cuestionario fue utilizado para colectar datos sobre uso de medicamentos y variables relacionadas al estilo de vida, tales como tabaquismo, actividad física, etilismo, uso de anticonceptivos orales, menopausia y medidas antropométricas. El tabaquismo fue clasificado como no-fumante o fumante actual; ex-fumantes fueron excluidos. Todos los individuos dieron su consentimiento libre e informado antes de ser incluidos en el estudio. Los criterios de exclusión fueron: gravidez, hiperlipidemia secundaria debido a enfermedad renal, hepática o tiroidea; y diabetes o niveles de glucemia de ayuno > 7 mmol/l³. Mujeres recibiendo terapia de reposición hormonal e individuos recibiendo medicamentos hipolipemiantes, betabloqueaantes o antiinflamatorios también fueron excluidos.

Los participantes fueron examinados por la mañana después de un ayuno de 12 horas. El peso fue medido sin zapatos y con ropas leves. La altura fue medida sin zapatos, con los talones juntos y con el dorso recostado en la pared. El índice de masa corporal (IMC) fue calculado como peso/altura² (kg/m²). La circunferencia de la cintura (CC) fue medida en la menor circunferencia horizontal entre la 12ª costilla y la cresta ilíaca.

Análisis de laboratorio

Las muestras de sangre fueron colectadas después de un ayuno de 12 horas. Colesterol total (CT), lipoproteína de alta densidad colesterol (HDL-c) y triglicéridos (TG) fueron dosados en cada centro clínico usando métodos enzimáticos estandarizados⁴. Los niveles de lipoproteína de baja densidad colesterol (LDL-c) fueron calculados usando la fórmula de Friedwald⁵. Los niveles de glucemia también fueron dosados para asegurar que ningún individuo con diabetes haya sido incluido en el estudio.

La técnica de salting-out fue utilizada para extraer el ADN de las muestras de sangre⁶. El ADN fue amplificado utilizándose PCR y primers oligonucleotídos bajo las condiciones previamente descriptas para CETP⁷, APOA1⁸, ABCA1⁹ y SCARB1¹⁰. Los productos de la amplificación fueron subsecuentemente digeridos con las siguientes enzimas de restricción bajo las condiciones recomendadas por el fabricante: Taq I (CETP - TaqIB), Msp I (APOA1 - g-75a y c+83t), Xag I (ABCA1 - Arg219Lys), Alu I (SCARB1 - Gly2Ser), ApaI (SCARB1 - c780t) y Hae III (SCARB1 - c1050t). Los genotipos fueron determinados después de la realización de electroforesis en gel de agarosa conteniendo bromuro de etidio y un marcador de 100 pb fue usado para determinar los tamaños de las bandas.

Análisis estadístico

Las frecuencias alélicas fueron estimadas por el método de conteo de genes. Un test c² para "goodness of fit" fue utilizado para verificar si las frecuencias alélicas eran las esperadas de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg. Las frecuencias de haplotipos de máxima verosimilitud y el desequilibrio de ligazón fueron estimados usando el software Arlequin 2000¹¹. Los haplotipos de los genes SCARB1 y APOA1 fueron determinados usando el método descripto por Long¹².

Apenas 360 individuos fueron analizados en el estudio de asociación entre SNPs y niveles de HDL-c, por que los datos completos de los otros individuos no estaban disponibles. Regresiones lineales múltiples fueron realizadas para ajustar los niveles de HDL-c usando el método backward stepwise. Las covariantes incluidas en el primer modelo fueron sexo, edad, CC, tabaquismo, etilismo, IMC, niveles de triglicéridos (TG) y menopausia, así como todos los términos de interacción posibles. En el modelo final usado para el ajuste de los niveles de HDL-c, las covariantes significativas que permanecieron en el modelo fueron sexo, edad, IMC, niveles de TG, niveles de TG x edad, estado post-menopausia y niveles de TG x menopausia para mujeres. Los niveles de TG fueron log-transformados para remoción de asimetría en la distribución. La muestra fue dividida de acuerdo con los terciles de HDL-c y la heterogeneidad entre los grupos en tablas de contingencia fue probada usando el Test c² o Test Exacto de Fisher. Las regresiones logísticas fueron realizadas para obtener el odds ratio (OR) para cada variante genética o combinación de variantes. Todos los análisis fueron realizados con el software Statistical Package for Social Sciences (SPSS), versión 11.0 para Windows.

Resultados

La Tabla 1 muestra las frecuencias de alelos y genotipos para los genes CETP, ABCA1 y SCARB1 genes, así como las frecuencias de haplotipos para el gen APOA1. Las frecuencias de haplotipos del gen SCARB1 no son mostradas por que ellas no influenciaron los niveles de HDL-c en cualquier análisis posterior. Todas las frecuencias genotípicas están en equilibrio de Hardy-Weinberg (datos no mostrados). Un fuerte desequilibrio de ligazón entre las dos variantes del gen APOA1 fue detectado (D´= -0,84, c²=10,04, p<0,001) y el haplotipo 1 (-75g/+83c) fue el más común. Para el gen SCARB1, el alelo 780t fue el más frecuentemente encontrado con 1050c, indicando un desequilibrio significativa (D´= - 0,44, c²=5,97, p=0,015). Gly2Ser no estuvo ligado a ninguna de las otras dos variantes investigadas en ese gen.

La prevalencia de cada haplotipo del gen APOA1 y las frecuencias alélicas de las otras variantes del estudio fueron comparadas entre el 1º y el 3º terciles de HDL-c ajustado para variables no-genéticas (Tabla 2) y las características clínicas de acuerdo con esos grupos son mostradas en la Tabla 3. Aunque la diferencia no haya sido estadísticamente significativa, el haplotipo 1 del gen APOA1, el alelo TaqIB*1 del gen CETP, y el alelo 2Ser del gen SCARB1 fueron más frecuentes en el 1º tercil (p=0,18, p=0,16 y p=0,29). Cuando las frecuencias de alelos y haplotipos fueron nuevamente comparadas entre el 1º y el 4º cuartiles de HDL-c, las mismas tendencias fueron encontradas, excepto por el Gly2Ser SNP del gen SCARB1, que tenía un valor de p menor (p=0,14).

Con base en esos resultados, los alelos de riesgo para bajos niveles de HDL-c fueron seleccionados a partir de las comparaciones estadísticas que resultaron en valores de p < 0,25. Esas variantes, llamadas de "variantes de riesgo", son mostradas en la Tabla 4, que también muestra como los portadores de esas variantes fueron analizados posteriormente: como portadores homocigotos, o como portadores heterocigotos y homocigotos.

La frecuencia de individuos con combinaciones de riesgo genético para bajos niveles de HDL-c fue comparada entre el 1º y el 3º terciles de HDL-c (Tabla 5). Primero, los portadores de combinaciones de dos variantes deletéreas fueron evaluados, como es mostrado en la Tabla 4 y entonces la frecuencia de los portadores de combinaciones de tres variantes deletéreas fue comparada. Esas comparaciones mostraron que ser un portador de variantes de riesgo de los genes APOA1 y CETP aumentó en 2,4 veces la posibilidad de tener niveles de HDL-c < 39,8 mg/dl (p=0,005). Cuando, además de esa combinación, el individuo también es portador del alelo de riesgo del gen SCARB1, esa posibilidad era 2,26 veces mayor (p=0,008). Aunque ese gen no parezca alterar el riesgo de presentar bajos niveles de HDL-c, eso puede ser el resultado del hecho de que apenas un pequeño número de portadores cargan esa combinación triple. Cuando el gen SCARB1 fue analizado en combinaciones con los genes CETP y APOA1, resultados limítrofes fueron encontrados (OR=1,6, p=0,08), lo que no fue observado cuando los genes CETP y APOA1 genes fueron evaluados separadamente (Tabla 2).

Discusión

Las frecuencias alélicas encontradas en ese estudio son en su mayoría similares a aquellas detectadas en estudios con diferentes poblaciones. Para el gen CETP, la prevalencia de 35,7% para el alelo raro es levemente menor que aquella detectada en poblaciones de ascendencia europea exclusivamente, que fue de aproximadamente 40%^13-17. En el gen ABCA1, los valores encontrados para el SNP Arg219Lys estuvieron dentro de los limites de variación encontrados en otras poblaciones de ascendencia europea: de 25% para alemanes a 38% para norte-americanos^9,18-21. Resultados similares fueron encontrados para el gen APOA1 cuando fue comparado con valores para otras poblaciones de ascendencia europea²². Nuestros datos sobre el gen SCARB1 son comparables a aquellos relatados en algunos pocos estudios publicados hasta hoy, pero la frecuencia alélica de 17% encontrada en el estudio para el SNP del intron 5 y la frecuencia de 29,3% para la variante del exon 8 son levemente diferentes de las frecuencias encontradas por Richard et al²³ para norteamericanos (9% y 49%) y por Acton et al¹⁰ para una población española (10,5% y 43,8%). Nuestro análisis de la variante en el exon 1 mostró que la frecuencia del alelo raro fue levemente más baja que aquella encontrada en una población española¹⁰. Esas diferencias pueden reflejar diferencias en la composición étnica de las poblaciones comparadas.

El estándar del desequilibrio de ligazón entre las variantes del gen APOA1 fue similar a aquel encontrado en la literatura²⁴. En nuestra población, ningún desequilibrio de ligazón fue encontrado entre el SNP del exon 1 del gen SCARB1 y los otros SNPs del estudio, de acuerdo con los hallazgos relatados para otras poblaciones^10,25,26. Entre tanto, el estándar de ligazón de desequilibrio entre los SNPs del intron 5 y exon 8 difieren dependiendo de la población estudiada: en las poblaciones española¹⁰ y norteamericana²⁵, la variante rara del intron 5 estuvo ligada a la variante común del exon 8, que fue el mismo encontrado en otras poblaciones. Entre tanto, en una muestra poblacional de Austria y en una muestra poblacional diferente de los EUA, los dos alelos comunes estuvieron ligados^23,26.

Cuando fueron evaluados separadamente, nuestros datos no mostraron ninguna influencia significativa de los polimorfismos estudiados en los niveles de HDL-c (Tabla 4). Tres de las variantes estudiadas tenían frecuencias alélicas similares en la comparación entre el 1º y el 3º terciles. Dos de ellas son polimorfismos del gen SCARB1, encontrados en el intron 5 y exon 8, y los pocos datos sobre ellos en la literatura no muestran ninguna influencia sobre los niveles de HDL-c^10,25-28, ni indican ninguna asociación con el sexo y uso de hormonas^23,28,29. Además de eso, ninguna influencia de la variante Arg219Lys en el gen ABCA1 fue encontrada en varios estudios con diferentes poblaciones^20,21,30.

Seleccionamos polimorfismos de los genes CETP, APOA1 y SCARB1 para una evaluación combinada. Aunque algunos autores hayan detectado efectos aislados de esos genes en los niveles de HDL-c, varios otros estudios descubrieron que la influencia de esos genes es muy débil para ser detectada cuando son evaluados separadamente^13,26,31,32.

Esas diferencias en la magnitud de una influencia genética pueden reflejar diferencias entre la composición genética de cada población, así como las diferencias ambientales entre ellas. La evaluación del efecto combinado de genes en los niveles de HDL-c es rara en la literatura, lo que vuelve la comparación de datos difícil. La evaluación de dos o tres variantes de riesgo reveló una influencia significativa de las variantes de los genes APOA1, CETP y SCARB1 en los niveles de HDL-c. Ese hallazgo está de acuerdo con estudios de los genes APOA1 y CETP en otras poblaciones^8,33-37. Entre tanto, para el SNP Gly2Ser del gen SCARB1, los pocos estudios conducidos hasta ahora asociaron la presencia del alelo 2Gly con una disminución en los niveles de HDL-c. En nuestra población, la combinación del alelo 2Ser y las variantes de los genes APOA1 y CETP fue más frecuente en los participantes con niveles más bajos de HDL-c (Tabla 5). Dos otros autores^25,27 no detectaron ninguna influencia significativa de ese alelo sobre los niveles de HDL-c. De esa forma, el papel de ese polimorfismo debe ser investigado en otros estudios y no podemos descartar la posibilidad de que actúe como marcador de otra variante aun no estudiada, aunque sea un intercambio de aminoácidos. La confirmación de esa hipótesis explicaría las diferencias entre nuestros datos y los hallazgos relatados por Acton et al¹⁰.

Los papeles fisiológicos de esas tres proteínas están íntimamente asociados: CETP es una enzima-clave en el metabolismo de HDL³⁸, en cuanto SR-BI y apoAI actúan como receptor y ligante del HDL-c^39,40. De esa forma, la interacción detectada puede ser entendida cuando es analizada en asociación con el metabolismo y vía de absorción del HDL-c.

El presente estudio detectó influencias genéticas en los niveles de HDL-c, pero presentó algunas limitaciones. Los mayores problemas fueron el pequeño tamaño de la muestra para el estudio de asociación y el hecho de que no había datos disponibles para 140 pacientes. De esa forma, influencias genéticas menos evidentes, que pueden ser detectadas apenas en una muestra mayor, pueden haber sido perdidas. Además de eso, un estudio prospectivo de la influencia de las combinaciones alélicas debe ser realizado para confirmar el impacto clínico de esos genes en el perfil lipídico de nuestra población.

La dirección de la influencia genética en los niveles de HDL-c parece ser, en la mayoría de los casos, independiente del background genético o de variaciones ambientales, pero la magnitud de ese efecto difiere grandemente entre diferentes poblaciones. Cualquier característica multifactorial es influenciada por varios loci; de esa forma, análisis de interacciones entre genes deben ser realizadas, pues pueden ser la única forma de evaluar su real papel genético en cada población.

Agradecimientos

Agradecemos a Maria Perpetua de Oliveira Pinto por su auxilio técnico y Marcel Arsand y Fabiano Roldão por su ayuda en la recolección de la muestra. Agradecemos al Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico y Tecnológico (CNPq, Brasil), Programa de Apoio a Núcleos de Excelência (PRONEX, Brasil) y Fundación de Amparo a la Pesquisa del Estado de Rio Grande do Sul (FAPERGS, Brasil) por el apoyo financiero.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio fue financiado por el CNPq, CAPES, PRONEX y FAPERGS.

Vinculación Académica

Este artículo es parte de tesis de Doctorado de Fabiana Michelsen de Andrade por la Universidad Federal de Rio Grande do Sul.

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Influencia de combinaciones genéticas en los niveles de HDL-c en una población del sur del Brasil

Fabiana Michelsen de Andrade^I; Marilu Fiegenbaum^{II, III}; Silvana de Almeida^III; Mara Helena Hutz^IV

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  08 Set 2010
• Fecha del número
  Oct 2010

Histórico

• Revisado
  03 Mar 2010
• Recibido
  21 Ago 2009
• Acepto
  12 Abr 2010