Digitálicos: os resultados do DIG no século XXI

Helber, Izo; Tucci, Paulo J. F.

doi:10.1590/S0066-782X2010001400028

Resumos

Depois da divulgação de que não houve significância estatística na mortalidade geral do estudo DIG, a indicação dos digitálicos nos esquemas de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reduziu drasticamente. Estudos post hoc, que reavaliaram os dados do DIG, indicaram que um aspecto não considerado neste ensaio multicêntrico exerce influência decisiva no prognóstico dos pacientes: a concentração sérica da digoxina. Em relação àqueles que receberam placebo, a mortalidade geral e a hospitalização foram reduzidas em pacientes com concentração de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. No primeiro trabalho que avaliou a influência dos digitálicos em modelo experimental de ICC, verificamos em nosso laboratório que ratas com síndrome congestiva secundária a infarto do miocárdio têm a sobrevida prolongada sob tratamento com digitoxina. As informações atuais recomendam que os méritos dos digitálicos continuem a ser analisados para estabelecer adequadamente sua importância no tratamento da ICC.

Glicosídeos cardíacos; cardiotônicos; digoxina; insuficiência cardíaca

Después de la divulgación de que no hubo significancia estadística en la mortalidad general del estudio DIG, la indicación de los digitálicos en los esquemas de tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) se redujo drásticamente. Estudios post hoc, que reevaluaron los datos del DIG, indicaron que un aspecto no considerado en este ensayo multicéntrico ejerce influencia decisiva en el pronóstico de los pacientes: la concentración sérica de la digoxina. En relación a aquellos que recibieron placebo, la mortalidad general y la hospitalización fueron reducidas en pacientes con concentración de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. En el primer trabajo que evaluó la influencia de los digitálicos en modelo experimental de ICC, verificamos en nuestro laboratorio que ratas con síndrome congestivo secundario a infarto de miocardio tienen la sobrevida prolongada bajo tratamiento con digitoxina. Las informaciones actuales recomiendan que los méritos de los digitálicos continúen a ser analizados para establecer adecuadamente su importancia en el tratamiento de la ICC.

Glucósidos cardíacos; cardiotónicos; digoxina; insuficiencia cardíaca

After the report that there was no statistical significance in the general mortality of the DIG study, the indication of digoxin in the treatment regimens for congestive heart failure (CHF) drastically decreased. Post hoc studies that reassessed the DIG study data, indicated that an aspect that was not considered in this multicenter study has a critical influence on the prognosis of patients: the serum levels of digoxin. Regarding those that received a placebo, the general mortality and hospitalization were decreased in patients with a digoxin level < 0.9 ng/ml. At the first study that assessed the influence of digitalis in an experimental model of CHF, we verified in our lab that female rats with congestive syndrome secondary to myocardial infarction have a prolonged survival when undergoing treatment with digitoxin. The current information recommends that the merits of digoxin continue to be analyzed in order to adequately establish its importance in the treatment of CHF.

Cardiac glycosides; cardiotonic agents; digoxin; heart failure

ATUALIZAÇÃO CLÍNICA

Digitálicos: os resultados do DIG no século XXI

Izo Helber; Paulo J. F. Tucci

Escola Paulista de Medicina - Unifesp, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência} Correspondência: Paulo J. F. Tucci Rua Estado de Israel, 181/94 04022-000 - São Paulo, SP - Brasil E-mail: paulotucci@terra.com.br

RESUMO

Depois da divulgação de que não houve significância estatística na mortalidade geral do estudo DIG, a indicação dos digitálicos nos esquemas de tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (ICC) reduziu drasticamente. Estudos post hoc, que reavaliaram os dados do DIG, indicaram que um aspecto não considerado neste ensaio multicêntrico exerce influência decisiva no prognóstico dos pacientes: a concentração sérica da digoxina. Em relação àqueles que receberam placebo, a mortalidade geral e a hospitalização foram reduzidas em pacientes com concentração de digoxina inferior a 0,9 ng/ml. No primeiro trabalho que avaliou a influência dos digitálicos em modelo experimental de ICC, verificamos em nosso laboratório que ratas com síndrome congestiva secundária a infarto do miocárdio têm a sobrevida prolongada sob tratamento com digitoxina.

As informações atuais recomendam que os méritos dos digitálicos continuem a ser analisados para estabelecer adequadamente sua importância no tratamento da ICC.

Palavras-chave: Glicosídeos cardíacos, cardiotônicos, digoxina, insuficiência cardíaca.

Dados recentes indicam que, nos EUA, mais de 5 milhões de indivíduos são acometidos de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) e, a cada ano, 550.000 novos casos são diagnosticados, gerando aproximadamente um milhão de hospitalizações, com custos diretos e indiretos estimados em 29 bilhões de dólares/ano, com taxa de mortalidade variando de 5% a 75% ao ano¹. Aparentemente, essa importância é comum aos países ocidentais². Tais dados conferem relevante importância na busca de um medicamento para ICC que tenha como principais características: a melhora da qualidade de vida, ser economicamente viável, ser de fácil administração, não apresentar efeitos adversos importantes, ser de fácil combinação com outros medicamentos e, principalmente, aumentar a sobrevida dos pacientes.

Após a descrição de William Whithering das virtudes do uso de derivados da Digitalis lanata no tratamento de pacientes com hidropisia, no século XVIII, os vários pequenos estudos existentes até o final do século XX não foram considerados suficientes para definir os méritos da utilização dos digitálicos nos pacientes portadores de Insuficiência Cardíaca. Em 1993, foram publicados dois estudos randomizados, duplos-cegos e placebos-controlados, que analisaram a influência clínica da retirada de digoxina em pacientes que vinham recebendo o medicamento: PROVED³ e RADIANCE⁴. Os pacientes acompanhados no ensaio PROVED recebiam diurético associado à digoxina e os doentes acompanhados no RADIANCE eram medicados com digoxina associada a diurético e inibidor da enzima de conversão da angiotensina. Seguindo-se ao período de estabilização, o digital foi substituído por placebo em um dos grupos de cada um desses ensaios. Nos dois estudos, após semanas de retirada da digoxina, houve diminuição da tolerância aos exercícios, redução da fração de ejeção, aumento da frequência e da descompensação cardíacas no grupo em que o digitálico foi suspenso. Esses resultados caracterizaram o benefício clínico do uso de digitálicos.

Em 1997, foi publicado o estudo Digitalis Investigation Group (DIG)⁵, concebido para analisar se o uso de digitálicos reduz a mortalidade e hospitalização por ICC. O DIG randomizou, entre dois grupos, 7.788 pacientes que mantinham ritmo sinusal, em utilização de diuréticos e inibidores de enzima de conversão da angiotensina: os que tomavam digoxina e aqueles que ingeriam placebo. No braço principal do estudo, foram acompanhados 6.800 pacientes com fração de ejeção inferior a 45%. Embora a digoxina tenha reduzido o número de hospitalizações, a diferença identificada entre as mortalidades por intensificação da ICC alcançou valores limítrofes, mas não atingiu nível de significância.

Depois da divulgação de tais dados, foi nítida a redução do uso de digitálicos no esquema de tratamento da ICC, mesmo havendo documentação de que: 1) os digitálicos são os únicos agentes inotrópicos de utilização oral que não aumentam a mortalidade na ICC crônica⁶; 2) constituem uma classe de medicamentos que, ao serem utilizados em doses apropriadas, não acarretam hipotensão, alterações eletrolíticas e efeitos adversos renais²; 3) reduziram-se a mortalidade e hospitalização por todas as causas na análise post hoc do US Carvedilol⁷; 4) o benefício da espironolactona foi significante apenas nos pacientes que receberam digoxina no estudo RALES⁸; 5) na análise conjunta dos dados do PROVED e do RADIANCE, os pacientes que recebiam digoxina associada a diurético e inibidor da enzima de conversão da angiotensina tiveram melhor evolução do que aqueles que receberam apenas os dois últimos medicamentos⁹.

Após a divulgação dos resultados do DIG, foi nítido o acentuado declínio da utilização de digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca durante o final do século passado e nos primeiros anos do século XXI. No registro OPTMIZE-HF (Organized Program to Initiate Lifesaving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure), foi relatado¹⁰ que somente 30% dos pacientes com disfunção ventricular sistólica estavam em tratamento com digoxina antes da admissão, e a digoxina foi adicionada ou mantida após a alta em apenas 8% deles. Essa mudança na utilização da digoxina parece ser, predominantemente, devida à falta de significância estatística na análise da mortalidade descrita no ensaio DIG. Provavelmente, também houve contribuição de estudo que questionou a segurança da digoxina em mulheres¹¹. Finalmente, a disponibilidade de novos antagonistas neuro-hormonais, tais como betabloqueadores e antagonistas da angiotensina II e da aldosterona, a falta de patrocínio da indústria para os digitálicos e os sofisticados dispositivos para ressincronização cardíaca podem ter contribuído para diminuir a utilização da digoxina na ICC.

Na diretriz americana mais recente¹, considerando que não ficou estatisticamente caracterizado o benefício da digoxina na sobrevida, o uso de digitálicos passou da indicação IA para IIA; entretanto, na diretriz canadense², a recomendação de uso do medicamento é categorizada como IA em pacientes sintomáticos já medicados com IECA e betabloqueadores.

Análises posteriores dos dados do próprio estudo DIG propuseram novas interpretações para os resultados de tal ensaio. A análise de subgrupos indicou que a digoxina reduz a mortalidade em certas situações. Diversos autores indicaram que os níveis plasmáticos de digoxina - um aspecto que não foi considerado no DIG - são um determinante crítico dos resultados^12-18. Em um dos trabalhos¹², foi apurado que pacientes com níveis plasmáticos de digoxina entre 0,5 e 0,9 ng/ml tiveram a mortalidade e a hospitalização reduzidas. Níveis séricos mais elevados do digitálico reduziram a hospitalização, mas não alteraram a mortalidade por todas as causas. Considerando pacientes com concentração sérica média de 0,89 ng/ml, Rich e cols.¹³ constataram que a digoxina teve efeitos benéficos sobre a mortalidade e a hospitalização em todos os grupos etários estudados no DIG. Ahmed¹⁴ descreveu redução da mortalidade e da hospitalização em idosos que ingeriram doses diárias iguais ou inferiores a 0,125 mg/dia.

Contrariando a opinião difundida de que o gênero feminino é mais suscetível aos efeitos tóxicos dos digitálicos, Adams e cols.¹⁵ demonstraram que a questão é mais complexa. Há relação linear entre concentração sérica de digoxina e mortalidade nas mulheres do estudo DIG; aquelas que tinham níveis séricos entre 0,5 e 0,9 ng/ml tiveram menor morbidade e não tiveram exacerbação da mortalidade. As mulheres com níveis plasmáticos superiores a 1,2 ng/ml tiveram redução da sobrevida. Ahmed e cols.¹⁶ compararam os dados de pacientes do DIG que deixaram de tomar digoxina com os de pacientes que continuaram a digitalização. Verificaram que os doentes que continuaram a tomar o medicamento tiveram reduzidas a mortalidade e a hospitalização.

Analisando os dados dos homens incluídos no estudo DIG, Rathore e cols.¹⁷ descreveram que aqueles com níveis séricos entre 0,5 e 0,8 ng/ml tiveram redução significante da mortalidade; níveis entre 0,9 e 1,1 ng/ml não se associaram a diferenças com os doentes que recebiam placebo e os portadores de níveis séricos superiores a 1,2 ng/ml tiveram maior mortalidade do que os que ingeriam placebo. Em outra publicação, Ahmed e cols.¹⁸, examinando os dados de pacientes do DIG que recebiam inibidores da enzima de conversão da angiotensina e diuréticos, verificaram que a digoxina reduziu a mortalidade e a hospitalização durante o primeiro ano de acompanhamento. Neste último trabalho, considerando as evidências atuais, é sugerida a realização de novo ensaio clínico, que tenha como objetivo avaliar a influência de baixas doses de digoxina na mortalidade.

Acresça-se que há indicações consistentes de que entre os efeitos benéficos dos digitálicos na ICC, além de sua ação inotrópica positiva, os digitálicos promovem, também, modulações dos sistemas nervoso simpático e renina-angiotensina-aldosterona^19-21 e que estes efeitos neuro-humorais se estabelecem sob baixas concentrações plasmáticas dos digitálicos²².

É inegável, contudo, que é muito difícil repetir outro ensaio clínico para testar a eficiência dos digitálicos em reduzir a mortalidade de humanos, e este fato confere importância a estudos experimentais que avaliem a questão. Mais ainda, nos grandes ensaios clínicos, ao se estudar sobrevida de grandes amostras populacionais, incluem-se particularidades que podem dificultar as avaliações. Dificuldades especiais são criadas pela diversidade da casuística em relação às faixas etárias, ao tipo, à intensidade e ao tempo de evolução da patologia, ao grau de disfunção miocárdica e à associação com outras doenças e outros medicamentos. A inexistência desses inconvenientes nos estudos com animais, que permitem controle mais estrito dos fatores intervenientes nos resultados, realça o mérito dos estudos experimentais.

Diversos trabalhos analisaram a influência de esquemas terapêuticos na sobrevida de animais portadores de insuficiência cardíaca secundária à oclusão da artéria coronária. Antagonistas da enzima de conversão da angiotensina^23-25, dos receptores AT1²⁴, da endopeptidase neutra^25,26, da endotelina^27,28, dos sensibilizadores ao íon cálcio²⁹, dentre outros, foram testados experimentalmente com sucesso e representaram contribuição importante para a prática clínica. Destaque especial para o trabalho que descreveu, em caráter pioneiro, o efeito benéfico do captopril na sobrevida de ratas infartadas, e que revelou a importância dos bloqueadores da enzima de conversão da angiotensina para a prática cardiológica²⁴.

Não havia trabalho na literatura que houvesse testado a influência do tratamento com digitálicos na sobrevida de animais portadores de insuficiência cardíaca. Em nosso laboratório, analisamos a influência da digitoxina na sobrevida de ratas portadoras de insuficiência cardíaca congestiva secundária ao infarto do miocárdio. O texto correspondente foi publicado no periódico Journal of Cardiac Failure³⁰.

Resumidamente, ratas portadoras de grandes infartos, que ingeriram digitoxina em dose anteriormente padronizada de 0,1 mg/kg de peso/dia³¹, e que foram acompanhadas durante 280 dias, tiveram: 1) prolongamento da sobrevida; 2) atenuação da disfunção miocárdica; e 3) atenuação da congestão pulmonar, quando confrontadas com ratas que não ingeriram o digitálico.

Tendo em conta as peculiaridades especiais da investigação, esses dados não devem ser considerados como contestação às análises já existentes em humanos, mas deve chamar a atenção para a conveniência de se avaliar situações especiais, em que a conclusão de ausência de influência dos digitálicos na sobrevida de portadores de insuficiência cardíaca pode não se aplicar.

A divulgação dos trabalhos subsequentes ao DIG, que analisaram os dados dos pacientes que compuseram a casuística deste grande ensaio, criou apreciável suspeição sobre o conceito de que a digoxina não prolonga a sobrevida de cardiopatas em insuficiência cardíaca. O caminho para o esclarecimento definitivo de tal questão não está delineado. É possível considerar que as estratégias a serem seguidas são incertas e não se pode definir o tempo exigido para que ocorra o aclaramento final. Lamentavelmente, é plausível considerar que, como muitas, as questões levantadas também possam cair no esquecimento e acabe não acontecendo a definição adequadamente fundamentada do papel dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca.

De qualquer forma, há razões para se lamentar que os digitálicos estejam sendo marginalizados sem uma definição incontestável de que eles são desnecessários na rotina de tratamento da insuficiência cardíaca. Há documentação suficiente demonstrando sua eficiência, em baixas doses, ao não comprometer a sobrevida, não acrescentar comorbidades, reduzir as atividades do sistema nervoso simpático e do eixo renina-angiotensina, melhorar a capacidade física e a sensação de bem-estar e não despertar interação medicamentosa importante, compondo uma classe de medicamentos de fácil acesso à população de baixo poder aquisitivo e de fácil controle por ministração oral.

O papel adequado dos digitálicos no tratamento da insuficiência cardíaca resta como uma tarefa para a cardiologia definir no século XXI.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi financiado pela FAPESP e CNPq.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Izo Helber pela UNIFESP.

Artigo recebido em 10/06/09; revisado recebido em 21/08/09; aceito em 29/09/09.

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Correspondência:

Paulo J. F. Tucci

Rua Estado de Israel, 181/94

04022-000 - São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

paulotucci@terra.com.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
26 Jan 2011
Data do Fascículo
Out 2010

Histórico

Recebido
10 Jun 2009
Aceito
29 Set 2009
Revisado
21 Ago 2009

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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