Validación de un escore para predicción de eventos hemorrágicos en síndromes coronarios agudos

Resúmenes

FUNDAMENTO: Sangramento é uma complicação grave em pacientes tratados para síndromes coronarianas agudas (SCA) com antitrombóticos e terapias invasivas. Consequentemente, o benefício dessas terapias deve ser analisado contra os potenciais riscos de complicações hemorrágicas. Desta forma, a determinação de um escore para estimar o risco individual de sangramento pode representar uma importante ferramenta na tomada de decisões clínicas. OBJETIVO: Criar e validar um escore de risco de sangramento para pacientes com SCA. MÉTODOS: Foram utilizados preditores independentes de sangramento relatados pelo Registro GRACE. Variáveis com odds ratio (OR) > 2,5 nesse Registro somaram 3 pontos (histórico anterior de sangramento), OR=1,5-2,4 somaram 2 pontos (clearance de creatinina< 30 ml/min, sexo feminino) e aquelas com OR < 1,5 somaram 1 ponto (clearance entre 30 e 60 ml/min, a cada 10 anos de idade > 30, infra ou supra-desnivelamento do segmento ST, doença arterial periférica e fumo). O escore foi validado em uma coorte de 383 indivíduos com SCA. Sangramento hospitalar foi definido como queda de hematócrito > 10%, transfusão de sangue > 2 unidades, sangramento intracerebral ou sangramento fatal. RESULTADOS: A incidência de eventos hemorrágicos foi de 3,1% e a estatística-C do escore foi 0,66 (IC95% = 0,52-0,80), indicando capacidade preditiva para esses eventos. Aqueles com escore > 7 apresentaram 6% de incidência de sangramento, comparados com 1,9% se o escore era < 7 (RR=3,2; IC95%=1,04-9,9; p=0,03). Houve uma interação entre um escore > 7 e um maior risco imposto pelo tratamento com Clopidogrel (p=0,02), bloqueadores IIb/IIIa (p=0,06) e revascularização cirúrgica (p < 0,001). CONCLUSÃO: O escore discrimina o risco de sangramento e é potencialmente útil na tomada de decisão clínica em SCA.

Hemorragia; risco; síndrome coronariana aguda

BACKGROUND: Bleeding is a major complication in patients treated for acute coronary syndromes (ACS) with antithrombotic and invasive therapies. Consequently, the benefit of such therapies should be balanced against the potential risk of hemorrhagic complications. Therefore, a score to estimate individual risk of bleeding might represent an important tool in clinical decision-making. OBJECTIVE: This study aims to create and validate a bleeding risk score for patients with ACS. METHODS: Independent predictors of bleeding reported by the GRACE Registry were utilized. Variables with odds ratio (OR) > 2.5 in that Registry added 3 points (previous history of bleeding), OR = 1.5-2.4 added 2 points (creatinine clearance < 30 ml/min, female gender) and those with OR < 1.5 added 1 point (clearance between 30 and 60 ml/min, each 10 years of age>30, ST-deviation, peripheral artery disease and smoking). The score was validated in a cohort of 383 individuals with ACS. In-hospital bleeding was defined as hematocrit fall > 10%, blood transfusion > 2 units, intracerebral bleeding or fatal bleeding. RESULTS: The incidence of bleeding events was 3.1% and the score's C-statistics was 0.66 (95% CI = 0.52-0.80), indicating a predictive ability towards these events. Those with a score > 7 had 6% incidence of bleeding, compared with 1.9% if the score was < 7 (RR = 3.2; 95%CI = 1.04-9.9; p = 0.03). There was an interaction between a score > 7 and greater risk imposed by treatment with Clopidogrel (p = 0.02), IIb/IIIa blockers (p = 0.06) and surgical revascularization (p < 0.001). CONCLUSION: The score discriminates bleeding risk and is potentially useful in clinical decision-making during ACS.

Hemorrhage; risk; acute coronary syndrome

ARTÍCULO ORIGINAL

Escola Bahiana de Medicina, Hospital Português, Salvador, BA - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: Sangrado es una complicación grave en pacientes tratados por síndromes coronarios agudos (SCA) con antitrombóticos y terapias invasivas. Consecuentemente, el beneficio de esas terapias debe ser analizado contra los potenciales riesgos de complicaciones hemorrágicas. De esta forma, la determinación de un escore para estimar el riesgo individual de sangrado puede representar una importante herramienta en la toma de decisiones clínicas.

OBJETIVO: Crear y validar un escore de riesgo de sangrado para pacientes con SCA.

MÉTODOS: Fueron utilizados predictores independientes de sangrado relatados por el Registro GRACE. Variables con odds ratio (OR) > 2,5 en ese Registro sumaron 3 puntos (histórico anterior de sangrado), OR=1,5-2,4 sumaron 2 puntos (clearance de creatinina < 30 ml/min, sexo femenino) y aquellas con OR < 1,5 sumaron 1 punto (clearance = 30-60 ml/min, a cada 10 años de edad > 30, infra o supra-desnivel del segmento ST, enfermedad arterial periférica y tabaco). El escore fue validado en una cohorte de 383 individuos con SCA. Sangrado intrahospitalario fue definido como caída de hematocrito > 10%, transfusión de sangre > 2 unidades, sangrado intracerebral o sangrado fatal.

RESULTADOS: La incidencia de eventos hemorrágicos fue de 3,1% y la estadística-C del escore fue 0,66 (IC95% = 0,52-0,80), indicando capacidad predictiva para esos eventos. Aquellos con escore > 7 presentaron 6% de incidencia de sangrado, comparados con 1,9% si el escore era < 7 (RR=3,2; IC95%=1,04-9,9; P=0,03). Hubo una interacción entre un escore > 7 y un mayor riesgo impuesto por el tratamiento con Clopidogrel (P=0,02), bloqueadores IIb/IIIa (P=0,06) y revascularización quirúrgica (P<0,001).

CONCLUSIÓN: El escore discrimina el riesgo de sangrado y es potencialmente útil en la toma de decisión clínica en SCA.

Palabras clave: Hemorragia, riesgo, síndrome coronario agudo.

Introducción

Los síndromes coronarios agudos (SCA) están asociados con tasas significativas de eventos isquémicos recurrentes en corto^1,2 y largo plazo³. Para reducir la chance de eventos recurrentes, son indicados la terapia antitrombótica y procedimientos invasivos, a costa de un aumento del riesgo de complicaciones debido a sangrados^4,5. En ese contexto, los predictores independientes de sangrado han sido relatados en diversos estudos^6-9. Para que este conocimiento sea aplicado conjuntamente en la estimativa del riesgo individual de sangrado, un escore que integre las diversas variables predictoras se hace necesario.

Algunos hechos sugieren que un escore de sangrado tiene gran utilidad en la práctica clínica: sangrado está asociado a un crecimiento significativo en la letalidad de SCA, variando de 6% a 17% de aumento absoluto de muertes a corto plazo, de acuerdo con diferentes estudios^7-9; los mismos tratamientos (terapia antitrombótica y procedimientos coronarios invasivos) utilizados para prevenir la recurrencia de eventos isquémicos aumentan, paradójicamente, la incidencia de sangrado^4,5. Finalmente, la retirada de la terapia antitrombótica durante eventos hemorrágicos aumenta la vulnerabilidad de los pacientes a eventos isquémicos⁹. Por lo tanto, es importante comparar el riesgo de eventos isquémicos y el riesgo de sangrado en cada individuo, para definir cuan agresivo debe ser el tratamiento. Por ejemplo, los individuos con bajo riesgo de sangrado y de alto riesgo isquémico deben beneficiarse con una terapia antitrombótica agresiva, mientras que aquellos con alto riesgo de sangrado y bajo riesgo isquémico en el deberían recibir terapia antitrombótica intensa.

El presente estudio creó y probó un escore para estimar la chance de complicaciones de sangrado en individuos admitidos con SCA. El escore fue construido con base en la literatura previa sobre predictores de sangrado, y fue validado en una cohorte local de pacientes hospitalizados con angina inestable, con infarto agudo de miocardio sin supradesnivel o con supradesnivel del segmento ST.

Métodos

Selección de la muestra

Fueron considerados candidatos para el estudio pacientes con más de 18 años, consecutivamente internados en la Unidad Coronaria del Hospital Portugués entre 1999 y 2007, debido a síndromes coronarios agudos. Los criterios de inclusión fueron definidos como dolor torácica o equivalente, de inicio a menos de 24 horas de la admisión y por lo menos una de las siguientes características: 1) alteraciones isquémicas en el electrocardiograma, definidas por la inversión dinámica de la onda T, infra o supradesnivel del segmento ST; 2) elevación de los marcadores séricos de necrosis miocárdica; 3) historia previa de enfermedad coronaria. Todos los participantes proveyeron consentimiento libre y aclarado y el protocolo fue aprobado por el Comité de Ética en Investigación Humana de la Institución.

Escore de sangrado

Para crear el escore de sangrado, fueron utilizados los datos sobre predictores de sangrado publicados por el Registro GRACE⁹. Con base en ese Registro, los predictores independientes de sangrado fueron incluidos en el escore, de acuerdo con la siguiente regla: 1 punto si el odds ratio < 1,5 en el registro, 2 puntos si odds ratio entre 1,5 y 2,4, y 3 puntos cuando odds ratio > 2,5. Como el objetivo era un escore de admisión, solamente las variables típicamente disponibles en la admisión fueron consideradas. Por lo tanto, el escore consistió en las siguientes variables: histórico de sangrado (3 puntos), clearance de creatinina < 30 ml/min (2 puntos), clearance de creatinina = 30-59 ml/min (1 punto), sexo femenino (1 punto), enfermedad arterial periférica (1 punto), tabaco (1 punto) e infra o supra-desnivel del segmento ST (1 punto), y cada década de edad encima de 30 años (1 punto). La clearance de creatinina fue calculada de acuerdo con la fórmula de Cockcroft-Gault¹⁰.

Definición de endpoints

Sangrados clínicamente manifestados fueron definidos cuando por lo menos uno de los criterios estuviese presente: caída de hematocrito > 10%, necesidad de transfusión > 2 unidades, hemorragia cerebral o hemorragia fatal⁹. De esa forma, solamente grandes eventos hemorrágicos fueron llevados en consideración. Eventos isquémicos recurrentes durante la hospitalización fueron definidos como evento compuesto de infarto agudo de miocardio no fatal o angina inestable recurrente. El infarto agudo de miocardio como desenlace fue definido como nueva onda Q o elevación de troponina durante la hospitalización a pesar de los valores normales en las primeras 24 horas. Para pacientes con infarto en la admisión, un nuevo pico de CK-MB masa (> 50% del valor anterior y encima del valor normal) fue necesario para el diagnóstico de reinfarto. La angina inestable recurrente fue definida por uno de los siguientes criterios: dolor precordial asociado a decisión médica de administrar nitratos sublinguales o iniciar la administración intravenosa de nitratos, alteraciones electrocardiográficas dinámicas y decisión médica de realizar procedimiento de emergencia de angiografía coronaria. Muerte hospitalaria también fue registrada como un desenlace cardiovascular.

Análisis de datos

La capacidad discriminatoria del escore de sangrado fue probada por la estadística-C, definida como el área bajo la curva ROC (receiver operator characteristic), en cuanto calibración (riesgo observado vs riesgo previsto) fue evaluada por el test de Hosmer-Lemeshow. Con base en la curva ROC, el punto de corte más preciso para la predicción de sangrado fue identificado. Entonces, los individuos fueron dicotomizados de acuerdo con ese punto de corte y la incidencia de sangrado comparada entre los dos grupos por el test de Qui-cuadrado. Además de eso, la incidencia de sangrado fue comparada entre los tres terciles del escore de sangrado y el P para tendencia fue obtenido por el test Qui-cuadrado linear-by-linear. Con el objetivo de evaluar si la asociación entre el escore y los eventos hemorrágicos dependía de las estrategias de tratamiento actuando como variables confundidoras, los tratamientos farmacológicos e invasivos fueron comparados entre los grupos dicotomizados por el escore, usando el test Qui-cuadrado. Además de eso, análisis de regresión lógica fue utilizado para evaluar la interacción entre el escore y el tratamiento.

El escore GRACE para mortalidad hospitalaria fue calculado para todos los pacientes¹¹. Coeficiente de correlación de Spearman fue usado para verificar la asociación entre el escore GRACE y el escore de sangrado. Además de eso, el escore GRACE fue dicotomizado usando el punto de corte de 141, el cual define los individuos de alto riesgo de acuerdo con la literatura previa¹¹. Finalmente, muerte hospitalaria y eventos isquémicos recurrentes fueron comparados entre los individuos con eventos de sangrado y aquellos libres de sangrado por el test Qui-cuadrado.

Variables ordinales (escores) fueron expresadas como medianas (intervalo intercuartil), y variables continuas como medias y desvíos estándar. Para el análisis de las características basales, las variables continuas fueron comparadas entre los dos grupos por el test t de Student y las variables categóricas por el test Qui-cuadrado o test exacto de Fisher. El paquete de software SPSS, versión 10.0, fue usado para el análisis de datos y un valor de P < 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Resultados

Población de la muestra

Trecientos ochenta y tres pacientes fueron estudiados, con edad de 66 ± 12 años, 42% mujeres, 21% admitidos con infarto con supradesnivel del segmento ST, 29% con infarto sin supradesnivel del segmento ST y el restante con angina inestable. La incidencia de grandes sangrados durante la hospitalización fue 3,1%. El escore GRACE para la mortalidad hospitalaria presentó una mediana de 111 (intervalo intercuartil: 92-133), indicando que mitad de los pacientes fue considerada como presentando por lo menos riesgo moderado para complicaciones isquémicas (escore GRACE > 109). Las características clínicas son mostradas en la Tabla 1.

Capacidad predictora del escore de sangrado

El escore de sangrado presentó una mediana de 5 (intervalo intercuartil: 4-7). Considerando los componentes del escore, clearance de creatinina de 30-60 ml/min, sexo femenino, infra o supradesnivel del segmento ST fueron los más prevalentes, en cuanto la enfermedad arterial periférica y tabaco fueron menos frecuentes (< 20% cada), al tiempo que el sangrado previo y clearance < 30 ml/min fueron raros (< 3%) - Tabla 1. La estadística-C del escore fue de 0,66 (IC95%: 0,52-0,80), indicando una capacidad de predicción significativa de eventos de sangrado durante la hospitalización - Figura 1. El punto presentando la mejor precisión predictiva fue 7, y la incidencia de sangrado grave hospitalaria en individuos con un escore > 7 fue de 6%, comparado con 1,9% en individuos con escore < 7 (riesgo relativo = 3,2; IC95% = 1,04-9,9; p=0,03). Cuando la población de la muestra fue dividida en terciles del escore de sangrado, las incidencias en el primero, segundo y tercer terciles fueron progresivamente más altas (1,6%, 2,7% y 6%, respectivamente; P para tendencia = 0,03). El valor de P de Hosmer-Lemeshow para el escore fue de 0,49, indicando una buena calibración.

Influencia del tratamiento en la incidencia de sangrado

Los tratamientos farmacológicos y intervencionistas fueron similares entre los grupos con escore > 7 y < 7, indicando que la capacidad predictiva del escore fue independiente del tratamiento establecido - Tabla 2. Para evaluar si la asociación entre sangrado y tratamiento invasivo o antitrombótico fue modificada por el escore, los termos de interacción fueron calculados por regresión logística. La interacción entre el tratamiento y el escore > 7 fue significativa para Clopidogrel (P=0,02) y revascularización quirúrgica (P < 0,001), y una tendencia fue observada con bloqueadores de los receptores GP IIb/IIIa (P = 0.06). Solamente individuos con un escore > 7 presentaron aumento de sangrado con esos medicamentos - Figura 2. Cuando fueron comparados con pacientes no-quirúrgicos, la cirugía fue asociada con un aumento de 15 veces en eventos hemorrágicos en individuos con un escore > 7, mientras que el aumento era de apenas 3 veces si el paciente presentase un escore < 7 - Figura 3. De forma inversa, no hubo interacción entre el escore y la terapia trombolítica (P = 0,16) y angioplastia (P = 0,23).

Relación entre la predicción de sangrado y predicción de muerte isquémica

Cuando el riesgo de sangrado es diferente del riesgo isquémico, hay una definición perfectamente clara del mejor abordaje en relación a las terapias antiisquémicas que aumentan los eventos de sangrado. Por lo tanto, es importante evaluar el escore de sangrado en relación al escore GRACE. Hubo una correlación positiva entre el escore de sangrado y el escore GRACE (R=0,59; P < 0,001) - Figura 3. Sesenta y uno por ciento de los pacientes fueron definidos como presentando bajo riesgo tanto para sangrado (escore > 7) como para muerte isquémica (escore GRACE > 140), mientras que 11,5% fueron clasificados como presentando alto riesgo por ambos escores. Por otro lado, los dos escores presentaron discordancia en 28% de los individuos, 18% fueron definidos como presentando alto riesgo de sangrado y bajo riesgo de muerte isquémica y 9,5% como presentando bajo riesgo de sangrado y alto riesgo de muerte isquémica - Figura 2.

Sangrado como un factor de riesgo para eventos isquémicos

Individuos que presentaron grandes eventos hemorrágicos durante la hospitalización presentaron mayor incidencia de eventos isquémicos recurrentes cuando fueron comparados a los que no tuvieron hemorragia (50% vs 23%, P = 0,03). De acuerdo con esos datos, la muerte hospitalaria fue más frecuente en individuos con grandes sangrados (25% vs 3,5%, P=0,01).

Discusión

El presente estudio propuso un escore para estimar el riesgo de sangrado en individuos hospitalizados con SCA. Este escore presentó un desempeño razonable en relación a la discriminación y una buena calibración, ya que individuos con un escore > 7 presentaron una incidencia 3 veces mayor de eventos de sangrado. Además de eso, el análisis de la interacción mostró que el escore fue capaz de discriminar individuos vulnerables a eventos de sangrado relacionados con la terapia.

Comparado a escores ya validados, la capacidad discriminatoria del presente escore medido por la estadística-C de 0,66, puede ser considerada aceptable. Por ejemplo, un escore recientemente validado para la predicción de sangrado durante intervención coronaria percutánea fue considerado útil con base en la estadística-C de 0,6212; el escore de riesgo TIMI tiene una estadística-C de 0,68 para mortalidad en SCA; y la estadística-C del escore de Framingham varía entre 0,65 y 0,85 de acuerdo con la población estudiada^13,14. Por otro lado, debemos reconocer que estudios adicionales son necesarios para identificar nuevos predictores capaces de mejorar la actual capacidad del escore de sangrado.

Fue observada una correlación directa entre el escore de sangrado y el escore de mortalidad isquémica GRACE, probablemente debido a las variables comunes entre los dos, tales como edad, función renal e infra o supradesnivel del segmento ST. A pesar de eso, de acuerdo con esos escores, cerca de un tercio de los pacientes presentó un alto riesgo de sangrado con un bajo riesgo de isquemia o viceversa. Los escores presentan una definición clara de riesgo-beneficio para esos pacientes. Para el resto de los pacientes, árboles de decisión más complejos deben ser usados con base en las estimativas de riesgo de los escores.

En el presente estudio, la incidencia de sangrado de 3,1% fue similar a aquella relatada en diferentes cohortes^6-9,15,16, indicando la validez externa de nuestra población de la muestra. Los estudios difieren en relación a las definiciones de grandes sangrados. Algunos son conservadores y definen grandes sangrados como dependiendo exclusivamente de las manifestaciones clínicas, tales como los criterios GUSTO. Otros son más liberales y utilizan criterios de laboratorio junto con criterios clínicos¹⁷. Escogimos definir sangrado mayor tanto por los criterios clínicos (hemorragia cerebral, fatal o necesidad de transfusión) como por los criterios de laboratorio (caída del hematocrito > 10%), porque esa definición de sangrado es más sensible para detectar complicaciones indeseables.

Diversos estudios relataron predictores independientes de sangrado^6-9,15,16. Nosotros escogimos usar los datos provistos por el registro GRACE⁹, porque éste utilizó la mayor cohorte, y es un registro puramente de observación, en oposición a algunas cohortes originarias de ensayos clínicos^6,7. A pesar de algunas variaciones entre los estudios, en geral las cohortes proveen resultados similares en relación a los predictores. Estos estudios relataron tratamientos antitrombóticos e invasivos como predictores de sangrado. Con todo, escogimos no incluir las variables de tratamiento en el cálculo del escore, para que este se vuelva más útil para determinar el riesgo basal en la admisión, antes que las elecciones de tratamiento hayan sido hechas.

Limitaciones del estudio deben ser reconocidas. Nuestra muestra es suficientemente grande para proveer un grado de seguridad aceptable de que nuestros resultados no son fruto de la casualidad, pero la frecuencia de los eventos de sangrado en cada subgrupo definido por el escore no debe ser vista como una estimativa precisa, debido a la limitación del tamaño de la muestra. Por ejemplo, relatamos que un escore de alto riesgo implica en una probabilidad de 6% de sangrado. Con todo, el intervalo de confianza de 95% para esta incidencia es de 2,7% a 12%. De esa forma, estudios mayores son necesarios para cuantificar mejor el riesgo absoluto relacionado a los resultados del escore. Segundo, debido a la pequeña muestra, no fue posible estratificar los individuos en más que tres grupos de riesgo. El escore será más útil cuando estratifique pacientes en diversos grupos de riesgo de sangrado. En otras palabras, cuando muestras mayores sean estudiadas, subgrupos de riesgo mayor que 6% serán identificados. Tercero, aunque el efecto benéfico de la utilización del escore sea bastante plausible, la eficacia del escore en la toma de decisión clínica aun precisa ser demostrada a través de estudios clínicos randomizados.

Conclusión

EL presente estudio valida un escore para determinar el riesgo de sangrado durante la hospitalización por SCA y sugiere el uso de esa herramienta como un medio de optimizar las decisiones terapéuticas dirigidas a la reducción de eventos isquémicos.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de post grado.

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Validación de un escore para predicción de eventos hemorrágicos en síndromes coronarios agudos

Luis C. L. Correia; Saulo Merelles; Ana Vasconcelos; Thais Cerqueira; Tiago Reis; Carolina Esteves; José C. Lima; J. Péricles Esteves

Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  13 Ago 2010
• Fecha del número
  Oct 2010

Histórico

• Revisado
  09 Jul 2009
• Recibido
  09 Jul 2009
• Acepto
  29 Oct 2009