Comportamento dos quimiorreflexos central e periférico na insuficiência cardíaca

Guimarães, Guilherme Veiga; Belli, Juliana Fernanda Canhadas; Bacal, Fernando; Bocchi, Edimar Alcides

doi:10.1590/S0066-782X2011005000003

Resumos

A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como via final de qualquer forma de doença cardíaca. Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico, que é um preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e a progressão da insuficiência cardíaca. Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo feedback negativo provocam inibição da resposta simpática à ativação do quimiorreflexo. Apesar das alterações funcionais dos reflexos, seu comportamento em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudado. Dessa forma, esta revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito dos quimiorreflexos central e periférico na síndrome da insuficiência cardíaca, bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da insuficiência cardíaca nos quimiorreflexos.

Insuficiência cardíaca; sistema nervoso autônomo; barorreflexo

The heart failure (HF) syndrome can be defined as the final pathway of any type of heart disease. The sympatho-inhibitory cardiovascular reflexes, such as the arterial baroreceptor reflex, are significantly decreased in HF. Patients with HF present higher ventilation for a certain workload when compared with normal individuals. This fact generates low ventilatory efficiency and is related to higher ventilation associated with the carbon dioxide production, which is a predictor of bad prognosis, in addition to being a limiting factor for the practice of exercises. There is evidence that the autonomic imbalance contributes to the pathogenesis and the progression of heart failure. The chemoreflexes are the main mechanisms of control and regulation of the ventilatory responses to the changes in concentrations of arterial oxygen and carbon dioxide. The chemoreflex activation causes an increase in the sympathetic activity, heart rate, arterial pressure and minute volume. However, the increase in the minute volume and the arterial pressure, due to negative feedback, cause inhibition of the sympathetic response at the chemoreflex activation. In spite of the functional alterations of the reflexes, their behavior in normal and pathological conditions, especially their contribution to the sympathoexcitatory state observed in HF has not been broadly studied. Therefore, this review aims at integrating the knowledge on central and peripheral chemoreflexes in HF syndrome, as well as clarifying the influence of the heart failure drug therapy on the chemoreflexes.

Heart failure; autonomic nervous system; baroreflex

El síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca. Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico, que es un predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a los cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el feedback negativo provocan inhibición de la respuesta simpática a la activación del quimiorreflejo. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos, su comportamiento en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no ha sido ampliamente estudiado. De esa forma, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto a los quimiorreflejos central y periférico en el síndrome de insuficiencia cardíaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la insuficiencia cardíaca en los quimiorreflejos.

Insuficiencia cardíaca; sistema Nervioso Autónomo; Barorreflejo

Comportamento dos quimiorreflexos central e periférico na insuficiência cardíaca

Guilherme Veiga Guimarães^I,II; Juliana Fernanda Canhadas Belli^I,II; Fernando Bacal^I; Edimar Alcides Bocchi^I

^IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

^IILaboratório de Atividade Física e Saúde do Centro de Práticas Esportivas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

^{Correspondência} Correspondência: Guilherme Veiga Guimarães Rua Dr. Baeta Neves, 98 - Pinheiros 05444-050 - São Paulo, SP - Brasil E-mail: gvguima@usp.br

RESUMO

A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como via final de qualquer forma de doença cardíaca. Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico, que é um preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e a progressão da insuficiência cardíaca. Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo feedback negativo provocam inibição da resposta simpática à ativação do quimiorreflexo. Apesar das alterações funcionais dos reflexos, seu comportamento em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudado. Dessa forma, esta revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito dos quimiorreflexos central e periférico na síndrome da insuficiência cardíaca, bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da insuficiência cardíaca nos quimiorreflexos.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca/terapia, sistema nervoso autônomo, barorreflexo/efeitos de drogas.

Introdução

A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como a via final de qualquer forma de doença cardíaca¹, na qual desordens estrutural, funcional e neuro-humoral do coração levam à diminuição da capacidade do ventrículo de ejetar e/ou de se encher de sangue nas pressões de enchimento fisiológicas^1,2. Essas alterações resultam em disfunção cardíaca sistólica, diastólica ou ambas e, consequentemente, perda da capacidade funcional, diminuição da qualidade de vida e aumento da morbidade e mortalidade^3,4.

A síndrome de insuficiência cardíaca associa-se a distúrbios hemodinâmicos seguidos de alterações sistêmicas, disfunção endotelial, ativação neuro-hormonal, com aumento na liberação de catecolaminas, maiores níveis de peptídeo natriurético cerebral (BNP-B)⁵ e liberação de fatores pró-inflamatórios que contribuem para a dilatação cardíaca e menor desempenho frente ao exercício físico^5,6. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais⁷. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico que é um importante preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício^8,9.

A hiperventilação pode ocorrer por diversas causas, dentre elas a hiperatividade dos reflexos advindos de quimiorreceptores, uma das diversas anormalidades no controle reflexo cardiovascular relacionado ao tônus simpático aumentado na IC^7,10. A hiperativação dos sinais originados dos receptores localizados nos músculos esqueléticos (mecnocrreceptores - metaborreceptores) é uma hipótese proposta recentemente para explicar a origem dos sintomas de intolerância ao esforço físico⁶

Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Por sua vez, os reflexos simpatoexcitatórios, incluindo o reflexo dos quimiorreceptores arteriais e os reflexos cardíacos simpático-aferentes, estão aumentados na IC. Apesar das alterações funcionais dos reflexos terem sido usadas de maneira independente para ilustrar a excitação simpática observada na IC, a interação entre esses reflexos em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudados¹¹. Assim, o objetivo deste artigo é fazer uma revisão a respeito do mecanismo de ação dos quimiorreflexos periférico e central.

Regulação cardiopulmonar

Os receptores cardiopulmonares localizam-se, basicamente, em associação com os grandes vasos arteriais do tórax e do pescoço e transmitem estímulos para o centro respiratório, para ajudar a regular a atividade respiratória. A maioria deles se encontra nos corpúsculos aórticos e carotídeos, ao longo de suas conexões nervosas aferentes com o centro respiratório. Os corpúsculos carotídeos se localizam bilateralmente nas bifurcações das artérias carótidas principais e suas fibras aferentes passam através dos nervos de Hering para os nervos glossofaríngeos e daí ao bulbo. Os corpúsculos aórticos se localizam ao longo da croça da aorta e suas fibras nervosas passam para o bulbo através do nervo vago e para a medula espinhal via nervos simpáticos¹² (fig. 1). Três conjuntos de receptores cardiopulmonares podem ser identificados: 1) aferentes cardíacos vagais não mielinizados, que são pequenas terminações nervosas espalhadas nas câmaras cardíacas, sensíveis à distensão mecânica por alterações na pressão atrial ou na pressão diastólica final, e por provocarem repostas semelhantes aos barorreceptores arteriais supõe-se que ambos utilizem as mesmas vias neuronais; 2) aferentes cardíacos vagais mielinizados, localizados especialmente na junção das grandes veias e átrios, espontaneamente ativos durante a sístole e a diástole, e que fornecem informações ao sistema nervoso central sobre o grau de enchimento atrial e a frequência cardíaca. Em situações de aumento da volemia, provocam redução na atividade nervosa simpática renal e, consequentemente, diminuição na liberação de vasopressina pela neuro-hipófise. Nessa condição, ocorre também aumento nos níveis de peptídeo natriurético atrial, o que induz a elevações na diurese e na natriurese, além de inibição da liberação de renina e aldosterona; e 3) aferentes espinhais que trafegam junto com o simpático e estão distribuídos ao longo das artérias coronárias, das câmaras cardíacas e dos grandes vasos torácicos. Assim, suas fibras aferentes caminham junto aos nervos cardíacos simpáticos até a medula espinhal e seus corpos celulares estão presentes nos gânglios da raiz dorsal. Embora sejam ativados por estímulos mecânicos, como quedas na pressão de perfusão das coronárias, induzindo vasodilatação em situações isquêmicas, e por substâncias químicas que atuam diretamente no epicárdio, tais como bradicinina, ácidos orgânicos e cloreto de potássio, exercem um papel protetor importante na sinalização de sensações dolorosas, como nas de crises de angina⁵. Na IC, o controle reflexo cardiopulmonar está sensivelmente alterado em razão de a resposta nervosa simpática reflexa desencadeada pelo enchimento cardíaco estar significativamente diminuída nesses pacientes^13,14.

Controle quimiorreflexo

O sistema nervoso autônomo permite ao organismo ajustar sua circulação e ventilação para manter o aporte de oxigênio para os tecidos. O equilíbrio autonômico é mantido pela complexa interação do barorreflexo arterial, quimiorreflexo central e periférico, ergorreflexo e reflexo de estiramento pulmonar (fig. 2). Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e progressão da insuficiência cardíaca¹⁵.

Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial¹⁶. Os quimiorreceptores periféricos localizados nos corpos carotídeos e aórtico, com aferências para o centro respiratório no bulbo e para o núcleo do trato solitário, respondem primariamente à hipóxia^16,17. Os quimiorreceptores centrais, localizados na superfície ventral da medula espinhal, respondem primariamente à hipercapnia¹⁸. Ambas as respostas às alterações da concentração de O₂ e CO₂ respectivamente, aumentam a ventilação pulmonar. Quase simultaneamente, outro conjunto de neurônios que chega ao núcleo do trato solitário induz aumento na atividade nervosa simpática. Ambos os mecanismos quimiorreceptores exercem grande influência no controle neural da circulação, especialmente em situações envolvendo mudanças marcantes na concentração arterial de oxigênio e/ou CO₂. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo feedback negativo, provoca inibição da resposta simpática à ativação do quimiorreflexo. Dessa forma, quimiorreflexos desencadeiam diversas respostas cardiovasculares e respiratórias, com interações complexas entre suas respostas. Para definir qualquer anormalidade na função quimiorreflexa é essencial considerar a contribuição individual de cada componente que integra essa resposta. Em pacientes com IC, a estimulação dos quimiorreceptores centrais e periféricos provoca aumento exagerado na ventilação pulmonar e na atividade nervosa simpática caracterizada por uma potencialização seletiva dessas respostas^14,19.

Contribuição dos quimiorreflexos sob condições de normóxia

Os quimiorreflexos (centrais e periféricos) exercem um papel essencial no controle da ventilação alveolar para garantir que as taxas de troca gasosa nos pulmões continuamente supram a demanda metabólica pela captação de oxigênio e remoção de CO₂. Frequentemente superestimado, entretanto, é o fato de que esses reflexos também exercem importantes influências no controle cardíaco e vascular para regular o fluxo sanguíneo e então os níveis teciduais de troca gasosa. Um componente importante para ativação do quimiorreflexo é um aumento na atividade simpática nos leitos vasculares. Essa resposta ajuda na manutenção da pressão arterial em face dos efeitos diretos vasodilatadores da hipoxemia ou hipercapnia, e então auxilia na manutenção da pressão adequada para o fluxo sanguíneo e troca gasosa nos tecidos.

A ideia de que os quimiorreflexos contribuem para a atividade simpática de repouso em estados patológicos tem sido a hipótese que os quimiorreflexos não estariam ativados no repouso (normóxia e isocapnia) e então deveriam ter pequena influência no tônus simpático sob condições normais. No entanto, essa hipótese mostra-se controversa. Em indivíduos normais em repouso, a hiperóxia, que inibe a atividade de quimiorreceptores periféricos, diminui a atividade nervosa simpática²⁰. Entretanto, indivíduos com apneia do sono têm uma atividade quimiorreflexa aumentada em condições de normóxia. Assim, pode-se sugerir que os quimiorreflexos contribuem para o tônus simpático aumentado na insuficiência cardíaca, mesmo na ausência de hipóxia²¹.

Quimiorreflexos e anormalidades ventilatórias

A respiração é estimulada pelos quimiorreflexos que incluem os receptores centrais e periféricos, o sistema nervosos central e os músculos respiratórios. Os quimiorreflexos compõem a parte de feedback negativo de um ciclo de retroalimentação. O ciclo é completado pela progressão na qual a ventilação alveolar controla a extração de O₂ e eliminação de CO₂. A progressão do ciclo relaciona a dependência da PCO₂ e da PO₂ na ventilação²². A estimulação dos quimiorreceptores resulta em uma ventilação alveolar aumentada que leva a uma eliminação aumentada de CO₂ e queda na PCO₂, estimulando os quimiorreceptores por meio do aumento da concentração de íons H⁺; dessa forma, concluindo a designação de retroalimentação negativa do sistema²³ (fig. 3).

A sensibilidade aumentada dos quimiorreflexos central e periférico pode exercer um importante papel no controle ventilatório alterado na insuficiência cardíaca, sendo encontrada correlação significativa entre a resposta ventilatória ao exercício e a quimiossensibilidade hipoxêmica ao repouso²⁴. A inibição do quimiorreflexo periférico tem mostrado aumentar o desempenho ante o exercício e diminuir a resposta ventilatória em pacientes com IC. Essas observações sugerem que a hiperpneia exacerbada ante o exercício pode ser influenciada pelo aumento da atividade quimiorreflexa periférica nesses pacientes^25,26. Uma correlação positiva significativa foi encontrada entra a responsividade central ventilatória hipercápnica e a porcentagem do tempo de sono em pacientes com IC e respiração de Cheyne-Stokes. O fato de O₂e CO₂ suplementares durante o sono aumentarem a respiração de Cheyne-Stokes sugere uma contribuição da quimiossensibilidade aumentada nessa desordem. Esse aumento também pode explicar a tendência de PaCO₂menores do que o normal ser observada durante o sono e a vigília nos indivíduos com respiração de Cheyne-Stokes²⁶.

Na insuficiência cardíaca de etiologia chagásica as respostas ventilatória e autonômica foram aumentadas com a estimulação do quimiorreflexo periférico. Em contrapartida, as respostas ventilatória e autonômica diminuíram durante a hipercapnia, associada à ativação dos quimiorreceptores centrais nesse grupo de pacientes^27,28.

Além disso, é importante ressaltar que ao lado da doença de Chagas, o diabete é uma doença que pode cursar com neuropatia autonômica levando à disautonomia e muitas vezes pacientes com IC apresentam o diabete como comorbidade. Existem poucos estudos que relacionam o diabete e a função quimiorreflexa. Em modelos experimentais, estudos mostram que o quimiorreflexo encontra-se diminuído²⁹. Já em humanos, observa-se diminuição do quimiorreflexo periférico em indivíduos com diabete tipo 2, especialmente em relação à resposta a hipóxia³⁰.

Influência da terapêutica medicamentosa nos quimiorreflexos central e periférico

A terapêutica medicamentosa é fundamental para melhor prognóstico na IC. O tratamento contemporâneo da IC inclui betabloqueadores (BB), inibidores da enzima da conversão da angiotensina (I-ECA) e bloqueadores do receptor da angiotensina II (BRA). A terapêutica com betabloqueadores modificou de forma importante a morbidade e mortalidade dos doentes com IC, como foi evidenciado nos estudos COPERNICUS³¹, CIBIS-II³² e MERIT-HF³³. Os betabloqueadores diminuem a progressão da disfunção ventricular esquerda, diminuem atividade simpática e assim melhoram o prognóstico dos pacientes com IC³⁴. Seus efeitos benéficos são evidentes independentemente da idade ou do risco baixo, intermediário ou alto que os pacientes se encontram para IC³⁵. Entretanto isso não se traduz em melhora da capacidade de exercício tanto em esforço submáximo quanto máximo.

Os betabloqueadores podem atuar nos receptores beta 1 e/ou beta 2 adrenérgicos. O sistema respiratório é caracterizado por prevalência de receptores beta 2 que são caracterizados por regular o tônus brônquico enquanto os receptores beta alveolares regulam a reabsorção de fluidos que afeta a difusão dos gases; entretanto, mais de 90% dos receptores beta localizam-se nos alvéolos, nos quais o tipo beta 2 predomina (70%)^36,37. Apesar de a terapêutica com betabloqueadores ser um tratamento efetivo para a IC, até o presente momento, apenas alguns estudos avaliaram os efeitos de betabloqueadores na hiperventilação induzida pelo exercício³⁸. Além disso, não existem dados a respeito do efeito dos betabloqueadores durante o exercício sob condições de hipóxia, quando a hipoxemia arterial aumenta a atividade dos quimiorreceptores³⁹.

Os inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA) inibem a convesão de angiotensina I (AI) em angiotensina II (AII), diminuindo os níveis dessa no sangue. A formação da AII envolve uma clivagem sequencial do angiotensinogênio. Pela ação da renina, sintetizada pelo rim, o angiotensinogênio é desdobrado em angiotensina I, que é então hidrolizado em angiotensina II, pela ação da enzima de conversão da angiotensina (ECA). O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser bloqueado em diferentes locais e por mecanismos diversos. A atividade da enzima de conversão de angiotensina é predominantemente encontrada no endotélio dos vasos dos pulmões. A angiotensina II promove liberação de aldosterona pela suprarrenal. Os agentes que inibem a ECA interferem na conversão da AI em AII, essa considerada um dos mais importantes hormônios sistêmicos, entre os quais incluem noradrenalina, vasopressina e endotelina.

Já os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA) são fármacos que atuam nos receptores AT1, responsáveis por todas as ações conhecidas da AII, incluindo vasoconstricção, liberação de aldosterona e efeitos no miocárdio e na vasculatura (fig. 4). Existem hipóteses para explicar sua influência na dinâmica dos quimiorreflexos central e periféricos. Apesar de os mecanismos celulares e moleculares envolvidos no aumento da sensibilidade dos quimiorreceptores carotídeos durante a IC ainda estarem pouco elucidados, existem evidências de que o aumento da concentração da angiotensina II no sistema nervoso central acentua a sensibilidade quimiorreflexa periférica e aumenta a atividade nervosa simpática periférica.

Os níveis plasmáticos e teciduais de angiotensina II estão aumentados na IC e, além disso, alguns estudos relacionam a hipersensibilidade dos quimiorreceptores na IC ao aumento nas concentrações de AII e à diminuição nas concentrações de óxido nítrico^42,43. Estudos recentes demonstraram que concentração endógena de AII e a expressão dos receptores AT1 estão aumentados nos corpúsculos carotídeos em modelos animais de IC, e que isso medeia o aumento da sensibilidade dos quimiorreceptores à hipóxia. Dessa forma, o tratamento medicamentoso com BRA poderia afetar os quimiorreflexos na IC, mas os estudos são, em sua maioria, experimentais em modelos animais, o que limita a conclusão do comportamento desses mecanismos em humanos^41,44.

Perspectivas

Apesar de resultados divergentes, atualmente grande número de evidências aponta para que haja um aumento na atividade dos quimiorreflexos centrais e periféricos na insuficiência cardíaca, o que se correlaciona com a gravidade da doença. Apesar de os mecanismos responsáveis pela sensibilidade quimiorreflexa central alterada ainda serem obscuros, as alterações resultantes podem ser responsáveis, em parte, pelo aumento da resposta ventilatória ante exercício, dispneia, respiração de Cheyne-Stokes e hiperativação simpática observados na insuficiência cardíaca. Os fármacos utilizados no manejo clínico da insuficiência cardíaca, apesar de diminuírem hiperestimulação simpática e a sensibilidade dos quimiorreflexos central e periférico, não melhoram o desempenho ante o exercício, mesmo amenizando sintomas como a dispneia. Dessa forma, a gênese dos sinais e sintomas da síndrome da insuficiência cardíaca requer maiores esclarecimentos para que se possa intervir e tratar essa síndrome de modo a melhorar prognóstico, qualidade de vida e desempenho ante atividades cotidianas.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 23/06/09; revisado recebido em 20/08/09; aceito em 07/10/09.

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Correspondência:

Guilherme Veiga Guimarães

Rua Dr. Baeta Neves, 98 - Pinheiros

05444-050 - São Paulo, SP - Brasil

E-mail:

gvguima@usp.br

Datas de Publicação

Publicação nesta coleção
07 Jan 2011
Data do Fascículo
Fev 2011

Histórico

Aceito
07 Out 2009
Revisado
20 Ago 2009
Recebido
23 Jun 2009

This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.

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