Efeitos agudos de levosimendana e dobutamina na duração do QRS em Pacientes com insuficiência cardíaca

Resumos

FUNDAMENTO: La levosimendana es un nuevo agente inotrópico que aumenta la contractibilidad cardíaca sin aumentar la captación celular de calcio, de forma de no causar sobrecarga de calcio y arritmias relacionadas. En pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), la duración prolongada del QRS está asociada a un aumento en el riesgo de mortalidad y muerte súbita cardíaca. Cambios estructurales en el ventrículo izquierdo pueden llevar a la contracción asíncrona, causando atraso de conducción y un QRS prolongado en el ECG de superficie. OBJETIVO: EL objetivo del presente estudio fue comparar los efectos agudos de levosimendana y dobutamina en la duración del QRS en pacientes con IC grave y ritmo sinusal. MÉTODOS: 60 pacientes consecutivos con IC isquémica fueron incluidos en el estudio y randomizados en dos grupos para infusión de levosimendana (n=37) o dobutamina (n=23). 67,2 % eran hombres; la media de la edad era 66,4±9,2 para todos los pacientes. La duración basal del QRS en los grupos levosimendana y dobutamina fue 120,44±23,82 vs. 116,59±13,80 respectivamente. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) estaba disminuida en ambos grupos (23,15±8,3 vs. 24,56±7,5). RESULTADOS: En el grupo levosimendana, la duración del QRS disminuyó del valor basal para 116,47±24,56 ms (p=0,006), en cuanto no hubo diferencia significativa en el grupo dobutamina (p=0,605). Ambos medicamentos causaron un aumento en la FEVI, pero este fue significativo apenas en el grupo levosimendana (27,95±8,9 p=0,003 vs. 26,67±7,6, p=0,315). CONCLUSIÓN: El estudio sugiere que la administración de levosimendana, pero no de dobutamina, acorta la duración del QRS en el ECG de superficie, posiblemente por causar una contracción colectiva en las fibras del músculo del ventrículo izquierdo. La base molecular de ese efecto aun precisa ser aclarada.

Insuficiencia cardíaca; cardiotónicos; Levosimendana; Dobutamina

BACKGROUND: Levosimendan is a novel inotropic agent that enhances cardiac contractility without increasing cellular calcium intake, so that it is not supposed to cause intracellular calcium overload and related arrhythmias. In patients with heart failure, prolonged QRS duration is associated with increased risk of mortality and sudden cardiac death. Structural changes in the left ventricle may lead to asynchronous contraction, causing conduction delay and a prolonged QRS on the surface electrocardiogram. OBJECTIVE: We aimed to compare the acute effects of levosimendan and dobutamine on QRS duration in patients with severe heart failure and sinus rhythm. METHODS: Sixty consecutive patients with ischemic heart failure were enrolled for the study and randomized into two groups for levosimendan (n=37) or dobutamine (n=23) infusions. 67.2 % were male; mean age was 66.4±9.2 years for all patients. Baseline QRS durations in levosimendan and dobutamine groups were, 120.44 ± 23.82 ms vs 116.59 ± 13.80 ms respectively. Baseline ejection fractions were both depressed (23.15 ± 8.3% vs 24.56 ± 7.5%). RESULTS: In the levosimendan group, QRS duration shortened from baseline value to 116.47 ± 24.56 msec (p=0.006), whereas dobutamine group showed no significant change (p=0.605). Both drugs caused an increase in ejection fraction, but only the levosimendan group showed significance (27.95 ± 8.9% p=0.003 vs 26.67 ± 7.6%, p=0.315). CONCLUSION: We suggest that the administration of levosimendan, not dobutamine, shortens QRS duration on the surface ECG, possibly by means of providing collective contraction in the left ventricle muscle fibers. The molecular basis of this effect remains to be clarified.

Heart failure; levosimendan; cardiotonic agents; dobutamine

ARTIGO ORIGINAL

Efeitos agudos de levosimendana e dobutamina na duração do QRS em Pacientes com insuficiência cardíaca

Osman Can Yontar; Mehmet Birhan Yilmaz; Kenan Yalta; Alim Erdem; Izzet Tandogan

Cumhuriyet University, Faculty of Medicine, Department of Cardiology, Sivas - Turkey

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: A levosimendana é um novo agente inotrópico que aumenta a contratilidade cardíaca sem aumentar a captação celular de cálcio, de forma a não causar sobrecarga de cálcio e arritmias relacionadas. Em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), a duração prolongada do QRS está associada com um aumento no risco de mortalidade e morte súbita cardíaca. Mudanças estruturais no ventrículo esquerdo podem levar à contração assíncrona, causando atraso de condução e um QRS prolongado no ECG de superfície.

OBJETIVO: O objetivo do presente estudo foi comparar os efeitos agudos de levosimendana e dobutamina na duração do QRS em pacientes com IC grave e ritmo sinusal.

MÉTODOS: 60 pacientes consecutivos com IC isquêmica foram incluídos no estudo e randomizados em dois grupos para infusão de levosimendana (n=37) ou dobutamina (n=23). 67,2 % eram homens; a média da idade era 66,4 ± 9,2 anos para todos os pacientes. A duração basal do QRS nos grupos levosimendana e dobutamina foi 120,44 ± 23,82 ms vs 116,59 ± 13,80 ms respectivamente. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) estava diminuída em ambos os grupos (23,15 ± 8,3 vs 24,56 ± 7,5%).

RESULTADOS: No grupo levosimendana, a duração do QRS diminuiu do valor basal para 116,47 ± 24,56 ms (p=0,006), enquanto não houve diferença significante no grupo dobutamina (p=0,605). Ambos os medicamentos causaram um aumento na FEVE, mas este foi significante apenas no grupo levosimendana (27,95 ± 8,9% p=0,003 vs 26,67 ± 7,6%, p=0,315).

CONCLUSÃO: O estudo sugere que a administração de levosimendana, mas não de dobutamina, encurta a duração do QRS no ECG de superfície, possivelmente por causar uma contração coletiva nas fibras do músculo do ventrículo esquerdo. A base molecular desse efeito ainda precisa ser esclarecida.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca, cardiotônicos, levosimendana, dobutamina/efeitos adversos.

Introdução

Levosimendana é um novo agente inotrópico que melhora a contratilidade cardíaca sem aumentar o consumo miocárdico de oxigênio. Diferente de outros agentes inotrópicos, a levosimendana não aumenta a captação celular de cálcio, de forma que não causa sobrecarga de cálcio intracelular e arritmias relacionadas¹. A levosimendana liga-se ao domínio N-terminal da troponina C e estabiliza a molécula de troponina com subsequente prolongamento de seu efeito nas proteínas contráteis². Estudos tem demonstrado que a infusão de 24 horas de levosimendana em pacientes com disfunção grave do ventrículo esquerdo melhora a função cardíaca e alivia sintomas, bem como reduz morbidade e mortalidade de curto prazo^3-5.

Tem sido demonstrado que a duração do complexo QRS é de importância prognóstica em pacientes com insuficiência cardíaca. Nesse grupo de pacientes, a duração prolongada do complexo QRS está associada com aumento do risco de mortalidade e morte cardíaca súbita⁶. Um aumento gradual em mortalidade foi correlacionado com aumentos crescentes do prolongamento do QRS. O aumento na duração do QRS também foi correlacionado com a disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (VE)⁷. Mudanças estruturais no VE podem levar à contração assíncrona, que resulta em atraso na condução e um QRS prolongado no eletrocardiograma (ECG) de superfície. Em nosso estudo, objetivamos comparar os efeitos agudos da levosimendana e da dobutamina na duração do QRS, em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) grave e ritmo sinusal.

Material e métodos

1. População do estudo

Um total de sessenta pacientes consecutivos em ritmo sinusal normal e IC isquêmica, que apresentavam sintomas de classe funcional III ou IV (NYHA) e disfunção sistólica do VE foram incluídos no presente estudo após obtenção de seu consentimento livre e informado e divididos em dois grupos, com administração de levosimendana ou dobutamina a critério do seu médico responsável.

Os critérios de exclusão foram gravidez e lactação; infecção aguda ou crônica ou doenças inflamatórias, infarto do miocárdio recente (< 8 semanas) ou isquemia miocárdica ativa; pressão arterial sistólica < 85 mmHg, hipersensibilidade à levosimendana ou qualquer de seus metabólitos, insuficiência renal grave (creatinina > 2,5 mg/dl), insuficiência hepática, bloqueio atrioventricular de 2º ou 3º grau, bloqueio evidente de ramo, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, insuficiência cardíaca devido a cardiomiopatia restritiva ou hipertrófica ou a doença estenótica valvar não-corrigida. A investigação seguiu os princípios recomendados pela Declaração de Helsinki.

Os pacientes receberam uma dose inicial de impregnação de levosimendana (3 a 6 μg/kg), e então uma infusão contínua de 0,1 μg/kg por minuto por 50 minutos; a taxa foi aumentada para 0,2 μg/kg por minuto por um período adicional de 23 horas, como tolerado. A dobutamina foi administrada a uma dose de 2,5 μg/kg; a taxa foi aumentada para 5 μg/kg, como tolerado, até completar 24 horas. Os pacientes também receberam doses similares e eficientes de inibidores de ECA, beta-bloqueadores, furosemida e espironolactona antes da admissão.

Durante a admissão, a dose de furosemida foi fixada em 80 mg por dia e não foi aumentada; além disso, as doses dos outros medicamentos não foram alteradas.

O médico responsável por cada paciente decidiu administrar o agente inotrópico. Todos os pacientes foram submetidos à eletrocardiografia (ECG) e ecocardiografia, antes e 24 horas depois do inicio da administração. Os pacientes estavam hospitalizados na Unidade Coronariana e eram monitorados através de ECG, débito urinário de 24 horas e pressão arterial. Além disso, os exames de bioquímica de todos os pacientes foram feitos antes e depois da administração do inotrópico. Durante as infusões, nenhum agente nefrotóxico foi permitido (a nesiritida não está disponível no país), bem como aumento na dose de diuréticos de alça (somente a furosemida está disponível no país) e alteração na administração de fluidos intravenosos, a menos que o paciente apresentasse hipotensão. Outras terapias medicamentosas e decisão de alta hospitalar, determinadas pelas condições dos pacientes, foram decididas pelo médico responsável, que estava totalmente "cego" para o desfecho do estudo, incluindo os parâmetros clínicos. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética institucional e consentimento livre e informado foi obtido antes da randomização.

2. Eletrocardiografia

O exame eletrocardiográfico dos pacientes foi realizado no equipamento de ECG disponível (ELI-250, Mortara Instruments, Wisconsin, EUA) na admissão e 24 horas após o inicio da administração. Os ECGs foram registrados a uma velocidade de 50 mm/segundo. A duração do complexo QRS foi medida manualmente com um paquímetro digital utilizando-se uma lupa, no ECG realizado na admissão. A duração do QRS foi determinada na única derivação que apresenta o mais longo QRS. A largura máxima do QRS em qualquer derivação foi medida da primeira à ultima onda cruzando a linha isoelétrica. Os dados eletrocardiográficos foram analisados por dois observadores independentes "cegos" para todos os outros dados dos pacientes e uma média de duas medidas foi aceita como o resultado final.

3. Ecocardiografia

O exame ecocardiográfico dos pacientes foi realizado com equipamento de ultrassom disponível (GE-Vivid 4 com transdutor de 3,5 MHz, Wisconsin, EUA). A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi medida através da regra de Simpson⁸. O exame foi realizado por dois ecocardiografistas, "cegos" para outros dados do estudo, 30 minutos antes e 24 depois do inicio da administração, e uma média de dois valores foi obtida em cada exame.

4. Análise estatística

Os dados paramétricos foram expressos como médias (desvio-padrão) e dados categóricos como porcentagens. O software SPSS versão 15.0 (SPSS, Inc., Chicago, Illinois, EUA) foi utilizado em todos os cálculos estatísticos. Os dados paramétricos independentes foram avaliados pelo teste U de Mann Whitney. Alterações temporais dos dados paramétricos foram avaliadas pelo Teste de Wilcoxon e os dados categóricos pelo teste de Qui-quadrado. A correlação foi avaliada pelo teste de correlação de Spearman. Um valor de p < 0,05 foi considerado significante.

Resultados

Sessenta pacientes incluídos no estudo foram randomizados em dois grupos. Dois pacientes morreram (devido à falha no sistema de bombeamento) durante as infusões de inotrópico, um em cada grupo. Os 58 pacientes remanescentes (levosimendana n=36, dobutamina n=22) foram submetidos a tratamento completo e avaliação estatística. Todos os pacientes apresentavam sintomas de classe funcional IV (NYHA) antes das infusões. No grupo total, 67,2 % eram do sexo masculino (n=39) e 32,8 % eram do sexo feminino (n=19). A idade média dos pacientes era de 66,4±9,2 anos (66,1±10,5 para levosimendana e 67,0±6,9 for dobutamina). Todos os pacientes apresentavam ritmo sinusal basal antes da administração de inotrópico e não houve alteração após a infusão. No grupo levosimendana, a média da duração basal do QRS era de 120,44±23,82 ms. Após a infusão, a média da duração do QRS diminuiu significativamente para 116,47±24.56 ms (p = 0,006) na 24ª hora. Por outro lado, a infusão de dobutamina não teve efeito significante na duração do QRS (Tabela 1 e 2, Figura 1).

Após ambas as infusões, a FEVE em ambos os grupos aumentou. Os diâmetros sistólico e diastólico do VE não mostraram alteração significante em nenhum dos dois grupos (Tabela 1). Nenhuma correlação significante foi detectada entre a fração de ejeção e a duração do QRS (r:0,398, p=0,082) no grupo levosimendana. Além disso, a frequência cardíaca (FC) aumentou levemente no grupo levosimendana, mas não mostrou alteração significante quando comparada com os valores basais (Tabela 1). O peso corporal basal dos pacientes era bastante similar e nenhuma diferença ocorreu entre os grupos após a administração do medicamento. Além disso, a perda absoluta de peso, que é um marcador para a melhora do estado edematoso, foi similar nos dois grupos (Tabela 1). Nenhum paciente apresentou anormalidade eletrolítica antes ou depois das infusões.

Discussão

A insuficiência cardíaca é uma das causas mais frequentes de morbidade e mortalidade em escala global. Apesar dos avanços nas terapias médicas e métodos cirúrgicos, sua prevalência continua a subir⁹. Tem sido demonstrado que a duração do complexo QRS é de importância prognóstica em pacientes com IC. Nesse grupo de pacientes, a duração prolongada do complexo QRS está associada com aumento do risco de mortalidade e morte cardíaca súbita. Bode-Schnurbus e cols.¹⁰ demonstraram diferença significante na mortalidade e morte cardíaca súbita em pacientes com IC que portavam cardioversor-desfibrilador implantável (CDI), quando comparados pelo prolongamento do QRS, definido como >150 ms¹⁰. Em seu estudo retrospectivo, Xiao e cols.¹¹ observaram que a condução anormal, demonstrada como um intervalo PR e duração do QRS prolongados em pacientes com cardiomiopatia dilatada apresentavam um alto risco de mortalidade¹¹. Iuliano e cols.⁶ conduziram uma análise retrospectiva de 669 pacientes com insuficiência cardíaca crônica de acordo com a duração do QRS <120 ms ou >120 ms. Eles demonstraram um aumento significante na mortalidade e morte súbita em pacientes com duração do QRS prolongada. Em um subgrupo de pacientes com FEVE <30%, o prolongamento do QRS foi associado com aumento significante na mortalidade (51,6% versus 41,1%, p < 0,01) e morte súbita (28,8% versus 21,1%, p < 0,02)⁴. Esses resultados foram confirmados por outro estudo, conduzido por Shenkman e cols.⁷, no qual um total de 3.471 pacientes com IC crônica foram incluídos no estudo. A duração prolongada de QRS de 120 a 149 ms foi associada ao aumento na mortalidade de 60 meses (p < 0,001)⁷.

Considerando os estudos mencionados acima, decidimos investigar os efeitos agudos da levosimendana na duração do QRS medido no ECG de superfície, em um grupo de pacientes com função ventricular esquerda gravemente comprometida. O medicamento causou um aumento na FEVE, como esperado (p = 0,003), com leve decréscimo no diâmetro diastólico do VE, sem significância. A duração do QRS, medida a partir do ECG de superfície, também diminuiu após a administração (120,44±23,82 ms versus 116,47±24,56 ms, p = 0,006). Uma possível explicação para esse novo efeito pode ser uma propriedade singular da levosimendana, que permite ao miocárdio contrair como um sincício através da melhora da utilização do cálcio. Em nosso grupo de estudo, não observamos nenhuma arritmia ou efeito hipotensivo, na sua maioria associados com uma dose de impregnação que resulta em arritmia e possivelmente, em complicações fatais após a infusão¹². Acreditamos que esse achado ainda não foi investigado em sua totalidade¹³ e que poderia valer a pena uma investigação mais profunda dentro desse conceito.

No estudo SURVIVE¹², a levosimendana mostrou ser mais benéfica para pacientes recebendo terapia com beta-bloqueador. Pacientes com IC descompensada aguda apresentam maior risco de mortalidade e sugere-se utilizar agentes beta-bloqueadores. Há uma controvérsia em relação ao uso de inotrópicos beta-adrenérgicos, como a dobutamina. Em relação a essa questão, um estudo conduzido no Brasil¹⁴ mostrou que pacientes beta-adrenérgico-agonista resistentes responderam bem (55,8% dos pacientes) à administração de levosimendana. Esses dados são importantes para o uso de agentes inotrópicos em pacientes que recebem terapia com beta-bloqueador e são beta-adrenérgico-agonista resistentes.

Em termos de limitação, é possível especular uma ligação causal entre a diminuição relativa no tamanho do VE e o encurtamento da duração do QRS. Entretanto, não observamos tal alteração na duração do QRS entre pacientes recebendo dobutamina, os quais também exibiram melhoras quase iguais associadas com o VE. Dessa forma, sugerimos que este fato possa estar associado com as propriedades moleculares da levosimendana. Outra limitação é que, a largura basal do QRS é maior no grupo levosimendana do que no grupo dobutamina. O diâmetro diastólico médio basal do VE também é maior no grupo levosimendana, de forma que podemos afirmar que os pacientes recebendo levosimendana apresentavam IC levemente mais grave, e isso pode estar relacionado à diferença entre as durações basais do QRS. Por outro lado, em um grupo de pacientes com insuficiência cardíaca isquêmica, o efeito da dobutamina pode ter tido dois aspectos. O efeito na fase inicial poder ser em direção ao encurtamento do complexo QRS durante os primeiros poucos minutos ou horas, devido ao fato de que regiões miocárdicas isquêmicas e não-isquêmicas provavelmente contrairiam de forma similar. Entretanto, regiões isquêmicas não conseguem manter contração adequada devido à estimulação beta-mimética prolongada; portanto, o efeito da fase tardia pode resultar em resposta inadequada, exatamente como aquelas observadas (resposta bifásica) durante a ecocardiografia de estresse com dobutamina. Isso levaria ao atraso da contração entre regiões miocárdicas. Entretanto, essa questão permanece uma limitação. Nesse estudo, as durações de PR e QT não foram mencionadas, não devido à falta de dados, mas por estar fora do objetivo desse estudo; portanto, esses poderiam ser utilizados em outro estudo, já que nosso objetivo foi examinar a possível relação entre contração celular miocárdica e despolarização, não a condução. Por isso, excluímos aqueles com bloqueio de ramo evidente, nos quais não é presumível esperar a reversão da duração do QRS após intervenção terapêutica, devido à destruição do sistema de condução.

Em conclusão, sugerimos que a administração de levosimendana, mas não de dobutamina, encurta a duração do QRS no ECG de superfície, possivelmente ao fornecer contração coletiva nas fibras do músculo do VE. O mecanismo molecular responsável por esse efeito ainda precisa ser esclarecido em estudos futuros, com um numero suficiente de pacientes.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 15/12/09; revisado recebido em 06/03/10; aceito em 26/05/10.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  12 Nov 2010
• Data do Fascículo
  Dez 2010

Histórico

• Recebido
  15 Dez 2009
• Aceito
  26 Maio 2010
• Revisado
  06 Mar 2010