Espectro óculo-aurículo-vertebral em pacientes com defeitos cardíacos congênitos

Resumos

BACKGROUND: There have been few studies evaluating the frequency of oculo-auriculo-vertebral spectrum (OAVS) in patients with congenital heart defects (CHDs). OBJECTIVE: To verify the frequency of OAVS in a sample of patients with major heart malformations. METHODS: We evaluated a prospective cohort of patients with CHD admitted in a pediatric cardiac intensive care unit (ICU) in Brazil. The diagnosis of OAVS was made based on the clinical data, considering standard criteria. The patients that met these criteria were submitted to high resolution GTG-Banding karyotype and fluorescence in situ hybridization for 22q11.2 microdeletion. Fisher's exact test (P < 0.05) was used for the statistical analysis. RESULTS: During the period of evaluation, 330 patients were hospitalized for the first time in the ICU, but thirty of them did not participate in the study. Of the 300 patients that constituted the final sample, OAVS was verified in 3 cases (1%). All presented normal cytogenetic studies. CONCLUSION: OAVS seems to be a frequent condition among patients with CHDs. However, we cannot exclude the possibility that the frequency of OAVS found in our study might have been underestimated due to the low rate of prenatal detection of CHDs and the limited access of patients to appropriate health care in our region. Future prospective studies with well defined clinical criteria and subjects with mild and major defects will be important to assess the role of OAVS in the general population of subjects with heart malformations.

Heart defects, congenital; Goldenhar, syndrome; infant, newborn, diseases

FUNDAMENTO: Hay pocos estudios evaluando la frecuencia del espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) en los pacientes con defectos cardíacos congénitos (DCC). OBJETIVO: Verificar la frecuencia del EOAV en una muestra de pacientes con malformaciones cardíacas graves. MÉTODOS: Evaluamos una cohorte prospectiva de pacientes con DCC, admitidos en una unidad de terapia intensiva (UTI) cardiopediátrica en el Brasil. El diagnóstico de EOAV fue hecho con base en datos clínicos, considerando criterios estándares. Los pacientes que llenaban esos criterios fueron sometidos al cariotipo con bandeamiento GTG en alta resolución e Hibridización fluorescente in situ para la microdelección 22q11.2. El Test Exacto de Fisher (P < 0,05) fue usado para los análisis estadísticos. RESULTADOS: Durante el período de evaluación, 330 pacientes fueron hospitalizados por primera vez en la UTI, pero treinta por ciento de ellos no participó de este estudio. De los 300 pacientes que constituyeron el muestreo final, el EOAV fue verificado en tres casos (1%). Todos presentaron estudios citogenéticos normales. CONCLUSIÓN: El EOAV parece ser una condición frecuente en pacientes con DCC. Con todo, no podemos excluir la posibilidad de que la frecuencia de EOAV encontrada en nuestro estudio pueda haber sido subestimada debido a la baja tasa de detección pre-natal de DCC y al acceso limitado de los pacientes al tratamiento médico apropiado en nuestro medio. Estudios prospectivos futuros con criterios clínicos bien definidos y pacientes con defectos leves y graves serán importantes para evaluar el papel del EOAV en la población en general de individuos con malformaciones cardíacas.

Cardiopatías congénitas; síndrome de Goldenhar; enfermedades del recién-nacido

ARTIGO ORIGINAL

CARDIOLOGIA PEDIÁTRICA

Espectro óculo-aurículo-vertebral em pacientes com defeitos cardíacos congênitos

Rafael Fabiano Machado Rosa^I,II,III; Paulo Ricardo Gazzola Zen^I,II,III; José Antônio Monteiro Flores^II,III; Eliete Golendziner^II,III; Carlo Benatti Pilla^II,III; Tatiana Roman^IV; Marileila Varella-Garcia^V; Giorgio Adriano Paskulin^I,II,III

^IUniversidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA)

^IIComplexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA)

^IIIHospital da Criança Santo Antônio (HCSA)

^IVUniversidade Federal do Rio Grande do Sul

^VBrasil; University of Colorado Denver, Aurora, Colorado - USA

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Há poucos estudos avaliando a frequência do espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) nos pacientes com defeitos cardíacos congênitos (DCC).

OBJETIVO: Verificar a frequência do EOAV em uma amostra de pacientes com malformações cardíacas graves.

MÉTODOS: Avaliamos uma coorte prospectiva de pacientes com DCC, admitidos em uma unidade de terapia intensiva (UTI) cardiopediátrica no Brasil. O diagnóstico de EOAV foi feito com base em dados clínicos, considerando critérios padrões. Os pacientes que preenchiam esses critérios foram submetidos ao cariótipo de alta resolução com bandamento GTG e hibridização fluorescente in situ para a microdeleção 22q11.2. O teste exato de Fisher (P < 0,05) foi usado para as análises estatísticas.

RESULTADOS: Durante o período de avaliação, 330 pacientes foram hospitalizados pela primeira vez na UTI, mas trinta deles não participaram deste estudo. Dos 300 pacientes que constituíram a amostragem final, o EOAV foi verificado em três casos (1%). Todos apresentaram estudos citogenéticos normais.

CONCLUSÃO: O EOAV parece ser uma condição frequente em pacientes com DCC. Contudo, não podemos excluir a possibilidade de que a frequência de EOAV encontrada em nosso estudo possa ter sido subestimada devido à baixa taxa de detecção pré-natal de DCC e ao acesso limitado dos pacientes ao tratamento médico apropriado em nosso meio. Estudos prospectivos futuros com critérios clínicos bem definidos e pacientes com defeitos leves e graves serão importantes para avaliar o papel do EOAV na população em geral de indivíduos com malformações cardíacas. (Arq Bras Cardiol. 2010; [online]. ahead print, PP.0-0)

Palavras-chave: Cardiopatias congênitas, síndrome de Goldenhar, doenças do recém-nascido.

Introdução

Defeitos cardíacos congênitos (DCC) são as anomalias congênitas mais frequentes ao nascimento e representam um importante problema de saúde pública. Sua incidência varia de 4 a 14 por 1.000 nascidos vivos. Formas severas e moderadas de DCC que precisarão de cuidados avançados e, comumente, imediatos, constituem 3 a 4 por 1.000 nascidos vivos^1,2 e representam uma importante causa de admissão nas unidades de terapia intensiva (UTI) pediátricas³. Contudo, em geral a etiologia dos DCC permanece pouco compreendida^4,5. Somente em 10 a 25% dos casos é possível fazer uma associação com causas conhecidas, como anormalidades cromossômicas, gênicas e condições multifatoriais, doenças maternas e teratógenos^6,7.

O espectro óculo-aurículo-vertebral (EOAV) [OMIM #164210]⁸ é uma condição heterogênea clinicamente caracterizada por uma associação não-randômica de anormalidades que envolvem especialmente face, olhos, orelhas e espinha^9-12. Também conhecida como síndrome de Goldenhar e microssomia hemifacial, é considerada um defeito relativamente comum da blastogênese¹³. Tem sido demonstrado que sua prevalência estimada em nascimentos varia de 1/5.600 a 1/26.550 recém-nascidos^14,15. DCC são uma característica frequente do EOAV. Sua prevalência entre esses pacientes varia de 5 a 58%^11,12,16-22 e esta variabilidade parece estar relacionada especialmente aos diferentes critérios de inclusão utilizados pelos pesquisadores²⁰ e à heterogeneidade patogenética da síndrome¹².

Métodos

Avaliamos a frequência do EOAV em uma coorte prospectiva de pacientes com DCC admitidos na UTI cardiopediátrica do Hospital da Criança Santo Antônio (HCSA)/Complexo Hospitalar Santa Casa de Porto Alegre (CHSCPA), RS, Brasil. O diagnóstico de OAVS foi feito com base em dados clínicos (exame físico e resultados de exames complementares como raio-X da espinha), considerando os critérios adotados por Strömland e cols.¹¹ (isto é, características em > 2 das áreas oro-crânio-facial, ocular, auricular e vertebral) e Digilio e cols.¹² (isto é, presença de pelo menos dois dos seguintes achados: microtia unilateral, hipoplasia mandibular unilateral, dermoide epibulbar uni- ou bilateral ou malformações vertebrais). Os pacientes que preencheram esses critérios foram submetidos a uma análise citogenética através do cariótipo de alta resolução (> 550 bandas) com bandamento GTG e hibridização fluorescente in situ (FISH) para microdeleção 22q11.2 utilizando a sonda DiGeorge/VCFS Region (TUPLE 1) (Vysis, Abbott Molecular Inc.). O diagnóstico cardíaco foi feito com base nos resultados da ecocardiografia e, na maioria dos casos, confirmado através da descrição cirúrgica e/ou cateterização cardíaca. O teste exato de Fisher (P < 0,05) foi usado para a análise estatística. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital.

Resultados

Durante o período de um ano e quatro meses, 330 pacientes foram hospitalizados pela primeira vez na UTI cardiopediátrica. Trinta desses pacientes não participaram do estudo devido ao fato de apresentarem cardiopatias severas que levaram à morte; terem alta hospitalar antes da aplicação do consentimento informado, ou porque os pais optaram por não consentir. Dos 300 pacientes que constituíram a amostra final, o EOAV foi verificado em três casos (1%). Suas características clínicas são mostradas na Tabela 1 e Figura 1. Nenhum paciente apresentava a microdeleção 22q11.2 ou qualquer outra anomalia cromossômica detectável.

Discussão

Há três relatos na literatura sobre a frequência do EOAV em pacientes com DCC. Pradat²³ avaliou uma amostra de 397 crianças suecas com cardiopatias graves e pelo menos uma malformação não-cardíaca. Pacientes com anormalidade cromossômica conhecida não foram incluídos neste estudo e o autor encontrou EOAV em dois pacientes (0,5%). Meberg e cols.²⁴ estudaram uma amostra de 360 pacientes noruegueses com DCC diagnosticado entre 35.218 nascidos vivos durante um período de 15 anos. Todos foram clinicamente avaliados de acordo com um protocolo padrão, sendo os casos suspeitos de DCC investigados mais extensamente e encaminhados para a ecocardiografia. O EAOV foi descrito em um paciente (0,3%). Güçer e cols.²⁵ avaliaram autópsias de pacientes turcos nascidos vivos e diagnosticados com DCC durante um período de 26 anos. De 305 casos revisados, o EAOV foi identificado em somente um paciente (0,3%).

Estas coortes investigadas eram bastante heterogêneas e diferentes daquela avaliada por nós. Os critérios de seleção adotados foram variáveis e incorporaram, em alguns casos, a exclusão de indivíduos com anormalidades cromossômicas ou a inclusão apenas dos pacientes com anomalias extracardíacas associadas²³. As populações estudadas também foram diferentes. Meberg e cols.²⁴, por exemplo, avaliaram pacientes diagnosticados com DCC em uma amostra consecutiva de nascidos vivos, enquanto Güçer e cols.²⁵ estudaram apenas os indivíduos com um DCC que foram submetidos à autópsia. Diferentemente do nosso estudo, a grande maioria dos outros trabalhos foi retrospectiva e nenhum apresentou uma descrição dos critérios adotados para o diagnóstico de EOAV. Apesar de todos esses aspectos, quando nós comparamos a frequência do EOAV em nosso estudo (1%) com a dos outros (variando de 0,3 a 0,5%), não encontramos uma diferença estatística entre eles.

Os DCC descritos no EOAV frequentemente pertencem ao grupo de defeitos do tipo conotruncal e septal. A tetralogia de Fallot e os defeitos ventriculares septais são considerados as principais anomalias. Anomalias complexas como os defeitos de lateralidade na presença de heterotaxia também são comuns^{12,16,17,20,26-28}. Em nossa série, dois de três pacientes apresentavam um defeito cardíaco conotruncal, que consistia em um defeito septal ventricular associado a atresia pulmonar (paciente 1) e uma dupla via de entrada do ventrículo esquerdo (paciente 3). Este último representa, segundo nosso conhecimento, a primeira descrição de um paciente com ambos EOAV e este defeito cardíaco. Similarmente, não existem trabalhos anteriores de indivíduos com EOAV e cor triatriatum, a anormalidade cardíaca adicional observada em nossa amostra (paciente 2). Esse paciente apresentou a forma "clássica" de cor triatriatum, isto é, uma câmara acessória ligava-se diretamente ao átrio esquerdo e recebia as veias pulmonares com egresso através da abertura da "membrana". É interessante notar que a falha embrionária que leva à anomalia cor triatriatum parece ser similar àquela observada no retorno venoso pulmonar anômalo²⁹, um tipo de anormalidade cardíaca associada de forma significante ao EOAV¹². Alguns autores acreditam que a maior frequência de defeitos cardíacos conotruncais em pacientes com EOAV possa estar relacionada com uma anormalidade na migração de células de crista neural, o que explicaria a presença de outros achados craniofaciais, observados na síndrome como anormalidades da face, olhos e orelhas^9,30.

Todos os pacientes com EOAV de nossa amostra morreram antes do final do segundo ano de vida, dois deles (pacientes 1 e 3) devido a complicações diretamente relacionadas com seus DCC. É sabido que estes defeitos representam a principal causa de morte de pacientes com EOAV, a qual normalmente ocorre nos primeiros anos de vida^13,17,19, fato também verificado em nossa série. Suas mortes podem estar relacionadas à gravidade de seus DCC, uma vez que defeitos conotruncais, por exemplo, são frequentes no EOAV e estão associados com alta mortalidade².

Conclusões

O EOAV parece ser uma condição frequente em pacientes com DCC. Em nosso estudo, sua frequência foi similar, por exemplo, àquela da síndrome da deleção 22q11.2 (OMIM #188400/ #192430)⁸ (cerca de 2%), uma doença genética também altamente associada a defeitos cardíacos conotruncais³¹. Contudo, não podemos excluir a possibilidade de que a frequência do EOAV encontrada em nosso estudo possa ter sido influenciada pela baixa taxa de detecção pré-natal de DCC e pelo acesso limitado dos pacientes com estes defeitos a tratamentos médicos apropriados em nosso meio³¹. Esses fatores, associados com a gravidade de muitos defeitos cardíacos encontrados nos pacientes com EOAV, podem ter levado à subestimação da frequência desta doença.

Nosso estudo avaliou somente pacientes com malformações cardíacas graves e necessidade de hospitalização em uma UTI. Estudos prospectivos futuros com critérios de avaliação bem definidos e indivíduos com defeitos leves e graves serão importantes para avaliar o papel do EOAV no grupo geral de pacientes com malformações cardíacas.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) pela bolsa de estudos recebida.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre, pela University of Colorado Denver e pela CAPES.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Rafael Fabiano Machado Rosa, Tatiana Roman, Giorgio Adriano Paskulin pela Universidade Federal de Ciências da Saúde de Porto Alegre (UFCSPA).

Artigo recebido em 22/06/09; revisado recebido em 23/09/09; aceito em 30/12/09.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  03 Set 2010
• Data do Fascículo
  Out 2010

Histórico

• Revisado
  23 Set 2009
• Recebido
  22 Jun 2009
• Aceito
  30 Dez 2009