Associação do índice tornozelo-braço com inflamação e alterações minerais ósseas em pacientes em hemodiálise

Resumos

BACKGROUND: Reduced ankle-arm index (AAI), inflammation and mineral bone disorder (MBD) are all associated with increased risk of death and cardiovascular complications in patients on hemodialysis (HD), but the association between them deserves clarification. OBJECTIVE: To evaluate the association between abnormal AAI with MBD and inflammation in patients on HD. METHODS: This was a cross-sectional analysis of 478 patients on hemodialysis for at least one year. The AAI was evaluated using a portable Doppler and mercury column manometer. Patients were divided into 3 groups, according to AAI (low: <0.9, normal: 0.9 to 1.3, and high: >1.3). C-reactive protein measurement was used as an inflammatory marker, whereas MBD was evaluated by calcium, phosphorus and intact parathyroid hormone levels. RESULTS: Participants were 54 (18 to 75) years old, 56% males, 17% diabetics, and had been on hemodialysis for a mean of 5 (1 to 35) years. The prevalence of low, normal and high AAI was 26.8%, 64.6% and 8.6%, respectively. Using a backward conditional logistic regression model, age (p<0.001), diabetes (p= 0.001), and C-reactive protein levels >6 mg/L (p= 0.006) were associated with the presence of low AAI, whereas male gender (p<0.001), diabetes (p= 0.001) and elevated calcium x phosphorus product (p= 0.026) were associated with high AAI. CONCLUSION: In patients on hemodialysis, the presence of diabetes was associated with both low and high AAI. The risk of having low AAI seems to be increased by aging and inflammation, whereas BMD was associated with high AAI.

Ankle brachial index; inflammation; calcinosis; renal dialysis

FUNDAMENTO: El índice tobillo-brazo (ITB) reducido, la inflamación y el trastorno mineral óseo (TMO) se asocian con mayor riesgo de muerte y complicaciones cardiovasculares en pacientes sometidos a hemodiálisis (HD), pero la relación entre estos factores debe ser aclarada. Objetivos: Evaluar la asociación entre el ITB anormal la TMO con inflamación en paciente en HD. MÉTODOS: Este análisis transversal evaluó a 478 pacientes en HD durante al menos 1 año. El ITB se midió con un Doppler portátil y manómetro de columna de mercurio. Los pacientes fueron divididos en tres grupos, de acuerdo al ITB (bajo: < 0,9, normal: 0,9 a 1,3, y alto: > 1,3). Las mediciones de proteína C-reactiva se utilizaron como marcador inflamatorio, mientras que la TMO se evaluó a través de los niveles de calcio, fósforo y hormona paratiroidea intacta (iPTH). RESULTADOS: Los participantes tenían 54 (18-75) años, el 56% eran del sexo masculino, el 17% eran diabéticos y estaban se encontraban en HD por 5 (1 a 35) años. La prevalencia de ITB bajo, normal y alto ITB fue de un 26,8%, un 64,6% y un 8,6% respectivamente. Al utilizar un modelo de regresión logística condicional con el procedimiento backward (hacia atrás), diabetes (p < 0,001), y niveles de proteína C-reactiva > 6 mg/l (p = 0,006) estaban asociados con la presencia de ITB bajo, mientras que el sexo masculino (p < 0,001), diabetes (p = 0,001) y producto calcio x fósforo elevado (p = 0,026) estaban asociados con ITB alto. CONCLUSIÓN: En los pacientes en HD, la presencia de la diabetes estaba asociada con ITB alto y bajo. El riesgo de tener ITB bajo parece aumentar con la edad y la inflamación, mientras que la TMO estaba asociada con ITB alta. (Arq Bras Cardiol 2011;96(5):405-410)

Índice tobillo-brazo; inflamación; calcinosis; diálisis renal

ARTIGO ORIGINAL

Associação do índice tornozelo-braço com inflamação e alterações minerais ósseas em pacientes em hemodiálise

Jair B. Miguel^I,II; Jorge P. Strogoff de Matos^I; Frederico Ruzany^III; Claudia S. Miguel^II; Sebastião J. S. Miguel^II; Luiz T. Naveiro^I; Jocemir R. Lugon^I

^IDivisão de Nefrologia, Departmento de Medicina, Universidade Federal Fluminense, Niteroi, RJ - Brasil

^IIClinefron, Clínica de Doenças Renais, Santo Antônio de Pádua, RJ - Brasil

^IIICDR, Clínica de Doenças Renais, Rio de Janeiro, RJ - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O índice tornozelo-braço (ITB) reduzido, inflamação e distúrbio mineral ósseo (DMO) estão associados com aumento no risco de morte e complicações cardiovasculares em pacientes em hemodiálise (HD), mas a relação entre esses fatores necessita ser elucidada.

OBJETIVO: Avaliar a associação entre ITB anormal e DMO com inflamação em pacientes em HD.

MÉTODOS: Esta análise transversal avaliou 478 pacientes em HD por pelo menos 1 ano. O ITB foi avaliado através de um Doppler portátil e manômetro de coluna de mercúrio. Os pacientes foram divididos em três grupos, de acordo com o ITB (baixo: <0,9, normal: 0,9 a 1,3, e alto: >1,3). As medidas de proteína C-reativa foram utilizadas como marcador inflamatório, enquanto a DMO foi avaliada através dos níveis de cálcio, fósforo e hormônio paratireoidiano intacto (iPTH).

RESULTADOS: Os participantes tinham 54 (18 a 75) anos, 56% eram do sexo masculino, 17% eram diabéticos e estavam em HM por 5 (1 a 35) anos. A prevalência de ITB baixo, normal e alto AAI foi 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. Usando um modelo de regressão logística condicional com procedimento backward, idade (p<0,001), diabetes (p= 0,001), e níveis de proteína C-reativa >6 mg/L (p= 0,006) estavam associados com a presença de ITB baixo, enquanto o sexo masculino (p<0,001), diabetes (p= 0,001) e produto cálcio x fósforo elevado (p= 0,026) estavam associados com ITB alto.

CONCLUSÃO: Em pacientes em HD, a presença de diabetes estava associada com ITB alto e baixo. O risco de ter ITB baixo parece aumentar com a idade e inflamação, enquanto a DMO estava associada com ITB alto.

Palavras-chave: Índice tornozelo-braço, inflamação, calcinose, diálise renal.

Introdução

A taxa de mortalidade em pacientes com Doença Renal Crônica (DRC) terminal é muito alta e a maior causa de morte é doença cardiovascular (DCV)¹. Esse impacto da DCV tem sido atribuído à fatores de risco tradicionais e não-tradicionais, que estão relacionados à doença renal crônica e/ou procedimento de diálise. Idade, diabetes mellitus e tabagismo são fatores tradicionais também aplicáveis à pacientes em diálise². Entre os fatores de risco não-tradicionais, distúrbio mineral ósseo (DMO), incluindo altos níveis de fósforo, produto cálcio x fósforo alto e níveis séricos extremos de hormônio paratireoidiano intacto (iPTH) tem sido associados com aumento do risco de mortalidade cardiovascular^3-5. Outro fator de risco não-tradicional para morte cardiovascular é a microinflamação, geralmente avaliada através dos níveis séricos de proteína C-reativa (PCR)⁶.

Além de doença arterial coronariana e doença vascular cerebral, doença arterial periférica (DAP) também é altamente prevalente em pacientes em diálise e sua presença tem sido associada com alta mortalidade^7-10. O índice tornozelo-braço (ITB) tem sido utilizado como uma ferramenta diagnóstica para DAP¹¹. O índice é baseado no fato de que a pressão arterial sistólica nas pernas é geralmente igual ou levemente mais alta do que nos membros superiores de indivíduos saudáveis. Na presença de uma estenose arterial, uma redução na pressão ocorre em posição distal à lesão¹². Quando a angiografia era utilizada como o padrão-ouro, uma razão ITB < 0.9 era considerada de alta sensibilidade e especificidade no diagnóstico de DAP¹¹. Além disso, um ITB baixo apresenta uma forte correlação com doença arterial em outros sítios e tem se mostrado um bom preditor de mortalidade na população em geral^7-10,13,14.

Tanto o ITB baixo quanto o alto tem se mostrado fortes preditores de morte em pacientes em hemodiálise (HD)^7-10,13,14. É presumível considerar que um ITB alto em pacientes com DRC terminal pode ser devido à calcificação vascular e rigidez da parede arterial associada com DMO.

O objetivo desse estudo foi avaliar a associação entre valores de ITB altos e baixos em pacientes em HD, com vários fatores de risco cardiovasculares não-tradicionais, a saber, inflamação e DMO.

Materiais e métodos

Esse é um estudo transversal e multicêntrico, realizado em seis clínicas de diálise no estado do Rio de Janeiro, Brasil. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local e todos os pacientes assinaram o termo de consentimento informado. Os estudos de imagens e medidas do ITB foram realizados entre março de 2006 e setembro de 2007. Todos os pacientes com idade de 18 a 75 anos, que estavam em HD por pelo menos 12 meses foram convidados a participar do estudo. Os critérios de exclusão foram: diagnóstico de neoplasia, presença de teste anti-HIV positivo, fibrilação atrial, amputação bilateral de membros inferiores e demência.

O índice tornozelo-braço

Os pacientes foram avaliados uma vez para obtenção do índice tornozelo-braço (ITB). As medidas foram realizadas antes da sessão de HD, após 5 minutos na posição supina. O ITB, definido como a razão entre a pressão arterial sistólica do tornozelo e a do braço, foi medido por três observadores treinados (um médico e dois estudantes de Medicina), com base na informação de que a variabilidade inter-observador e intra-observador para medida de pressão arterial por Doppler é insignificante^7,15. Nos membros inferiores, as artérias posteriores tibiais foram utilizadas, considerando que a artéria dorsalis pedis está congenitamente ausente em 4 a 12% da população¹¹. A pressão arterial sistólica (PAS) foi medida duas vezes em cada sítio, em uma sucessão alternada e rápida, a fim de obter-se um valor médio. Manguitos padrão para medir a PA foram aplicados ao braço e à cada tornozelo (com a extremidade inferior da pêra posicionada exatamente acima dos maléolos). Após a palpação das artérias, gel para ultrassom foi aplicado e um estetoscópio Doppler (10 MHz, Super Dupplex, Huntleigh Technology Inc., Manalapan NJ, EUA) foi utilizado para avaliar a PAS. A PAS no membro superior foi medida na arterial braquial do braço contralateral ao acesso vascular. Para calcular o ITB, a menor média dos tornozelos foi dividida pela média do braço¹⁶.

Para avaliar a relação entre o ITB e os dados demográficos, clínicos e laboratoriais, a população foi dividida em três grupos, de acordo com os valores do ITB: grupo com ITB baixo (<0,9), grupo com ITB normal (0,9 a 1,3) e grupo com ITB alto (>1,3).

Dados demográficos, clínicos e laboratoriais

Dados clínicos e demográficos foram obtidos através de uma entrevista clínica estruturada e o banco de dados utilizado em todas as seis clínicas de diálise. Esses dados incluem sexo, idade, etnia, tempo de diálise, doença renal primária, acesso vascular, tabagismo atual (sim/não) e uso de medicamentos (acetato de cálcio, carbonato de cálcio, calcitriol, sevelamer e eritropoetina). Comorbidades foram definidas como: hipertensão (PAS pré-diálise >140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) >90 mmHg e/ou uso de medicações anti-hipertensivas); doença arterial coronariana (angina de esforço, uso atual de vasodilatador coronário, infarto do miocárdio prévio e cirurgia de revascularização ou angioplastia prévias); sequelas de derrame; DAP (uso atual de vasodilatador periférico, cirurgia de revascularização de membro inferior ou angioplastia ou amputação não-traumática de membro inferior); diabetes mellitus (nefropatia diabética como doença renal primária ou diagnóstico clínico após início da terapia de substituição renal) paratireoidectomia; e soropositividade para hepatite C.

Valores de hemoglobina, creatinina e Kt/V equilibrado (eKt/V) foram definidos através da média das três ultimas medidas mais próximas à medida do ITB. A fim de melhor analisar o impacto da DMO nos achados, exposição cumulativa foi avaliada através do cálculo da média de todas as medidas dos valores séricos para cálcio, fósforo e hormônio paratireoidiano intacto (iPTH) durante um período de 36 meses exatamente anterior à avaliação do ITB ou desde o início da HD em pacientes submetidos a terapia de substituição renal por menos de 3 anos. Os níveis séricos de cálcio e fósforo foram medidos mensalmente, os níveis de iPTH, a cada seis meses. As análises de sangue de rotina foram realizadas no mesmo laboratório. Um ensaio imunoturbidimétrico de alta sensibilidade para proteína C-reativa (PCR) foi especificamente utilizado para o estudo e os valores mostrados foram determinados na mesma época que o ITB foi medido.

Análise estatística

As variáveis contínuas foram apresentadas como média ± DP, se os dados seguissem uma distribuição normal e como mediana e variação se a distribuição dos dados fosse não-Gaussiana. As variáveis categóricas foram mostradas como freqüências. As diferenças entre os grupos ITB foram avaliadas através do teste ANOVA one-way, complementado pelo teste de Bonferroni ou Kruskal-Wallis ANOVA complementado pelo teste de Dunn, quando apropriado. A análise das freqüências foi realizada através do teste exato de Fisher. A associação entre as variáveis e o risco de apresentar ITB baixo foi estudada através de regressão logística condicional com técnica backward. Idade, sexo, diabetes, tabagismo, tempo de diálise, albumina sérica, PCR, cálcio, fósforo, produto cálcio x fósforo e iPTH foram incluídos na fase inicial. A mesma análise foi realizada para avaliar as variáveis associadas com o risco de apresentar ITB alto. Um valor de P<0,05 foi considerado significante. O software SPSS, versão 17.0 foi utilizada na análise estatística.

Resultados

De um total de 1.170 pacientes com DRC terminal em HD de manutenção nas seis clínicas, 478 pacientes foram incluídos no estudo. As características gerais dos pacientes são mostradas na Tabela 1. A mediana da idade era 53,6 (18 a 75) anos; 56% dos pacientes eram do sexo masculino, 16,9% eram diabéticos e 50,6% tinham hipertensão como doença renal primária. A mediana do tempo de diálise era de 59 (12 a 427) meses, com 27% dos pacientes em diálise por menos de 3 anos. Os valores dos parâmetros laboratoriais selecionados foram: eKt/V 1,51±0,40; hemoglobina 11,4±1,6 g/dl; albumina sérica 3,8±0,3 g/dl; PCR 4,7 (0,1 - 150) mg/l; íon cálcio 4,6±0,3 mg/dl; fósforo 5,4±1,2 mg/dL; e i-PTH 370 (10 a 2.500) pg/ml.

As prevalências de ITB baixo, normal e alto foram 26,8%, 64,6% e 8,6%, respectivamente. A Tabela 2 mostra as características de cada grupo ITB.

Pacientes no grupo ITB baixo eram significantemente mais velhos do que aqueles nos grupos ITB normal e ITB alto. O sexo masculino prevaleceu no grupo com ITB alto, quando comparado aos grupos ITB normal e baixo. As prevalências de diabetes, DAP e amputação não-traumática foram significantemente mais baixas no grupo ITB normal do que no grupo ITB baixo e ITB alto. Doença arterial coronariana (DAC) e sequela de derrame foram mais frequentes no grupo com ITB baixo do que no grupo com ITB normal. Nenhuma diferença foi observada em relação às medidas de pressão arterial ou pressão de pulso entre os grupos de ITB (dados não mostrados).

Os achados laboratoriais por grupo de ITB são mostrados na Tabela 3. O grupo com ITB baixo mostrava níveis mais altos de PCR e mais baixos de albumina sérica do que o grupo com ITB normal. Os níveis de creatinina sérica eram mais baixos no grupo com ITB baixo, quando comparado aos grupos com ITB normal e alto. O grupo com ITB alto apresentava aumento nos níveis de fósforo sérico e produto cálcio x fósforo, quando comparado aos grupos com ITB normal e alto. O grupo com ITB alto apresentava aumento dos níveis de iPTH, quando comparado ao grupo com baixo ITB.

Na análise de regressão, apenas idade, diabetes e níveis elevados de PCR estavam significantemente associados com o risco de apresentar ITB baixo (Tabela 4), enquanto as variáveis associadas com o risco de apresentar ITB baixo eram sexo masculino, diabetes e produto cálcio x fósforo elevado (Tabela 5).

Discussão

No presente estudo, a alta prevalência de ITB anormal, na maioria ITB baixo, foi observada em pacientes em HD de manutenção.

A mensuração do ITB é um teste fácil, confiável e não-invasivo, o qual é um marcador de doença vascular aterosclerótica, bem como um preditor de mortalidade na população em geral e em pacientes em HD^9,10,13,14.

As doenças cardiovasculares tem sido apontadas como a principal causa de morte em pacientes em diálise¹. Ambos os fatores de risco tradicionais e não-tradicionais relacionados à doença renal crônica e/ou procedimento de diálise estão envolvidos nesse processo. Entre os fatores de risco de DCV não-tradicionais, a DMO, inflamação e tempo de diálise tem sido amplamente explorados^3-6. Entretanto, uma ligação entre ITB anormal e tais fatores de risco não-tradicionais está faltando.

Enfatizando o papel do ITB como marcador substituto de aterosclerose generalizada, observamos que o grupo com ITB baixo apresentava uma prevalência mais alta de DCV.

Como esperado, observou-se que diabetes estava associada com aumento no risco de baixo ITB. No presente estudo, a diabetes também estava associada com aumento no risco de ITB alto. Isso pode ser atribuído à maior prevalência de calcificação vascular em tais pacientes, o que promove rigidez arterial e pressão arterial mais elevada nos membros inferiores¹⁰. A predominância de pacientes mais velhos no grupo com ITB baixo em nosso estudo está de acordo com estudos anteriores que avaliaram populações em geral e aquelas em HD^9,10,13,14. Observamos que o risco de apresentar ITB baixo quase dobra para cada década adicional. Esse achado reforça idade como um fator de risco tradicional para DAP em pacientes em HD.

Os pacientes com ITB baixo apresentaram níveis de PCR mais altos e níveis séricos mais baixos de albumina e creatinina. Esses achados não são inesperados, considerando que a associação de desnutrição e inflamação com doença aterosclerótica e DAP, em populações em geral e em HD, é bem conhecida^17-19. Na análise de regressão, o nível da PCR >6 mg/l foi a única variável laboratorial associada com o risco de apresentar ITB baixo. Pacientes em HD geralmente apresentam níveis de PCR muito mais altos do que aqueles vistos na população em geral. Assim, níveis de PCR > 6 mg/dl foi uma definição pré-especificada de anormalidade adotada pelas clínicas de diálise participantes do estudo.

O nível de fosfato sérico foi mais alto em pacientes com ITB alto, provavelmente refletindo seu papel na calcificação vascular, já que artérias calcificadas são mais rígidas e apresentam pressão arterial mais elevada¹⁰. Nenhuma diferença foi observada nos níveis séricos de cálcio de acordo com a classificação do ITB. Na análise de regressão, a única variável laboratorial associada com o risco de apresentar ITB alto foi o produto cálcio x fósforo. Nenhum marcador de DMO foi associado com o risco de ter ITB baixo. Deve ser enfatizado que, no presente estudo, utilizamos as médias das medidas de cálcio, fosfato e iPTH realizadas ao longo de um período de 36 meses anterior à avaliação do ITB ou desde o início da terapia de substituição renal para aqueles indivíduos em HD há menos de 3 anos. Deficiência de vitamina D tem sido reconhecida como um fator de risco não-tradicional para aterosclerose e desfechos cardiovasculares adversos²⁰. A deficiência de 25-hidroxivitamina D e sua forma ativa 1,25-dihidroxivitamina D é altamente prevalente em pacientes em HD^21,22. Acreditamos que algumas anormalidades vasculares observadas em nosso estudo poderiam ser pelo menos parcialmente atribuídas à deficiência de vitamina D. Como não foi possível medir os níveis séricos de vitamina D, essa questão não foi analisada em nosso estudo.

Nenhuma associação foi detectada entre o tempo de diálise e o risco de apresentar ITB alto ou baixo. Por conseguinte, a DAP não parece ser uma complicação da insuficiência renal e/ou terapia de apoio, mas uma consequência de outras condições, principalmente envelhecimento e diabetes. Achado similar foi demonstrado por Cheung e cols.¹⁰, mas não por Rajagopalan e cols.⁸, que observaram uma correlação positiva entre tempo de diálise e DAP.

Em nossa análise, a hipertensão não estava associada com ITB alto ou baixo, uma observação também relatada por Cheung e cols.² e Jaar e cols.²³. A hipertensão está amplamente presente em pacientes em HD, com uma prevalência que pode chegar a 80% em algumas populações, tornando a identificação de seu efeito sobre um subgrupo específico difícil de demonstrar²⁴.

Deve ser enfatizado que Rajagopalan e cols.⁸ observaram uma associação positiva entre hipertensão e DAP, demonstrando que os dados, em relação a essa questão, não são consensuais.

Surpreendentemente, não observamos uma associação entre tabagismo e risco de ITB anormal. Talvez a baixa prevalência de tabagismo em nossa população possa ter abrandado esse efeito. A relação entre tabagismo e DAP em pacientes em HD foi demonstrada por Cheung e cols.² e Rajagopalan e cols.⁸, mas não por Ono e cols.¹⁰.

Observamos uma predominância de indivíduos do sexo masculino entre os pacientes com ITB alto. Achados similares foram também descritos por Ono e cols.¹⁰ e O'Hare e cols.¹⁷. Em nosso estudo, o risco ajustado de apresentar ITB alto >1,3 foi 4,4 vezes mais alto no sexo masculino, quando comparado ao feminino. As razões para tal diferença não são claras e merecem investigação futura.

Nosso estudo apresenta limitações. Como é um estudo observacional, uma relação causal entre inflamação e ITB reduzido não pode ser estabelecida. Outra limitação foi o fato de termos realizado apenas uma única medida da PCR, apesar de informações anteriores de que esse parâmetro pode apresentar instabilidade ao longo do tempo, refletindo mudanças transitórias no estado inflamatório²⁵.

Em conclusão, o presente estudo avaliou um grande número de pacientes em HD de manutenção a fim de analisar a associação entre os fatores de risco tradicionais e não-tradicionais para doença cardiovascular e índice tornozelo-braço. Diabetes estava associada com índice tornozelo-braço alto e baixo. Idade mais avançada e inflamação estavam associadas com o risco de apresentar índice tornozelo-braço baixo, enquanto o distúrbio mineral ósseo estava associado com índice tornozelo-braço alto.

Artigo recebido em 16/08/10; revisado recebido em 20/10/10; aceito em 27/10/10.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  18 Mar 2011
• Data do Fascículo
  Maio 2011

Histórico

• Revisado
  20 Out 2010
• Recebido
  16 Ago 2010
• Aceito
  27 Out 2010