Comportamiento de los quimiorreflejos central y periférico en la insuficiencia cardíaca

Guimarães, Guilherme Veiga; Belli, Juliana Fernanda Canhadas; Bacal, Fernando; Bocchi, Edimar Alcides

doi:10.1590/S0066-782X2011005000003

Resúmenes

El síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca. Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico, que es un predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a los cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el feedback negativo provocan inhibición de la respuesta simpática a la activación del quimiorreflejo. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos, su comportamiento en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no ha sido ampliamente estudiado. De esa forma, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto a los quimiorreflejos central y periférico en el síndrome de insuficiencia cardíaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la insuficiencia cardíaca en los quimiorreflejos.

Insuficiencia cardíaca; sistema Nervioso Autónomo; Barorreflejo

A síndrome da insuficiência cardíaca (IC) pode ser definida como via final de qualquer forma de doença cardíaca. Os reflexos cardiovasculares simpatoinibitórios como o reflexo arterial barorreceptor estão significativamente suprimidos na IC. Pacientes com IC apresentam maior ventilação para determinada carga de trabalho quando comparados a indivíduos normais. Esse fato gera baixa eficiência ventilatória e relaciona-se com maior ventilação relativa à produção de gás carbônico, que é um preditor de mau prognóstico, além de ser um fator limitante ao exercício. Há evidências de que o desequilíbrio autonômico contribua para a patogênese e a progressão da insuficiência cardíaca. Os quimiorreflexos são os principais mecanismos de controle e regulação das respostas ventilatórias às mudanças de concentração do oxigênio e gás carbônico arterial. A ativação do quimiorreflexo causa aumento da atividade simpática, frequência cardíaca, pressão arterial e volume minuto. No entanto, o aumento do volume minuto e da pressão arterial, pelo feedback negativo provocam inibição da resposta simpática à ativação do quimiorreflexo. Apesar das alterações funcionais dos reflexos, seu comportamento em condições normais e patológicas, especialmente sua contribuição para o estado simpatoexcitatório encontrado na IC, não tem sido amplamente estudado. Dessa forma, esta revisão tem por objetivo integrar os conhecimentos a respeito dos quimiorreflexos central e periférico na síndrome da insuficiência cardíaca, bem como esclarecer a influência da terapêutica medicamentosa da insuficiência cardíaca nos quimiorreflexos.

Insuficiência cardíaca; sistema nervoso autônomo; barorreflexo

The heart failure (HF) syndrome can be defined as the final pathway of any type of heart disease. The sympatho-inhibitory cardiovascular reflexes, such as the arterial baroreceptor reflex, are significantly decreased in HF. Patients with HF present higher ventilation for a certain workload when compared with normal individuals. This fact generates low ventilatory efficiency and is related to higher ventilation associated with the carbon dioxide production, which is a predictor of bad prognosis, in addition to being a limiting factor for the practice of exercises. There is evidence that the autonomic imbalance contributes to the pathogenesis and the progression of heart failure. The chemoreflexes are the main mechanisms of control and regulation of the ventilatory responses to the changes in concentrations of arterial oxygen and carbon dioxide. The chemoreflex activation causes an increase in the sympathetic activity, heart rate, arterial pressure and minute volume. However, the increase in the minute volume and the arterial pressure, due to negative feedback, cause inhibition of the sympathetic response at the chemoreflex activation. In spite of the functional alterations of the reflexes, their behavior in normal and pathological conditions, especially their contribution to the sympathoexcitatory state observed in HF has not been broadly studied. Therefore, this review aims at integrating the knowledge on central and peripheral chemoreflexes in HF syndrome, as well as clarifying the influence of the heart failure drug therapy on the chemoreflexes.

Heart failure; autonomic nervous system; baroreflex

ARTÍCULO DE REVISIÓN

^IInstituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo

^IILaboratório de Atividade Física e Saúde do Centro de Práticas Esportivas da Universidade de São Paulo, São Paulo, SP - Brasil

Correspondencia

RESUMEN

El síndrome de insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca. Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico, que es un predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio. Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y la progresión de la insuficiencia cardíaca. Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a los cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el feedback negativo provocan inhibición de la respuesta simpática a la activación del quimiorreflejo. A pesar de las alteraciones funcionales de los reflejos, su comportamiento en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no ha sido ampliamente estudiado. De esa forma, esta revisión tiene por objetivo integrar los conocimientos respecto a los quimiorreflejos central y periférico en el síndrome de insuficiencia cardíaca, así como aclarar la influencia de la terapéutica medicamentosa de la insuficiencia cardíaca en los quimiorreflejos.

Palabras clave: Insuficiencia cardíaca / terapia, sistema Nervioso Autónomo, Barorreflejo / efectos de drogas.

Introducción

El síndrome de la insuficiencia cardíaca (IC) puede ser definido como la vía final de cualquier forma de enfermedad cardíaca¹, en la cual desórdenes estructurales, funcionales y neurohumorales del corazón llevan a la disminución de la capacidad del ventrículo de eyectar y/o de llenarse de sangre en las presiones de llenado fisiológicas^1,2. Esas alteraciones resultan en disfunción cardíaca sistólica, diastólica o ambas y, consecuentemente, pérdida de la capacidad funcional, disminución de la calidad de vida y aumento de la morbilidad y mortalidad^3,4.

El síndrome de insuficiencia cardíaca se asocia a disturbios hemodinámicos seguidos de alteraciones sistémicas, disfunción endotelial, activación neurohormonal, con aumento en la liberación de catecolaminas, mayores niveles de péptido natriurético cerebral (BNP-B)⁵ y liberación de factores proinflamatorios que contribuyen a la dilatación cardíaca y menor desempeño frente al ejercicio físico^5,6. Pacientes con IC presentan mayor ventilación para determinada carga de trabajo cuando son comparados a individuos normales⁷. Ese hecho genera baja eficiencia ventilatoria y se relaciona con mayor ventilación relativa a la producción de gas carbónico que es un importante predictor de mal pronóstico, además de ser un factor limitante del ejercicio^8,9.

La hiperventilación puede ocurrir por diversas causas, entre ellas la hiperactividad de los reflejos venidos de quimiorreceptores, una de las diversas anormalidades en el control reflejo cardiovascular relacionado al tono simpático aumentado en la IC^7,10. La hiperactivación de las señales originadas en los receptores ubicados en los músculos esqueléticos (mecanorreceptores - metaborreceptores) es una hipótesis propuesta recientemente para explicar el origen de los síntomas de intolerancia al esfuerzo físico⁶.

Los reflejos cardiovasculares simpáticoinhibitorios como el reflejo arterial barorreceptor están significativamente suprimidos en la IC. A su vez, los reflejos simpáticoexcitatorios, incluyendo el reflejo de los quimiorreceptores arteriales y los reflejos cardíacos simpáticoaferentes, están aumentados en la IC. A pesar de que las alteraciones funcionales de los reflejos hayan sido usadas de manera independiente para ilustrar la excitación simpática observada en la IC, la interacción entre esos reflejos en condiciones normales y patológicas, especialmente su contribución al estado simpáticoexcitatorio encontrado en la IC, no han sido ampliamente estudiados¹¹. Así, el objetivo este artículo es hacer una revisión l respecto del mecanismo de acción de los quimiorreflejos periférico y central.

Regulación cardiopulmonar

Los receptores cardiopulmonares se ubican, básicamente, en asociación con los grandes vasos arteriales del tórax y del cuello y transmiten estímulos al centro respiratorio, para ayudar a regular la actividad respiratoria. La mayoría de ellos se encuentra en los corpúsculos aórticos y carotídeos, a lo largo de sus conexiones nerviosas aferentes con el centro respiratorio. Los corpúsculos carotídeos se ubican bilateralmente en las bifurcaciones de las arterias carótidas principales y sus fibras aferentes pasan a través de los nervios de Hering hacia los nervios glosofaríngeos y de allí al bulbo. Los corpúsculos aórticos se ubican a lo largo del cayado de la aorta y sus fibras nerviosas pasan al bulbo a través del nervio vago y a la medula espinal vía nervios simpáticos¹² (Figura 1). Tres conjuntos de receptores cardiopulmonares pueden ser identificados: 1) aferentes cardíacos vagales no mielinizados, que son pequeñas terminaciones nerviosas dispersas en las cámaras cardíacas, sensibles a la distensión mecánica por alteraciones en la presión atrial o en la presión diastólica final, y por provocar respuestas semejantes a los barorreceptores arteriales se supone que ambos utilicen las mismas vías neuronales; 2) aferentes cardíacos vagales mielinizados, ubicados especialmente en la unión de las grandes venas y atrios, espontáneamente activos durante la sístole y la diástole, y que proveen informaciones al sistema nervioso central sobre el grado de llenado atrial y la frecuencia cardíaca. En situaciones de aumento de la volemia, provocan reducción en la actividad nerviosa simpática renal y, consecuentemente, disminución en la liberación de vasopresina por la neurohipófisis. En esa condición, ocurre también aumento en los niveles de péptido natriurético atrial, lo que induce elevaciones en la diuresis y en la natriuresis, además de inhibición de la liberación de renina y aldosterona; y 3) aferentes espinales que corren junto al simpático y están distribuidos a lo largo de las arterias coronarias, de las cámaras cardíacas y de los grandes vasos torácicos. Así, sus fibras aferentes caminan junto a los nervios cardíacos simpáticos hasta la medula espinal y sus cuerpos celulares están presentes en los ganglios de la raíz dorsal. Aunque sean activados por estímulos mecánicos, como caídas en la presión de perfusión de las coronarias, induciendo vasodilatación en situaciones isquémicas, y por sustancias químicas que actúan directamente en el epicardio, tales como bradicinina, ácidos orgánicos y cloruro de potasio, ejercen un papel protector importante en la señalización de sensaciones dolorosas, como en las de crisis de angina⁵. En la IC, el control reflejo cardiopulmonar está sensiblemente alterado en razón de la respuesta nerviosa simpática refleja desencadenada porque el llenado cardíaco está significativamente disminuido en esos pacientes^13,14.

Control quimiorreflejo

El sistema nervioso autónomo permite al organismo ajustar su circulación y ventilación para mantener el aporte de oxígeno a los tejidos. El equilibrio autonómico es mantenido por la compleja interacción del barorreflejo arterial, quimiorreflejo central y periférico, ergorreflexo y reflejo de estiramiento pulmonar (Figura 2). Hay evidencias de que el desequilibrio autonómico contribuya a la patogénesis y progresión de la insuficiencia cardíaca¹⁵.

Los quimiorreflejos son los principales mecanismos de control y regulación de las respuestas ventilatorias a las cambios de concentración del oxígeno y gas carbónico arterial¹⁶. Los quimiorreceptores periféricos ubicados en los cuerpo carotídeos y aórtico, con aferencias hacia el centro respiratorio en el bulbo y hacia el núcleo del tracto solitario, responden primariamente a la hipoxia^16,17. Los quimiorreceptores centrales, ubicados en la superficie ventral de la medula espinal, responden primariamente a la hipercapnia¹⁸. Ambas respuestas a las alteraciones de la concentración de O₂ y CO₂ respectivamente, aumentan la ventilación pulmonar. Casi simultáneamente, otro conjunto de neuronas que llega al núcleo del tracto solitario induce aumento en la actividad nerviosa simpática. Ambos mecanismos quimiorreceptores ejercen gran influencia en el control neural de la circulación, especialmente en situaciones envolviendo cambios significativos en la concentración arterial de oxígeno y/o CO₂. La activación del quimiorreflejo causa aumento de la actividad simpática, frecuencia cardíaca, presión arterial y volumen minuto. Mientras tanto, el aumento del volumen minuto y de la presión arterial, por el feedback negativo, provoca inhibición de la respuesta simpática a la activación del quimiorreflejo. De esa forma, quimiorreflejos desencadenan diversas respuestas cardiovasculares y respiratorias, con interacciones complejas entre sus respuestas. Para definir cualquier anormalidad en la función quimiorreflexa es esencial considerar la contribución individual de cada componente que integra esa respuesta. En pacientes con IC, la estimulación de los quimiorreceptores centrales y periféricos provoca aumento exagerado en la ventilación pulmonar y en la actividad nerviosa simpática caracterizada por una potencialización selectiva de esas respuestas^14,19.

Contribución de los quimiorreflejos bajo condiciones de normoxia

Los quimiorreflejos (centrales y periféricos) ejercen un papel esencial en el control de la ventilación alveolar para garantizar que las tasas de intercambio gaseoso en los pulmones continuamente suplan la demanda metabólica por la captación de oxígeno y remoción de CO₂. Frecuentemente superestimado, entre tanto, es el hecho de que esos reflejos también ejercen importantes influencias en el control cardíaco y vascular para regular el flujo sanguíneo y entonces los niveles tisulares de intercambio gaseoso. Un componente importante para activación del quimiorreflejo es un aumento en la actividad simpática en los lechos vasculares. Esa respuesta ayuda a la manutención de la presión arterial frente a los efectos directos vasodilatadores de la hipoxemia o hipercapnia, y entonces auxilia en la manutención de la presión adecuada para el flujo sanguíneo e intercambio gaseoso en los tejidos.

La idea de que los quimiorreflejos contribuyen a la actividad simpática de reposo en estados patológicos ha sido la hipótesis que los quimiorreflejos no estarían activados en el reposo (normoxia e isocapnia) y entonces deberían tener pequeña influencia en el tono simpático bajo condiciones normales. Mientras tanto, esa hipótesis se muestra controvertida. En individuos normales en reposo, la hiperoxia, que inhibe la actividad de quimiorreceptores periféricos, disminuye la actividad nerviosa simpática²⁰. Entre tanto, individuos con apnea del sueño tienen una actividad quimiorreflexa aumentada en condiciones de normoxia. Así, se puede sugerir que los quimiorreflejos contribuyen para el tono simpático aumentado en la insuficiencia cardíaca, aun en ausencia de hipoxia²¹.

Quimiorreflejos y anormalidades ventilatorias

La respiración es estimulada por los quimiorreflejos que incluyen los receptores centrales y periféricos, el sistema nervosos central y los músculos respiratorios. Los quimiorreflejos componen la parte de feedback negativo de un ciclo de retroalimentación. El ciclo es completado por la progresión en la cual la ventilación alveolar controla la extracción de O₂ y eliminación de CO₂. La progresión del ciclo relaciona la dependencia de la PCO₂ y de la PO₂ en la ventilación²². La estimulación de los quimiorreceptores resulta en una ventilación alveolar aumentada que lleva a una eliminación aumentada de CO₂ y caída en la PCO₂, estimulando los quimiorreceptores por medio del aumento de la concentración de iones H⁺; de esa forma, concluyendo la designación de retroalimentación negativa del sistema²³ (Figura 3).

La sensibilidad aumentada de los quimiorreflejos central y periférico puede ejercer un importante papel en el control ventilatorio alterado en la insuficiencia cardíaca, siendo encontrada correlación significativa entre la respuesta ventilatoria al ejercicio y la quimiosensibilidad hipoxémica al reposo²⁴. La inhibición del quimiorreflejo periférico ha mostrado que aumenta el desempeño ante el ejercicio y disminuye la respuesta ventilatoria en pacientes con IC. Esas observaciones sugieren que la hiperpnea exacerbada ante el ejercicio puede ser influenciada por el aumento de la actividad quimiorrefleja periférica en esos pacientes^25,26. Una correlación positiva significativa fue encontrada entre la responsividad central ventilatoria hipercápnica y el porcentaje del tiempo de sueño en pacientes con IC y respiración de Cheyne-Stokes. El hecho de que O₂y CO₂ suplementarios durante el sueño aumenten la respiración de Cheyne-Stokes sugiere una contribución de la quimiosensibilidad aumentada a ese desorden. Ese aumento también puede explicar la tendencia de que PaCO₂menores de lo normal sea observada duranteel sueño y la vigilia en los individuos con respiración de Cheyne-Stokes²⁶.

En la insuficiencia cardíaca de etiología chagásica las respuestas ventilatoria y autonómica fueron aumentadas con la estimulación del quimiorreflejo periférico. En contrapartida, las respuestas ventilatoria y autonómica disminuyeron durante la hipercapnia, asociada a la activación de los quimiorreceptores centrales en ese grupo de pacientes^27,28.

Además de eso, es importante resaltar que al lado de la enfermedad de Chagas, la diabetes es una enfermedad que puede cursar con neuropatía autonómica llevando a la disautonomía y muchas veces pacientes con IC presentan diabetes como comorbilidad. Existen pocos estudios que relacionan diabetes y la función quimiorreflexa. En modelos experimentales, estudios muestran que el quimiorreflejo se encuentra disminuido²⁹. En humanos, se observa disminución del quimiorreflejo periférico en individuos con diabetes tipo 2, especialmente en relación a la respuesta la hipoxia³⁰.

Influencia de la terapéutica medicamentosa en los quimiorreflejos central y periférico

La terapéutica medicamentosa es fundamental para mejor pronóstico en la IC. El tratamiento contemporáneo de la IC incluye betabloqueantes (BB), inhibidores de la enzima de la conversión de la angiotensina (I-ECA) y bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA). La terapéutica con betabloqueantes modificó de forma importante la morbilidad y mortalidad de los enfermos con IC, como fue evidenciado en los estudios COPERNICUS³¹, CIBIS-II³² y MERIT-HF³³. Los betabloqueantes disminuyen la progresión de la disfunción ventricular izquierda, disminuyen actividad simpática y así mejoran el pronóstico de los pacientes con IC³⁴. Sus efectos benéficos son evidentes independientemente de la edad o del riesgo bajo, intermedio o alto en que los pacientes se encuentran para IC³⁵. Entre tanto eso no se traduce en mejora de la capacidad de ejercicio tanto en esfuerzo submáximo como máximo.

Los betabloqueantes pueden actuar en los receptores beta 1 y/o beta 2 adrenérgicos. El sistema respiratorio es caracterizado por prevalencia de receptores beta 2 que son caracterizados por regular el tono brónquico mientras que los receptores beta alveolares regulan la reabsorción de fluidos que afecta la difusión de los gases; entre tanto, más de 90% de los receptores beta se ubican en los alvéolos, en los cuales el tipo beta 2 predomina (70%)^36,37. A pesar de que la terapéutica con betabloqueantes es un tratamiento efectivo para la IC, hasta el presente momento, apenas algunos estudios evaluaron los efectos de betabloqueantes en la hiperventilación inducida por el ejercicio³⁸. Además de eso, no existen datos a respecto al efecto de los betabloqueantes durante el ejercicio bajo condiciones de hipoxia, cuando la hipoxemia arterial aumenta la actividad de los quimiorreceptores³⁹.

Los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) inhiben la conversión de angiotensina I (AI) en angiotensina II (AII), disminuyendo los niveles de esta en sangre. La formación de la AII envuelve un clivaje secuencial del angiotensinógeno. Por la acción de la renina, sintetizada por el riñon, el angiotensinógeno es desdoblado en angiotensina I, que es entonces hidrolizado en angiotensina II, por la acción de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA). El sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ser bloqueado en diferentes lugares y por mecanismos diversos. La actividad de la enzima de conversión de angiotensina es predominantemente encontrada en el endotelio de los vasos de los pulmones. La angiotensina II promueve liberación de aldosterona por la suprarrenal. Los agentes que inhiben la ECA interfieren en la conversión de la AI en AII, esta considerada una de las más importantes hormonas sistémicas, entre las cuales se incluyen noradrenalina, vasopresina y eLos bloqueadores de los receptores de la angiotensina II (BRA) son fármacos que actúan en los receptores AT1, responsables por todas las acciones conocidas de la AII, incluyendo vasoconstricción, liberación de aldosterona y efectos en el miocardio y en la vasculatura (Figura 4). Existen hipótesis para explicar su influencia en la dinámica de los quimiorreflejos central y periféricos. A pesar de que los mecanismos celulares y moleculares envueltos en el aumento de la sensibilidad de los quimiorreceptores carotídeos durante la IC aun están poco elucidados, existen evidencias de que el aumento de la concentración de la angiotensina II en el sistema nervioso central acentúa la sensibilidad quimiorrefleja periférica y aumenta la actividad nerviosa simpática periférica^40,41.

Los niveles plasmáticos y tisulares de angiotensina II están aumentados en la IC y, además de eso, algunos estudios relacionan la hipersensibilidad de los quimiorreceptores en la IC al aumento en las concentraciones de AII y a la disminución en las concentraciones de óxido nítrico^42,43. Estudios recientes demostraron que concentración endógena de AII y la expresión de los receptores AT1 están aumentados en los corpúsculos carotídeos en modelos animales de IC, y que eso media el aumento de la sensibilidad de los quimiorreceptores a la hipoxia. De esa forma, el tratamiento medicamentoso con BRA podría afectar los quimiorreflejos en la IC, pero los estudios son, en su mayoría, experimentales en modelos animales, lo que limita la conclusión del comportamiento de esos mecanismos en humanos^41,44.

Perspectivas

A pesar de resultados divergentes, actualmente gran número de evidencias apunta para que haya un aumento en la actividad de los quimiorreflejos centrales y periféricos en la insuficiencia cardíaca, lo que se correlaciona con la gravedad de la enfermedad. A pesar de que los mecanismos responsables por la sensibilidad quimiorrefleja central alterada aun sean oscuros, las alteraciones resultantes pueden ser responsables, en parte, por el aumento de la respuesta ventilatoria ante ejercicio, disnea, respiración de Cheyne-Stokes e hiperactivación simpática observados en la insuficiencia cardíaca. Los fármacos utilizados en el manejo clínico de la insuficiencia cardíaca, a pesar de que disminuyen hiperestimulación simpática y la sensibilidad de los quimiorreflejos central y periférico, no mejoran el desempeño ante el ejercicio, aun amenizando síntomas como la disnea. De esa forma, la génesis de las señales y síntomas del síndrome de la insuficiencia cardíaca requiere mayores esclarecimientos para que se pueda intervenir y tratar ese síndrome de modo de mejorar pronóstico, calidad de vida y desempeño ante actividades cotidianas.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiamiento

El presente estudio no tuvo fuentes de financiamiento externas.

Vinculación Académica

No hay vinculación de este estudio a programas de postgrado.

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