Anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y síndrome metabólico

Resúmenes

FUNDAMENTO: A síndrome metabólica (SM) é uma entidade pró-aterogênica. Autoanticorpos tais como β2-glicoproteína I (β2-gpI) podem influenciar o aparecimento de ateromas. Estudos anteriores confirmaram uma associação entre anticorpos IgA anti-β2-gpI e isquemia cerebral, infarto do miocárdio, doença arterial periférica e doença da carótida. OBJETIVO: O objetivo desse estudo de caso-controle foi avaliar uma possível associação entre anticorpos anti-β2-gpI e anticardiolipina (aCL) com SM não-complicada. MÉTODOS: Pacientes com SM sem histórico de eventos vasculares e indivíduos-controle, consistindo em pacientes da Enfermaria de Ortopedia admitidos devido a doenças musculoesqueléticas foram incluídos no estudo. Idade, sexo, etnia, histórico de hipertensão, tabagismo, hipercolesterolemia e diabetes mellitus foram avaliados como fatores de risco em ambos os grupos. Anticorpos IgG, IgM, e IgA anti-β2-gpI e aCL foram detectados através de imunoensaios enzimáticos. RESULTADOS: Um total de 68 pacientes com SM e 82 controles foram estudados. Os pacientes com SM tinham média de idade superior à dos controles (P = 0,001), enquanto homens (P = 0,003; OR 0,31; IC95%: 0,15-0,16) e etnia caucasiana (P = 0,004; OR 0,25; IC95%:0,10-0,60) eram predominantes nos controles. Histórico de hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes mellitus foi mais prevalente nos pacientes com SM do que nos controles (P < 0.05). A frequência de anticorpos aCL (todos os isotipos) e do IgG e IgM anti-β2 gpI não diferiu de forma significante nos pacientes com SM e controles. Anticorpos IgA anti-β2-gpI foram significantemente mais frequentes nos pacientes com SM (42,2%) do que nos controles (10,9%) (P < 0,001). O OR ajustado para anticorpos IgA anti-β2-gpI foi 3,60 (IC95%: 1,55-8,37; P = 0,003). CONCLUSÃO: O presente estudo mostra que níveis elevados de autoanticorpos IgA para β2-gpI podem estar independentemente associados com SM.

Autoanticorpos; síndrome metabólica; anticorpos anticardialipina; aterosclerose

BACKGROUND: The metabolic syndrome (MetS) is a proatherogenic entity. Autoantibodies to phospholipid cofactors such as beta2-glycoprotein I (beta2-gpI) can influence atheroma appearance. Previous studies confirmed an association of IgA anti-beta2-gpI antibodies with cerebral ischemia, myocardial infarction, peripheral artery disease and carotid disease. OBJECTIVE: This case-control study evaluates a possible association of anti-beta2-gpI and anticardiolipin (aCL) antibodies with non-complicated MetS. METHODS: Cases comprised patients with MetS without history of vascular events; controls included individuals from the Orthopedic Infirmary admitted due to musculoskeletal disorders. Age, sex, race, history of hypertension, smoking, hypercholesterolemia and diabetes mellitus were evaluated as risk factors in both groups. IgG, IgM, and IgA anti-beta2-gpI and aCL antibodies were detected by enzymatic immunoassay. RESULTS: Sixty-eight patients with MetS and 82 controls were studied. Patients with MetS showed mean age higher than controls (P = 0.001), while males (P = 0.003; OR 0.31; 95%CI 0.15-0.16) and Caucasian ethnicity (P = 0.004; OR 0.25; 95%CI 0.10-0.60) predominated in controls. History of hypertension, hypercholesterolemia and diabetes mellitus were more prevalent in cases than in controls (P < 0.05). The frequency of aCL antibodies (all isotypes) and of IgG and IgM anti-beta2 gpI did not significantly differ in cases and controls. IgA anti-beta2-gpI antibodies were significantly more frequent in MetS patients (42.2%) than controls (10.9%) (P < 0.001). The adjusted OR for IgA anti-beta2-gpI antibodies was 3.60 (95%CI 1.55-8.37; P = 0.003). CONCLUSION: The current study shows that elevated levels of IgA autoantibodies to β2-gpI might be independently associated to MetS.

Autoantibodies; metabolic syndrome; antibodies, anticardiolipin; atherosclerosis

Anticuerpos anti-β2-glicoproteína I y síndrome metabólico

Rodrigo B. Krás Borges^I; Luis Carlos Bodanese^I; Carlos Alberto von Mühlen^I; Giuseppe Repetto^I; Mario Viehe^I; Gary L. Norman^II; Henrique L. Staub^I

^IReumatologia, Cardiologia e Endocrinologia - Departamento da Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS), Porto Alegre - Brasil

^IIINOVA Laboratory, San Diego - United States of America

Correspondencia

RESUMEN

FUNDAMENTO: El síndrome metabólico (SM) es una entidad pro-aterogénica. Autoanticuerpos tales como β2-glicoproteína I (β2-GPI) pueden influir en la aparición de ateromas. Estudios previos han confirmado una asociación entre anticuerpos IgA anti-β2-GPI y la isquemia cerebral, infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica y enfermedad carotidea.

OBJETIVO: El objetivo de este estudio de caso-control fue evaluar una posible asociación entre los anticuerpos anti-β2-GPI y anticardiolipina (aCL) con SM complicada.

MÉTODOS: Se incluyeron en el estudio a los pacientes con SM sin antecedentes de eventos vasculares y los sujetos control, que consiste en pacientes de la Internación de Ortopedia ingresados debido a enfermedades musculoesqueléticas. Edad, sexo, origen étnico caucásico, antecedentes de hipertensión, tabaquismo, hipercolesterolemia y diabetes mellitus fueron evaluados como factores de riesgo en ambos grupos. Anticuerpos IgG, IgM, e IgA anti-β2-GPI y aCL se detectaron a través de inmunoensayos enzimáticos.

RESULTADOS: Un total de 68 pacientes con SM y 82 controles se estudiaron. Los pacientes con SM tenían un promedio de edad superior de los controles (p = 0,001), mientras que los hombres (p = 0,003; OR 0,31; IC95%: 0,15-0,16) y origen étnico caucásica (p = 0,004; OR 0,25; IC95%:0,10-0,60) eran predominantes en los controles. Historia de hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes mellitus fue más prevalente en los pacientes con SM que en los controles (p < 0,05). La frecuencia de anticuerpos aCL (todos los isotipos) y del IgG e IgM anti-β2 gpI no se distinguió de forma significante en los pacientes con SM y controles. Anticuerpos IgA anti-β2-gpI fueron significantemente más frecuentes en los pacientes con SM (42,2%) que en los controles (10,9%) (p < 0,001). El OR ajustado para anticuerpos IgA anti-β2-gpI fue 3,60 (IC95%: 1,55 a 8,37, p = 0,003).

CONCLUSIÓN: El presente estudio muestra que los niveles elevados de autoanticuerpos IgA para β2-gpI pueden estar independientemente asociados con la SM.

Palabras clave: Autoanticuerpos, síndrome metabólico, anticuerpos anticardialipina, aterosclerosis.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es un grupo de anormalidades metabólicas, incluidas la resistencia a la insulina, la dislipidemia y la hipertensión sistémica, en la que la obesidad visceral es acentuada¹. Inicialmente identificada desde hace sesenta años, el SM es en los días actuales una cuestión de gran interés². Se acepta bien el hecho de que el SM predice la diabetes mellitus (DM)³ y enfermedades cardiovasculares^3-4.

En el SM, las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL) tienen una tendencia a la oxidación⁵. La Hiperglicemia persistente acelera la generación de productos de la glicación avanzada, otro factor desencadenante de inflamación arterial⁶. La acumulación de adipocitos, a su vez, favorece la secreción del factor de necrosis tumoral (TNF) y reduce los niveles de adiponectina, una adipocina antiaterogénica⁷.

La aterosclerosis es ahora considerada como una condición inmunoinflamatoria. La activación endotelial, un evento primario en la aterogénesis, puede ser una consecuencia de las manifestaciones típicas del SM o efecto del TNF. La célula endotelial activada se caracteriza por la baja producción de trombomodulina y un fenotipo con una tendencia a hipercoagulabilidade⁸.

La autoinmunidad, particularmente los anticuerpos anticardiolipina o cofactores fosfolípidos tales como β2-glicoproteína I (β2-gpI), pueden influir en el desarrollo de ateroma⁹. Los anticuerpos anticardiolipina (aCL) son clásicamente detectados en el que se denomina síndrome antifosfolípido (SAF), una diátesis trombótica característica de jóvenes adultos¹⁰. El rol etiopatogénico de los anticuerpos aCL en el SM es todavía desconocido.

La β2-gpI es un cofactor fosfolípido con 50 kilodaltons y 5 dominios, lo que es un anticoagulante natural. En los pacientes con SAF, los efectos inhibitorios de la β2-gpI en las vías de coagulación son aparentemente desregulados por anticuerpos antifosfolípidos¹¹. La β2-gpI es encontrada en la placa aterosclerótica y puede ser inmunogénica. La inducción de la aterosclerosis en ratones deficientes para el receptor de LDL inmunizados con β2-gpI ha sido relatada¹². La administración oral de β2-gpI humana en ratones previne la formación de ateroma¹³. Se sabe que la β2-gpI está ligada a partículas de LDL oxidadas; el complejo puede ser internalizado solamente por anticuerpos que ocupan los receptores Fc en la superficie de los macrófagos¹⁴.

Una posible asociación de autoanticuerpos anti-β2-gpI con SM no-complicada no se evaluó aún. El objetivo de este estudio es verificar la frecuencia de autoanticuerpos aCL y anti-β2-GPI en pacientes con SM y también evaluar la posibilidad de que estos autoanticuerpos estén asociados con la aparición de SM no-complicada.

Métodos

Pacientes

Este estudio de caso-control de los casos incidentes incluyó a pacientes con SM en nuestra Clínica de Riesgo Cardiometabólico, no seleccionados por el sexo o el origen étnico. Los pacientes con SM incluidos en este estudio no tenían antecedentes de eventos vasculares isquémicos. El diagnóstico del SM estaba basado en los criterios clásicos del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP): circunferencia abdominal > 102 para varones ó > 88 para mujeres; niveles séricos de triglicéridos > 150 mg/dl; presión arterial > 130/85 mmHg; glucemia de ayunas > 110 mg/dl; tres de los criterios como mínimo deberían estar presentes para definir el diagnóstico¹⁵. Los criterios de exclusión fueron los siguientes: 1) historia de infarto de miocardio (IAM), derrame isquémico u oclusión arterial aguda de los miembros inferiores; 2) endocarditis infecciosa; 3) neoplasmas (actuales o previos); 4) infección por el virus de la inmunodeficiencia humana virus o treponema pallidum; 5) presencia de causa hereditaria conocida de trombosis, tal como homocistinuria o mutación del factor V de Leiden; 5) SAF u otro disturbio de tejido conjuntivo (DTC).

El grupo control estaba conformado por pacientes en la Unidad de Internación de Ortopedia, ingresados por fracturas o trastornos músculo-ligamentosos, que no tenían diagnóstico previo del SM. Los criterios de exclusión fueron: 1) osteonecrosis, 2) infecciones e neoplasias actuales, enfermedades hereditarias, SAF, o DTC; 3) historia de IAM, derrame isquémico o la oclusión arterial aguda de las extremidades inferiores.

Los datos clínicos y demográficos se obtuvieron mediante revisión de prontuarios y entrevistas con los pacientes y sus familias después de obtener el consentimiento libre e informado, teniendo en cuenta las siguientes características: 1) edad, sexo, origen étnico, 2) historia de la presión arterial elevada¹⁶, 3) tabaquismo¹⁷ actual, 4) DM según la historia clínica o tratamiento actual con insulina y/o drogas antidiabéticos¹⁸, 5) historia hipercolesterolemía¹⁹.

Muestras

Las muestras de suero fueron centrifugadas y congeladas dentro de hasta 2 horas después de la recolección y, posterior almacenamiento a -70° C hasta que los análisis de laboratorio de ensayo inmunoenzimático (ELISA) se llevaron a cabo. Anticuerpos aCL IgG, IgM e IgA (INOVA Quantalite Cardiolipin kits, INOVA Diagnostics, Inc., San Diego, EUA)²⁰ y anticuerpos anti-β2-GPI (INOVA Quantalite β2-gpI kits, INOVA Diagnostics, Inc., San Diego, EUA)²¹ se probaron. Los experimentos se evaluaron por espectrofotometría, midiendo y comparando la intensidad del color en las muestras de pacientes con el color de las muestras de los controles. Títulos moderados a altos de anticuerpos aCL y anti-β2-GPI (> 20 unidades para todos los isotipos) se consideraron como positivos^20,21. Bajos títulos de aCL o anti-β2-gpI (10-20 unidades) no se tuvieron en cuenta. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética local.

Análisis de datos

La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC95%) se utilizaron en el análisis univariado. La regresión logística con IC95% se realizó para ajuste de los efectos de la edad, sexo, origen étnico y tabaquismo actual. La escala de Hopkins para OR se utilizó, donde un OR de 1-1,5 se consideró trivial; entre 1,5-3,5, bajo; entre 3,5-9, moderado; entre 9-32, alto; y superior a 32, muy alto²². Las pruebas exactas de Fisher y Chi-cuadrado se utilizaron para comparar variables categóricas y la prueba t de Student se llevó a cabo para la comparación de variables continuas. Se fijó un nivel de significación del 5% (p < 0,05). Todos los análisis estadísticos se llevaron a cabo con el software SPSS para Windows, versión 11.5, Chicago, IL.

Resultados

Se incluyó a un total de 68 pacientes en el grupo SM y a 82 controles. Los pacientes con SM eran más propensos a ser mayores, mientras que los sujetos del sexo masculino caucásicos predominaron en el grupo control. La hipertensión, la hipercolesterolemia y la DM fueron significativamente más prevalentes en el grupo SM que en el grupo control. El tabaquismo fue más prevalente en el grupo control. Las características clínicas y demográficas de los casos y controles están detalladas en la Tabla 1.

La Tabla 2 categoriza los casos y los controles de acuerdo a los perfiles de aCL y anti-β2-GPI. La frecuencia de anticuerpos aCL (todos los isotipos) y anticuerpos IgG e IgM anti-β2 GPI no fueron significativamente diferentes en los casos y controles. Anticuerpos IgA anti-β2-GPI fueron significativamente más frecuentes en los pacientes con SM que en los controles.

O OR para anticuerpos aCL y anti-β2-GPI ajustados factores de riesgo (edad, sexo, origen étnico y tabaquismo actual) están detallados en la Tabla 3. Anticuerpos IgA anti-β2-GPI, sin embargo no otros, se mostraron independientemente asociados con SM.

Discusión

El presente estudio evalúa, por primera vez, la frecuencia de anticuerpos aCL y anti-β2-GPI en pacientes con SM. Los casos fueron seleccionados de una clínica terciaria especializada en el riesgo cardiometabólico. Los pacientes con SM tenían una media de edad más alta, cuando comparados con los controles, mientras que los sujetos del sexo masculino y el origen étnico caucásico predominaron en el grupo control. Estas diferencias se ajustaron por regresión logística, de todos modos. Los factores de riesgo clásicos para la aterosclerosis se evaluaron en ambas poblaciones. Algunas variables (hipertensión, DM) son criterios para SM y previsiblemente, fueron más frecuentes en los casos en comparación con los controles.

Los datos no ajustados muestran que sólo anticuerpos IgA-β2-GPI eran diferentes entre los dos grupos, y significativamente más altos en los pacientes con SM. Curiosamente, el punto de corte utilizado para las pruebas de aCL y anti-β2-GPI siguieron las recomendaciones internacionales, con los títulos solamente de moderados a altos (> 20 unidades) fueron considerados relevantes^20,21. Los niveles de anticuerpos aCL y anti-β2-GPI no se estratificaron, ya que las implicaciones clínicas para niveles moderados a altos no se distinguen entre si¹⁰. De cualquier modo, el punto de corte de los anticuerpos IgM e IgA anti-β2-GPI evidenció resultado positivo en aproximadamente el 10% de los controles, lo que probablemente irá exigir ajustes en el futuro.

Tras el ajuste para sexo, edad, origen étnico y tabaquismo, el OR (3.60) señaló una asociación independiente entre los anticuerpos IgA anti-β2-GPI y SM, con significación estadística convincente (p = 0,003).

Una posible asociación entre anticuerpos IgG aCL con la SM (OR ajustado de 3,79) no se puede confirmar (p = 0,273). Un eventual efecto protector del anticuerpo IgG anti-β2-GPI para SM (OR ajustado de 0,62) también no se confirmó (p = 0,618). Enfatizamos que las variables hipertensión, hipercolesterolemia y DM no se utilizaron para ajustes, ya que son criterios diagnósticos de SM.

El significado de la asociación entre anticuerpos IgA anti-β2-GPI y SM es aún desconocido para nosotros. Los autoanticuerpos IgA para β2-GPI, de acuerdo con estudios anteriores realizados por nuestro grupo, se asociaron independientemente con la enfermedad cerebro isquémica²³, infarto agudo de miocárdio²⁴, enfermedad arterial sintomática²⁵ y enfermedad de la carótida²⁶.

Recientemente, ha sido descripta una asociación relevante entre anticuerpos IgA anti-β2-GPI e IgG anti-fosfatidilserina y derrame isquémico²⁷. Es interesante mencionar que anticuerpos IgM anti-β2-GPI estaban relacionados a trastornos trombóticos en mujeres jóvenes sin enfermedad autoinmune, particularmente cuando los factores de riesgo clásicos o SM estaban ausentes; no se ha probado el isotipo IgA en este estudio²⁸. Estos datos sugieren que autoanticuerpos IgM anti-β2-GPI pueden comportarse de forma diferente del isotipo IgA con relación a SM.

La prueba de anticuerpos aCL se presentó negativa en la mayoría de estos estudios^23-28 y también en nuestros pacientes con SM. En conjunto, estos hallazgos no demostraron un importante papel de los anticuerpos aCL en pacientes con enfermedad aterosclerótica o SM.

Una buena especificidad de anticuerpos anti-β2-GPI en pacientes con aterosclerosis y SAF parece ser diferente²⁹. Anticuerpos anti-β2-GPI de pacientes con SAF tiene como blanco el dominio 1 de la molécula³⁰. Recientemente, se viene demostrando que anticuerpos IgA de pacientes con aterosclerosis reconocen específicamente el dominio 4 de β2-GPI³¹. Así, un subgrupo distinto de anticuerpos anti-β2-GPI en pacientes con enfermedad aterosclerótica puede ser postulado.

Se sabe que el complejo β2-GPI/LDL oxidado es internalizado para el macrófago vía ocupación de receptores Fc para IgG^14,32. Alternativamente, podríamos tener en cuenta la hipótesis de que anticuerpos IgA anti-β2-GPI (que pueden ligarse al complejo como un todo) también tiene este rol en la superficie del macrófago. De hecho, los receptores Fc para IgA están encontrados en las membranas de macrófagos³³. Este complejo así internalizado puede generar células espumosas.

Nuestros datos en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida^23-26 y SM parecen ser reproductibles en relación con la frecuencia de anticuerpos IgA anti-β2-GPI. Los datos sobre la SM, no descriptos anteriormente, sugieren que los anticuerpos IgA anti-β2-GPI circulantes pueden preceder a un episodio isquémico.

La razón por la cual el isótopo de IgA está implicado en esta respuesta inmunológica no está aún bien definida, pero la infección crónica puede ser postulada. Es digno de mención el hecho de que el mimetismo molecular de los productos bacterianos y virales con β2- GPI ha sido descripto³⁴.

Nuestro estudio muestra las limitaciones que se deben mencionar. El diseño de caso-control y un pequeño tamaño muestral y un análisis multivariado limitado no es capaz de definir un tema o controlar todos los factores de riesgo: es muchísimo exploratorio y estudios mayores se hacen necesarios.

En resumen, anticuerpos IgA anti-β2-GPI fueron más frecuentes en pacientes con SM que en los controles. Esta asociación se produjo independientemente de otros factores de riesgo para la enfermedad aterosclerótica. Las implicaciones clínicas resultantes de estos hallazgos deben ser detalladas en el futuro.

Potencial Conflicto de Intereses

Declaro no haber conflicto de intereses pertinentes.

Fuentes de Financiación

El presente estudio no tuve fuentes de financiación externas.

Vinculación Académica

Este artículo forma parte de Disertación de Maestría de Rodrigo B. Krás Borges, por la Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS).

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Fechas de Publicación

• Publicación en esta colección
  25 Feb 2011
• Fecha del número
  Abr 2011

Histórico

• Acepto
  17 Set 2010
• Revisado
  14 Jul 2010
• Recibido
  26 Mar 2010