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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.95 no.4 São Paulo Oct. 2010  Epub Sep 17, 2010

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2010005000126 

ARTIGO ORIGINAL
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

 

Efeito do exercício físico e do polimorfismo T-786C na pressão arterial e no fluxo sanguíneo de idosas

 

 

Anderson Saranz ZagoI; Eduardo KokubunII; Nicola Fenty-StewartIII; Joon-Young ParkIII; Selasi AttipoeIV; James HagbergIV; Michael BrownIII

IEscola de Educação Física e Esportes - USP, Ribeirão Preto, SP - Brasil
IIDepartamento de Educação Física - UNESP, Rio Claro, SP - Brasil
IIIDepartment of Kinesiology - Temple University, Philadelphia - USA
IVDepartment of Kinesiology - University of Maryland, College Park - USA

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: O polimorfismo T-786C do gene da sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) e a produção de ânion superóxido podem diminuir a produção e biodisponibilidade do óxido nítrico, comprometendo o grau de vasodilatação, podendo este efeito ser revertido pelo exercício físico.
OBJETIVO: Investigar a influência do treinamento aeróbico e do polimorfismo T-786C nas concentrações dos metabólitos do óxido nítrico (NOx), no fluxo sanguíneo (FS) e na pressão arterial (PA).
MÉTODOS: Trinta e duas idosas pré-hipertensas (59 ± 6 anos) foram separadas em dois grupos de acordo com o polimorfismo T-786C (TT e TC+CC). Foram analisadas as concentrações de NOx (plasma) e fluxo sanguíneo por pletismografia de oclusão venosa em repouso, 1, 2 e 3 minutos pós-oclusão (FS-0, FS-1, FS-2, FS-3, respectivamente). As avaliações foram realizadas antes e após 6 meses de um programa de exercício aeróbico.
RESULTADOS: Nas avaliações pré-treinamento, os níveis de NOx foram menores no grupo TC+CC em relação ao grupo TT. O grupo TT apresentou correlações entre NOx e FS-0 (r = 0,6) e pressão arterial diastólica (PAD) e FS-0 (r = -0,7), porém nenhuma correlação foi encontrada no grupo TC+CC. Nas avaliações pós-treinamento, ocorreram correlações entre NOx e FS-0 (r = 0,6) e nas mudanças do NOx e PAD (r = -0,6) no grupo TT. Também foram obtidas correlações entre PAD e FS-1 (r = -0,8), PAD e FS-2 (r = -0,6), PAD e FS-3 (r = -0,6), nas mudanças entre NOx e FS-1 (r = 0,8) e mudanças do NOx e PAD (r = -0,7) no grupo TC+CC.
CONCLUSÃO: Conclui-se que 6 meses de exercício aeróbico podem contribuir para aumentar as relações existentes entre NO, PA e FS em idosas portadores do alelo C.

Palavras-chave: Óxido nítrico, superóxido dismutase, exercício, pressão arterial, idoso, polimorfismo genético.


 

 

Introdução

O óxido nítrico (NO) produzido pela sintetase do óxido nítrico endotelial (eNOS) possui uma importante função no controle cardiovascular, especialmente para a vasodilatação1,2. Quando a eNOS é ativada, o metabolismo da L-arginina é aumentado gerando a formação de L-citrulina e de NO pelas células endoteliais3-5. Uma vez produzido, o NO migra para a célula muscular lisa vascular gerando um aumento da atividade da guanilato ciclase, culminando na diminuição de cálcio e no relaxamento da musculatura lisa vascular5,6.

No vaso sanguíneo, dentre os mecanismos envolvidos na manutenção das concentrações adequadas de NO, podem-se destacar a atividade da eNOS e a biodisponibilidade de NO7-12.

A atividade da eNOS pode ser geneticamente determinada e alguns polimorfismos têm sido identificados como potenciais candidatos para o desenvolvimento da hipertensão arterial9. Por exemplo, o alelo C do polimorfismo T-786C da região promotora do gene da eNOS tem sido capaz de diminuir a atividade promotora e transcripcional desse gene, reduzindo a produção de NO7,13.

A biodisponibilidade de NO está estreitamente relacionada com a produção de ânion superóxido (O2-) produzido pelo endotélio, camada adventícia e célula muscular lisa vascular1,14-18. Tanto fatores físicos quanto humorais, como por exemplo o shear stress, podem modular a atividade da NAD(P)H oxidase e induzir a produção de O2- 12,19. O aumento de O2- no sistema cardiovascular pode gerar uma disfunção endotelial e um aumento da contratilidade vascular2,12. Quando produzido em excesso, os O2- reagem com o NO produzindo peroxinitrite (ONOO-), diminuindo a biodisponibilidade do NO2.

Contrapondo-se aos efeitos de ambos os mecanismos (polimorfismos do gene da eNOS e da produção de O2-), o exercício aeróbico tem sido apontado como um dos principais estímulos para combater tais disfunções endoteliais2,19,20. O shear stress induzido pelo aumento do fluxo sanguíneo, especialmente durante a realização de exercícios físicos, pode beneficiar o mecanismo de controle cardiovascular em praticamente dois mecanismos. Primeiro, pelo aumento da expressão da eNOS e, consequentemente, da produção de NO, e segundo, pela produção da enzima superóxido dismutase extracelular (ecSOD), que possui a capacidade de reagir com os O2-; aumentando potencialmente a disponibilidade de NO para a célula muscular lisa vascular11,20.

De tal forma, o exercício físico pode regular a vasodilatação mediada pelo NO diminuindo os valores de pressão arterial na maioria dos indivíduos hipertensos2. Contudo, ainda existem controvérsias entre os estudos com relação aos efeitos benéficos do exercício físico no aumento das concentrações de NO e na resposta vasodilatadora em indivíduos portadores do polimorfismo do gene da eNOS11.

Assim, o objetivo deste estudo foi investigar a influência que o exercício físico regular e o polimorfismo T-786C do gene da eNOS teriam nos níveis circulantes dos metabólitos do NO (NOx), na atividade da ecSOD, no fluxo sanguíneo (FS) e na pressão arterial (PA) de mulheres idosas pré-hipertensas.

 

Materiais e métodos

Participantes

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética da University of Maryland College Park/USA e pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Biociências/CEP-IB-UNESP.

Em sua primeira visita ao laboratório, todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido. Participaram 32 mulheres aparentemente saudáveis, entre 50-70 anos, sedentárias, pré-hipertensas (sem uso de medicação), não diabética e não fumante. As mulheres com sobrepeso e obesidade (IMC > 37 kg/m2) foram eliminadas do estudo para se evitar a interferência destas variáveis nos resultados deste estudo.

As participantes foram divididas em dois grupos conforme o resultado da análise do polimorfismo do gene da eNOS, sendo classificadas como TT e TC+CC. As mulheres no período de pós-menopausa (83,0% do total das participantes), que faziam uso de terapia de reposição hormonal (45,0% das participantes), mantiveram as medicações durante o estudo.

Procedimentos

Todos os participantes realizaram o teste de Bruce em esteira com eletrocardiograma para a detecção de doença cardiovascular, conforme descrito previamente21. Um registro de dieta foi realizado e os participantes foram instruídos a manter a fase 1 da dieta do American Heart Association (AHA), com estabilidade do peso a pelo menos 3 semanas, conforme descrito previamente22. Todos os testes básicos foram realizados antes e após 6 meses de um programa de treinamento físico e a diferença entre as avaliações pré e pós (pós - pré = diferença) também foi utilizada para fins de verificar a eficácia do treinamento em cada variável estudada.

Testes básicos

As avaliações compreenderam os testes de consumo máximo de oxigênio (VO2max), fluxo sanguíneo (FS), pressão arterial (PA) e coleta sanguínea.

Consumo máximo de oxigênio (VO2max) - O VO2max foi determinado pelo teste de exaustão voluntária, através de um sistema de calorimetria indireta (modelo 2300, Hans Rudolph, Inc., Kansas City, Missouri) e analisador de gases (modelo 1100, Perkin Elmer, Inc., Danbury, Connecticut) conectados a um computador. O VO2max foi determinado quando dois dos três critérios fossem alcançados: troca respiratória > 1,1; Frequência cardíaca > 220 - idade; e um aumento maior do que 150 ml min"1 no VO2, durante os dois últimos minutos de teste23. Durante o teste, a frequência cardíaca (FC), PA e o eletrocardiograma foram monitorados.

Fluxo sanguíneo - Todos os participantes foram conduzidos ao laboratório entre as 07:00 e 9:00 horas após um jejum de 12 horas. Os participantes permaneceram em repouso, na posição deitada por 15 minutos, e o fluxo sanguíneo foi medido no antebraço não dominante usando-se a técnica de pletismografia de oclusão venosa. Resumidamente, usando um inflador automático, um pequeno manguito foi inflado ao redor do punho e um manguito maior ao redor do braço (úmero) a 180 mmHg e 55 mmHg, respectivamente. Para criar a isquemia do braço, o manguito foi inflado a 50 mmHg acima da pressão arterial sistólica de repouso, sendo mantida por 5 minutos. Após esse período de isquemia, o manguito do punho foi inflado novamente e o do braço foi inflado a 55 mmHg, a cada minuto24. Tem sido mostrado que o tecido possui a capacidade de se recuperar da isquemia em três minutos e que o pico de vasodilatação ocorre em aproximadamente um minuto após a liberação do manguito24,25. Assim, o FS foi medido no repouso (FS-0) e um, dois e três minutos de hiperemia reativa (FS-1, FS-2 e FS-3, respectivamente), após os 5 minutos de isquemia. A FC e a PA foram medidas simultaneamente no outro braço. A resistência vascular (RV) do braço foi calculada com a média da PA dividida pelo FS.

Pressão arterial casual - As PA sistólica e PA diastólica (PAS e PAD) foram medidas após 15 minutos de repouso na posição sentado, em três dias separados de acordo com o JNC 7 guidelines26. A média das três medidas foi considerada para fins de análise de dados.

Análise sanguínea - As amostras sanguíneas foram coletadas em tubos heparinizados para a análise da atividade da ecSOD, e em tubos contendo EDTA para análise das concentrações dos metabólitos do NO (NOx), após um jejum de 12 horas, sendo centrifugadas a 2.000 rpm, a 4º C e por 20 minutos. O supernadante plasmático foi imediatamente transferido para eppendorfs e congelados a -80º C para análise posterior.

Concentração dos metabólitos de NO - O plasma foi ultrafiltrado e os metabólitos do óxido nítrico (NOx) foram analisados por ensaio de Greiss (análise das concentrações de nitrito após conversão de nitrato para nitrito), conforme descrito previamente21,27. As amostras foram analisadas em duplicatas e a média entre elas foi considerada para fins de análise estatística. Os coeficientes de variação intra e inter foram de 3,3% e 4,9%, respectivamente.

Atividade da ecSOD - A atividade da ecSOD plasmática foi medida através de kits comerciais da Cayman Chemicals (Ann Arbor, MI). As amostras foram analisadas em duplicatas e a média entre elas foi considerada para fins de análise estatística. Os coeficientes de variação intra e inter foram de 22,0% e 7,0%, respectivamente.

Análise genética - O DNA dos participantes foi isolado dos leucócitos utilizando o kit da PureGene (Gentra System, Minneapolis, MN). O polimorfismo T-786C do gene da eNOS foi detectado através de reações em cadeia de polimerase (PCR), utilizando-se os seguintes primers: F:5'-CACCCAGGCCCACCCCAACT-3' and R:5'-GCCGCAGGTCGACAGAGAG ACT-3'. O DNA foi desnaturado por 5 minutos a 95º C, seguido de 35 ciclos de desnaturação (30s, 95º C), anelamento (15s, 54º C) e extensão (30s, 72º C). O produto do PCR foi digerido pela enzima MspI a 37º C, seguido de 4 horas em gel de agarose a 2,0%. O alelo T produz um fragmento de 415 bp, o alelo C produz fragmentos de 370 bp e 45 bp.

Os portadores do alelo C foram agrupados em um mesmo grupo (TC+CC) sendo comparados com o grupo TT. A frequência do genótipo TT e TC+CC na população é de aproximadamente 32,0% e 68,0%, respectivamente28-31. O alelo C é considerado capaz de gerar efeitos deletérios no sistema cardiovascular e ambos os genótipos (TC e CC) demonstram respostas similares, diferentemente do genótipo TT13,29. Dessa forma, é apropriado agrupar ambos os genótipos TC e CC em um mesmo grupo para análise deste estudo.

Treinamento físico aeróbico

Todos os participantes realizaram um programa supervisionado de exercícios físicos aeróbico, em esteira ergométrica, durante 6 meses, três vezes por semana, com intensidade progressiva durante as semanas. Com aquecimento e relaxamento apropriados, a sessão inicial consistiu de 20 minutos de exercício aeróbico a 50,0% do VO2max. A duração do treinamento foi aumentada 5 minutos por semana até atingir 40 minutos. A partir desse momento, a intensidade era aumentada em 5,0% do VO2max a cada semana até atingir 70,0%. O controle da intensidade foi realizado através de monitores de frequência cardíaca.

Apenas os participantes que completaram 75,0% das sessões de treinamento foram incluídos nos resultados finais deste estudo.

Análise estatística

Foi realizado uma análise descritiva para ambos os grupos (TT e TC+CC) e uma ANOVA one-way para detectar diferenças estatísticas entre os grupos, levando-se em consideração o polimorfismo T-786C do gene da eNOS como variável independente e, como variável dependente, o IMC, a PA, a VO2max, a NOx e a atividade da ecSOD. Uma ANOVA two-way foi realizada tendo como variável independente o genótipo e o exercício físico, e, como variável dependente, o FS, a PA e o IMC. A análise de correlação de Pearson também foi realizada objetivando detectar possíveis relações entre as variáveis analisadas neste estudo.

Todos os resultados foram expressos em média e erro padrão da média. O nível de significância foi de p < 0,05. Os dados foram analisados usando o pacote estatístico SPSS 13.0.

 

Resultados

Trinta e duas mulheres pré-hipertensas foram divididos em dois grupos, de acordo com o polimorfismo T-786C do gene da eNOS (TT - 20 participantes e TC+CC - 12 participantes).

Nenhuma diferença estatística foi encontrada entre os grupos nas variáveis PAS, PAD e IMC, antes e após o programa de exercício físico. O VO2max aumentou significativamente em ambos os grupos, após o programa de exercício físico.

Os valores de IMC, PA e VO2max de ambos os grupos estão sumarizados na Tabela 1.

 

 

Na avaliação pré-treinamento, os níveis de NOx foram estatisticamente diferentes (p < 0,03) entre os grupos e, como esperado, o grupo TC+CC apresentou valores mais baixos com relação ao grupo TT (Figura 1-A). A atividade da ecSOD foi 30,0% menor no grupo TC+CC com relação ao grupo TT, mas esta diferença não apresentou-se estatisticamente significante (Figura 1-B).

Na avaliação pós-treinamento, o grupo TT manteve os valores plasmáticos de NOx do momento pré-treinamento, enquanto que o grupo TC+CC teve um aumento nestes níveis. Após o programa de exercício físico (Figura 1-A), nenhuma diferença significativa foi encontrada entre os grupos, ou seja, a diferença encontrada na avaliação pré-treinamento não permaneceu significante após o treinamento físico.

Tanto na avaliação pré quanto na avaliação pós-programa de exercício físico, nenhuma diferença estatística foi observada entre os grupos na variável fluxo sanguíneo e na resistência vascular periférica. Embora tal resultado não tenha alcançado diferenças estatísticas, o grupo TC+CC apresentou valores maiores de fluxo sanguíneo comparado ao grupo TT na avaliação pré-treinamento, sugerindo uma menor taxa de recuperação ao fluxo sanguíneo (Figura 2-A). Na avaliação pós-treinamento, essa pequena diferença não foi percebida, apresentando ambos os grupos praticamente o mesmo resultado (Figura 2-B). Basicamente, a resistência vascular teve o mesmo comportamento do fluxo sanguíneo em relação a ambos os grupos e avaliações (Figura 2-C e 2-D).

A análise de correlação de Pearson encontrou, na avaliação pré-treinamento para o grupo TT, correlações entre NOx e FS-0, também encontradas entre PAD e as variáveis de fluxo e resistência (FS-0, RV-0 e RV-1). Na avaliação pós-treinamento, houve correlações entre NOx e FS-0 e entre as mudanças da NOx e as mudanças na PAD. Para o grupo TC+CC, nenhuma correlação significante foi encontrada na avaliação pré-treinamento, mas, na avaliação pós-treinamento, foram encontradas correlações entre PAD e FS-1, FS-2 e FS-3 e entre as mudanças na NOx e as mudanças no FS-1 e PAD. Todas as correlações encontradas estão resumidas na Tabela 2.

 

 

Discussão

O presente estudo foi desenvolvido para avaliar o potencial efeito do polimorfismo T-786C do gene da eNOS e de 6 meses de um programa regular de exercício físico nas respostas hemodinâmicas de mulheres idosas pré-hipertensas.

O NO possui uma importante função no controle vascular, especialmente na vasodilatação. Tanto a atividade da eNOS quanto os mecanismos responsáveis pela biodisponibilidade do NO contribuem para a manutenção de uma adequada concentração de óxido nítrico no vaso sanguíneo, e ambos os mecanismos podem ser afetados pelo exercício físico.

Como esperado, após 6 meses de exercício aeróbio, o resultado do VO2max teve um aumento significativo para ambos os grupos, demonstrando que a intervenção aplicada possuiu estímulo suficiente para melhorar a capacidade aeróbica das participantes.

Na pressão arterial, tanto sistólica quanto diastólica, nenhuma diferença foi encontrada entre os grupos e entre as avaliações pré e pós-treinamento. Diversos estudos têm evidenciado um efeito benéfico do exercício físico sobre a pressão arterial. Por exemplo, Hagberg e cols.32 observaram que o exercício físico regular possui a capacidade de diminuir a PA em aproximadamente 75,0% dos indivíduos hipertensos e que o treinamento com intensidade moderada parece gerar maiores benefícios do que os de alta intensidade, para tais reduções. Higashi e cols.4 observaram um efeito benéfico do exercício aeróbico regular nos valores de PA para indivíduos hipertensos.

Cabe ressaltar, entretanto, que esses estudos fazem referência aos efeitos benéficos do exercício físico em indivíduos hipertensos, diferentemente do presente estudo, que utilizou indivíduos pré-hipertensos, fato que poderia justificar a ausência de diferenças nos valores de pressão arterial entre as avaliações pré e pós-treinamento físico.

O polimorfismo T-786C do gene da eNOS é potencialmente importante para o controle cardiovascular, pois tem sido relatado que a presença do alelo C diminui a expressão deste gene33. No presente estudo, os metabólitos do NO foram significativamente menores para o grupo TC+CC comparado com o grupo TT, na avaliação pré-treinamento. Tal resultado está em concordância com estudos prévios, que também mostraram que indivíduos portadores do alelo C para o mesmo polimorfismo possuíam menores concentrações de NO13,34,35. Por exemplo, Nakayama e cols.13 observaram que os portadores do alelo C possuem uma diminuição de 50,0% da atividade promotora quando comparado aos indivíduos portadores do alelo T, o qual é consistente com o conceito de que o alelo C pode reduzir as concentrações de NO.

Na avaliação pós-treinamento, nenhuma diferença foi encontrada para os valores de NOx no grupo TT. Uma possível explicação para esse resultado é que as concentrações de NOx dos participantes desse grupo, devido a ausência de diferença entre as avaliações pré e pós-treinamento, já se encontram em valores ideais para manter o controle da PA. Para o grupo TC+CC, os níveis de NOx aumentaram após o treinamento aeróbico, mas este aumento não foi estatisticamente significante. Tal resultado sugere que, embora o treinamento físico realizado não tenha sido suficiente para aumentar as concentrações de NOx, houve um aumento da atividade da eNOS em indivíduos portadores do alelo C, pois a diferença existente entre os grupos na avaliação pré-treinamento para a NOx, não se manteve significante na avaliação pós-treinamento. Esse resultado está em concordância com vários outros estudos que mostraram resultados similares3,20,36.

Existem crescentes evidências para indicar que o exercício crônico aumenta o sistema de defesa antioxidante em vasos sanguíneos de humanos através do aumento da atividade da ecSOD8,14,37. O exercício aeróbico pode aumentar a atividade da ecSOD e potencialmente aumentar a biodisponibilidade do NO11,20. Entretanto, a atividade biológica do NO é dependente dos ânions superóxidos, os quais comprometem a funcionalidade do NO38. No presente estudo, a atividade da ecSOD foi menor para o grupo TC+CC comparado ao grupo TT na avaliação pré-treinamento, mas esta diferença não atingiu significância estatística.

Após o programa de exercício, ambos os grupos aumentaram proporcionalmente a atividade da ecSOD, mas este aumento permaneceu sem diferenças estatísticas entre as avaliações e grupos. Dessa forma, sugere-se que a capacidade antioxidante relacionada à biodisponibilidade de NO não está prejudicada nos participantes deste estudo. Esse resultado está em concordância com o estudo de Di Massimo e cols.38; que evidenciaram os valores de NOx independentemente dos valores de ecSOD.

A liberação do NO tem sido considerada como um forte mediador para a hiperemia reativa em artérias periféricas4. Desse modo, baixos níveis de NOx observados no grupo TC+CC, associado às respostas do FS entre os grupos na avaliação pré-treinamento, estão em concordância com outros estudos que mostraram resultados similares24. Embora nenhuma diferença tenha sido encontrada na variável FS, o grupo TT apresentou menores respostas na avaliação pré-treinamento. Tal resultado indica que o grupo TT retornou aos valores de repouso mais rapidamente do que o grupo TC+CC.

Apesar dos indivíduos portadores do alelo C apresentarem níveis menores de NOx e menor atividade da ecSOD na avaliação pré-treinamento, o fluxo sanguíneo ainda permaneceu relativamente elevado. Esse resultado sugere que existem várias outras substâncias que podem estar contribuindo para esta resposta cardiovascular, como por exemplo, potássio, oxigênio, dióxido de carbono e adenosina39,40. A partir do momento em que os portadores do alelo C possuem alguma disfunção vascular, é possível que outros vasodilatadores estejam atuando para controlar as respostas ao fluxo sanguíneo, compensando assim a reduzida produção de NO17,40.

No grupo TC+CC, nenhuma correlação foi encontrada na avaliação pré-treinamento entre as variáveis NOx, FS e PA. Esse resultado pode ser explicado pelo efeito deletério do alelo C na regulação entre produção e biodisponibilidade do NO. Entretanto, com as correlações encontradas na avaliação pós-treinamento entre as variáveis de pressão arterial, fluxo sanguíneo e NOx, pode-se afirmar que 6 meses de um programa regular de exercícios aeróbicos podem contribuir para aumentar a relação existente entre essas variáveis em indivíduos portadores do alelo C.

Após o programa de exercício, aparentemente, o grupo TT possuía uma resposta normal para a função vascular, resultando em um reduzido efeito do programa de exercício no repouso e após a hiperemia reativa no FS. Para o grupo TC+CC, embora os valores de fluxo sanguíneo tenham sido mais altos, os indivíduos tiveram respostas similares comparadas às respostas do grupo TT. Sendo assim, parece que a capacidade de retorno à homeostase mais rapidamente, no grupo TC+CC na avaliação pós-exercício, pode indicar uma resposta favorável do treinamento físico, resultando numa melhora da função vascular periférica. Tal resultado está em concordância com estudos prévios que mostraram um efeito benéfico do exercício físico no fluxo sanguíneo em diferentes genótipos4,24,36.

Apesar deste estudo possuir algumas limitações, como por exemplo, exclusão de determinadas características populacionais (obesos, diabéticos, cardiopatas etc.), da análise de apenas um polimorfismo e de somente algumas substâncias relacionadas tanto à produção quanto à biodisponibilidade do NO, é possível sugerir um efeito benéfico do exercício físico frente as variáveis analisadas.

Em resumo, o presente estudo encontrou um efeito positivo do programa de exercício físico com relação ao polimorfismo T-786C do gene da eNOS. Isso sugere que um aumento do nível de atividade física regular pode melhorar a resposta ao controle cardiovascular, especialmente do NO em portadores do alelo C, contribuindo para a relação entre pressão arterial e fluxo sanguíneo.

 

Agradecimentos

Department of Kinesiology - University of Maryland/Grant KO1AG019640 (M. D. Brown).

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela Grant KO1AG019640 (M.D. Brown).

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 

Referências

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Correspondência:
Anderson Saranz Zago
Av. Bandeirantes, 3900
Monte Alegre - 14040-900
Ribeirão Preto, SP - Brasil
E-mail: aszago@usp.br

Artigo recebido em 18/05/09; revisado recebido em 26/01/10; aceito em 12/04/10.

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