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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.96 no.6 São Paulo June 2011  Epub Apr 15, 2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2011005000047 

Complicações microvasculares e disfunção autonômica cardíaca em pacientes com diabete melito tipo 1

 

 

Fernando K. Almeida; Jorge L. Gross; Ticiana C. Rodrigues

IServiço de Endocrinologia do Hospital de Clínicas de Porto Alegre
IIUniversidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: A presença de neuropatia autonômica cardíaca (NAC) em pacientes com diabete melito (DM) está associada a aumento da mortalidade e a complicações crônicas microvasculares do diabete.
OBJETIVO: Investigar uma possível associação entre achados sugestivos de NAC durante a realização do teste ergométrico (TE) e nefropatia e retinopatia em pacientes com DM tipo 1.
MÉTODOS: Realizamos um estudo transversal com 84 pacientes com DM tipo 1. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação clínica e laboratorial e realizaram TE, sendo que aqueles que apresentaram achados sugestivos de isquemia miocárdica foram excluídos da análise dos dados (n = 3). A avaliação de complicações microvasculares (retinopatia e nefropatia) foi realizada na amostra.
RESULTADOS: Os pacientes com nefropatia e aqueles com retinopatia atingiram uma frequência cardíaca (FC) durante o pico de exercício (FC máxima) menor e apresentaram aumento menor da FC em relação ao repouso (
ΔFC pico) quando comparados com aqueles sem estas complicações. Esses pacientes também apresentaram menor redução da FC no segundo e 4º minutos após o final do teste (ΔFC recuperação dois e 4 minutos). Após realização de análise multivariada com controle para os possíveis fatores de confusão, os ΔFC recuperação em dois e 4 minutos, FC máxima e o ΔFC pico permaneceram significativamente associados à retinopatia; e os ΔFC recuperação no segundo e 4º minutos permaneceram associados à presença de nefropatia.
CONCLUSÃO: O TE pode ser considerado um instrumento adicional para a detecção precoce de NAC e para identificar pacientes em maior risco para complicações microvasculares do diabete.

Palavras-chave: Diabetes mellitus tipo 1/complicações, neuropatias diabéticas, angiopatias diabéticas, teste de esforço.


 

 

Introdução

A neuropatia autonômica é uma complicação crônica decorrente da presença do diabete melito (DM) e está associada a um controle glicêmico inadequado1-3. Entretanto, apesar de sua elevada prevalência e do significativo impacto que seus sintomas acarretam sobre a qualidade de vida dos indivíduos afetados, ela continua sendo subdiagnosticada. A grande variedade de manifestações clínicas e a complexidade dos métodos de avaliação contribuem para a pouca identificação da neuropatia autonômica. Adicionalmente, já foi demonstrado que a sua presença eleva o risco de eventos cardiovasculares e a mortalidade nos pacientes com DM3,4. A neuropatia autonômica cardíaca (NAC) possui uma estreita associação com mortalidade de origem cardiovascular4,5 e, mais recentemente, as evidências têm indicado uma associação entre NAC e complicações microvasculares, possivelmente relacionadas a uma alteração do controle vasomotor dos pequenos vasos6. Em relação a NAC, há diversos métodos de avaliação bem validados, muitos deles disponíveis no consultório, como a resposta autonômica ao ortostatismo postural, a manobra de Valsalva e a variação da frequência cardíaca (FC) durante os ciclos de inspiração profunda4.

Entre as manifestações típicas de neuropatia autonômica, destacam-se: perda da percepção de hipoglicemias, alterações gastrointestinais (diarreia, constipação, incontinência fecal e gastroparesia), alterações urinárias (bexiga neurogênica, manifestada tanto por incontinência quanto por retenção urinária), disfunções sexuais, alterações das glândulas sudoríparas (pele seca) e cardiovasculares. As alterações autonômicas cardiovasculares refletem-se mais precocemente em uma redução da variabilidade da FC, fenômeno que predispõe a hipotensão postural, intolerância ao exercício e instabilidade cardiovascular transoperatória, além de taquicardia em repouso4. Há concomitantemente uma menor redução nos níveis da pressão arterial diastólica noturna, fenômeno que também poderia estar implicado no desenvolvimento de lesões de órgãos-alvo7,8. A frequência de NAC aumenta com a idade e com o tempo de duração do diabete, e sua presença associa-se a retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica3,4,9,10. Há concomitantemente uma menor redução nos níveis da pressão arterial diastólica noturna, fenômeno que também poderia estar implicado no desenvolvimento de lesões de órgãos-alvo7,8. A frequência de NAC aumenta com a idade e com o tempo de duração do diabete, e sua presença associa-se a retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica3,4,9,10.

Em pacientes com DM tipo 1 (DM1), as alterações autonômicas cardíacas, avaliadas pelo índice da FC na inspiração/expiração e pela resposta cardíaca durante a indução de ortostatismo, relacionaram-se ao desenvolvimento de nefropatia diabética (ND) ao longo dos anos11. Também já foi demonstrado que distúrbios autonômicos detectados por pupilometria aumentam o risco de doença renal futura12. Pacientes com nefropatia e variação anormal da FC durante o ciclo de inspiração/expiração apresentam um risco de eventos cardiovasculares fatal e não fatal maior do que aqueles com apenas nefropatia e sem os distúrbios autonômicos13.

A variação da FC em relação ao pico do exercício e aos primeiros minutos de recuperação após teste ergométrico (TE) já foi validada como fator prognóstico cardiovascular14,15. Entretanto, a associação desse marcador de disfunção autonômica cardíaca com complicações renais do DM ainda não foi demonstrada. O objetivo do presente trabalho foi descrever a associação da variação do cronotropismo com doença microvascular em pacientes com DM1.

 

Metodologia

Realizamos um estudo transversal com pacientes com DM1, os quais foram selecionados de uma coorte com mais de 300 pacientes acompanhados ambulatorialmente no Hospital de Clínicas de Porto Alegre16. O Comitê de Ética em pesquisa do hospital (projeto 08-470) aprovou previamente a pesquisa e todos os pacientes, antes de participarem neste estudo, assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. Todos os pacientes selecionados haviam realizado TE como estabelecido no protocolo de pesquisa, e, como critério de inclusão, foi exigido que os pacientes não demonstrassem presença de isquemia miocárdica ou arritmias cardíacas durante o exame. Esse critério foi utilizado porque os pacientes com isquemia miocárdica estavam em uso de medicações com interferência na frequência cardíaca e por terem limitação no esforço físico máximo. Para o indivíduo ser considerado elegível, ele deveria também ter teste de sensibilidade periférica (monofilamento) normal e não ter sintomas de neuropatia autonômica ou hipotensão postural durante a avaliação clínica. Através de tais critérios, foi obtida-se uma amostra composta por 84 pacientes.

As variáveis demográficas e antropométricas desse grupo foram obtidas através de entrevista e exame clínico. Os pacientes foram também avaliados quanto à presença de nefropatia diabética (ND) e retinopatia diabética (RD). A presença de RD foi avaliada por oftalmoscopia após midríase realizada por um mesmo oftalmologista. Os pacientes com qualquer grau de retinopatia durante o exame foram classificados como positivos para a presença desta variável. Os pacientes foram categorizados como presença de nefropatia através da análise de urina de amostra ou de urina em 24 horas, sendo considerados com nefropatia aqueles com excreção urinária de albumina superior a 17 mg/dl em amostra ou superior a 20 µg/min em urina de 24 horas15, confirmada em pelo duas amostras com intervalo de 06 meses.

O TE foi realizado de acordo com protocolo de Bruce16. Informações sobre sintomas, ritmo, FC e pressão arterial foram coletados no basal e durante os estágios do protocolo: exercício máximo, 1, 2 e 4 minutos após o término do exame. A carga de trabalho foi avaliada pelo número de equivalentes metabólicos obtidos (METs), definidos em tabelas padronizadas e correspondentes a 3,5 ml de obtenção de oxigênio por quilo de peso por minuto17. O aumento da FC foi definido como a diferença entre a FC do exercício máximo e do repouso basal (ΔFC pico). A FC de recuperação foi definida como a diferença entre o pico do exercício máximo e a FC das fases de recuperação com 1, 2 e 4 minutos após o término do exame (ΔFC recuperação 1, 2 e 4 minutos). Da mesma maneira, pode-se calcular o aumento da pressão arterial sistólica e diastólica até o pico de exercício e a recuperação da PA em 1, 2 e 4 minutos após o final do esforço (ΔPAS pico, recuperação 1, 2 e 4 minutos; ΔPAD pico, recuperação 1, 2 e 4 minutos).

A excreção urinária de albumina (EUA) foi medida em amostras casuais ou em coletas de 24 horas por imunoturbidimetria (MicroAlb Sera-Pak® imuno microalbuminuria, Roche®, USA) em pelo duas medidas com intervalo de 06 meses18. A hemoglobina glicosilada (HbA1c) foi medida por cromatografia líquida de alta performance (valores de referência entre 4,7 e 6,0%; Merck-Hitachi 9100, Alemanha). A glicemia de jejum foi medida pelo método da colorimétrico enzimático da glicose-peroxidase (Biodiagnóstica, Brasil). A creatinina sérica foi medida pelo método de Jaffé e o colesterol total e triglicerídeos séricos foram medidos por métodos colorimétricos enzimáticos (Merck Diagnóstica, Boeringher Manheim, Alemanha). Para medida do colesterol HDL, foi utilizado método homogêneo direto (autoanalyzer, ADVIA 1650, Siemens Healthcare Diagnostics, Alemanha). O colesterol LDL foi calculado pela fórmula de Friedwald19.

Análise estatística

Para análise das variáveis clínicas e laboratoriais, foram utilizados os testes t de student para as variáveis quantitativas (apresentadas em média ± desvio-padrão) e o qui-quadrado para as qualitativas (apresentadas em percentual do total da amostra). Variáveis quantitativas sem distribuição normal foram log transformadas e são apresentadas em mediana e valor mínimo-máximo. Análises multivariadas foram realizadas com as variáveis de variação da FC como variáveis independentes e a presença de retinopatia ou nefropatia como variáveis dependentes. As comparações foram ajustadas para múltiplos possíveis fatores de confusão. Valores p inferiores a 0,05 foram considerados estatisticamente significativos.

 

Resultado

A amostra foi composta por 84 pacientes com DM1, três pacientes foram excluídos após o teste por apresentarem sinais sugestivos de cardiopatia isquêmica durante o exame. Da amostra, restaram 81 pacientes: 54,3% (n = 44) masculinos, 17,2% (n = 14) eram tabagistas ativos no momento deste estudo e 46,9% (n = 38) tinham o diagnóstico prévio de hipertensão arterial (HAS). Os pacientes tinham em média 17,6 ± 11,2 anos de duração da doença e idade média de 40,5 ± 10,8 anos. Após a investigação para as complicações microvasculares do diabete, 54,3% (n = 44) dos pacientes demonstraram ter algum grau de retinopatia e 33,3% (n = 27) deles foram considerados como tendo nefropatia pelo resultado da microalbuminúria. Dos pacientes com nefropatia, 37,0% (n = 10) tinham excreção de albumina na urina em níveis de macroalbuminúria. Por outro lado, entre os pacientes com retinopatia, 20 (45,5%) tinham retinopatia não proliferativa leve, dois (4,5%) tinham a forma não proliferativa moderada, 06 (13,6%) tinham retinopatia não proliferativa grave e 16 (36,4%) tinham retinopatia proliferativa.

Os dados clínicos e laboratoriais dos pacientes estratificados pela presença de RD estão exibidos na Tabela 1. Pacientes com presença de retinopatia diabética apresentavam maior duração do diabete do que aqueles sem RD (11,4 ± 7,8 vs 23,4 ± 11,3 anos; p < 0,01). A prevalência do diagnóstico prévio de HAS também foi maior entre os pacientes com RD (28,1% vs 59,1%, p = 0,014), além de maiores níveis séricos de creatinina e maior EUA. O controle glicêmico, avaliado pela hemoglobina glicosilada, não apresentou associação com esta complicação (8,15% ± 1,9 vs 8,7% ± 1,7; p = 0,24). Não houve diferença em relação à idade, sexo ou tabagismo. Durante o TE, observou-se que aqueles pacientes que não tinham alterações na retina atingiram maiores valores de FC (FC máxima) durante o exercício, além de terem também um aumento maior da FC em resposta ao exercício em relação à FC basal de repouso (ΔFC pico), quando comparados com aqueles que apresentaram RD. Da mesma maneira, o ΔFC recuperação em dois e 04 minutos também foi maior naqueles que não tinham RD.

 

 

Considerando as medidas da pressão arterial durante o exercício, os pacientes com RD apresentaram valores mais elevados da pressão arterial sistólica e diastólica no repouso, e houve também um incremento maior da pressão sistólica até o pico do exercício (ΔPAS pico). Não houve diferença no número de METs atingidos pelos dois grupos. Os valores referentes ao teste ergométrico em pacientes com e sem RD encontram-se na Tabela 1.

Quando estratificamos os pacientes pelos diferentes graus de RD, observamos que pacientes com a forma RD não proliferativa (RDNP) leve apresentaram maior ΔFC pico que aqueles com RDNP moderada; pacientes sem RD apresentaram maior ΔFC pico que aqueles com RDNP moderada e RD proliferativa. Ainda, pacientes sem RD apresentaram maior FC máxima, maior ΔFC 2 min e maior ΔFC 4 min que aqueles com RD proliferativa.

Os pacientes com nefropatia diabética apresentaram maior duração do DM por ocasião do TE que aqueles sem nefropatia (11,4 ± 7,8 vs 23,4 ± 11,3 anos; p < 0,01). Valores mais elevados de triglicerídeos e creatinina também apresentaram associação com essa complicação. A prevalência de HAS foi maior naqueles pacientes com nefropatia (34% vs 73,1%; p = 0,04), sem que houvesse diferença em relação a sexo e tabagismo. Nesta comparação, não encontramos diferença no controle glicêmico nos pacientes com nefropatia (8,15% ± 1,9 vs 8,7% ± 1,7; p = 0,38). Indivíduos sem ND também apresentaram maior ΔFC pico, maior FC máxima e maior ΔFC repouso em dois e 04 minutos. Neste caso, encontramos um ΔPAD repouso em dois e 04 minutos significativamente maior entre os pacientes sem nefropatia, achado este que não havia sido observado em relação à retinopatia. Novamente, o número de METs atingido foi muito semelhante entre os grupos (Tabela 2).

 

 

Realizamos uma regressão logística com controle para os possíveis fatores de confusão a fim de verificar se os achados da variação do cronotropismo anteriormente associados com RD permaneceriam estatisticamente significativos. Após o controle para presença de HAS e tempo de DM, os ΔFC recuperação em dois e 04 minutos, FC máxima e o ΔFC pico permaneceram significativamente associados à retinopatia; a ΔPAS pico perdeu a significância após esse ajuste (Tabela 3).

 

 

Em relação à ND, a análise foi feita também com controle para presença de HAS e duração do DM. Apenas o ΔFC recuperação em dois e 04 minutos apresentou significância estatística nessa análise (Tabela 4).

 

 

A diferença entre os valores da FC do pico de exercício para o repouso basal mostrou correlação negativa com a pressão arterial sistólica (PAS) diurna e noturna nos 67 pacientes da amostra que realizaram monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) (r = -0,367, p = 0,003; r = -0,412, p = 0,001, respectivamente). Da mesma maneira, a diferença entre a FC no pico de exercício e após 04 minutos de recuperação também apresentou correlação negativa com a PAS diurna e noturna em tais pacientes (r = - 0, 329, p = 0,009; r = -0,359, p = 0,004, respectivamente).

 

Discussão

Uma resposta cronotrópica cardíaca inadequada à atividade física sugere fortemente disfunção vagal20. Pacientes com diabete e disautonomia cardíaca reconhecidamente têm uma tolerância reduzida ao exercício e menor variabilidade da FC em diversas situações4. Kramer e cols. 6 observaram a associação entre baixa resposta da FC ao exercício físico com a presença de RD em um grupo de pacientes com DM1 e DM2. Nesse mesmo estudo, a variabilidade no TE apresentou correlação significativa com a variabilidade da FC em testes padrões para NAC6. Nossos dados confirmaram os achados de Kramer; a presença de RD foi associada à menor variação da FC no TE, e adicionalmente encontramos o mesmo achado para a nefropatia. A menor recuperação da FC, no segundo e 4º minutos de repouso após o término do TE, apresentou significativa associação com a presença de nefropatia. O fato de o aumento da FC do basal até o pico de exercício ter demonstrado associação apenas com a retinopatia, e não com nefropatia, pode dever-se à maior prevalência de retinopatia em nossa amostra de pacientes.

A associação entre NAC e nefropatia já foi demonstrada previamente em pacientes com diabete9-12,20,21, entretanto, foram utilizados métodos mais complexos para a detecção de neuropatia autonômica. A presença de NAC também está relacionada à menor redução da pressão arterial noturna em pacientes com DM120,21. Tal fato nos permite considerar a menor variabilidade pressórica durante o ciclo sono-vigília em pacientes com neuropatia autonômica como um dos possíveis mecanismos fisiopatogênicos para a maior prevalência de nefropatia nestes indivíduos. Em nossa amostra, observamos que um menor aumento da FC durante o exercício e uma menor redução da FC após 04 minutos do término do exercício correlacionaram-se com medidas maiores de PAS durante o dia e a noite naqueles pacientes que realizaram MAPA. Uma análise mais detalhada destes achados pode futuramente contribuir para o melhor entendimento da relação entre NAC e complicações microvasculares.

Dentre as limitações do nosso estudo, podemos citar o pequeno tamanho da amostra e o delineamento transversal. Essa última impede-nos de estabelecer relações de causa e efeito entre as variáveis e de conhecer melhor a interferência de fatores de risco prévios sobre os desfechos (p.ex. , controle glicêmico inadequado e complicação microvascular). Esperamos corrigir tais limitações através de uma ampliação da amostra e da realização de uma análise prospectiva desses pacientes.

A vantagem da utilização do TE para avaliação de NAC é que se trata de um método diagnóstico frequentemente utilizado para outras finalidades na atenção médica a pacientes com DM. A observação cuidadosa dos dados fornecidos pelo exame, especialmente a variação da FC, enriquece a avaliação do paciente, permitindo suspeitar da presença de neuropatia autonômica e reconhecer pacientes com maior risco para complicações microvasculares. Isso pode ampliar as informações clinicamente relevantes obtidas quando o paciente já realizou o exame, mesmo que este não seja realizado especificamente com esta indicação. Desta forma, se utilizado corretamente, seria possível reconhecer precocemente as alterações autonômicas cardíacas, já que os testes específicos para NAC não são rotineiramente realizados pela maioria dos médicos clínicos por sua complexidade de realização.

A relevância deste achado evidencia-se não apenas pela sintomatologia envolvida com tal condição, mas também pelo maior risco vascular já reconhecido nesses pacientes. Assim, aqueles pacientes, nos quais fossem identificadas as alterações sugestivas de disfunção autonômica, mesmo que iniciais, deveriam ser mais atentamente investigados para complicações microvasculares e ter seus fatores de risco modificáveis, como pressão arterial e controle glicêmico, mais rigidamente controlados.

 

Conclusão

Alteração do cronotropismo cardíaco avaliado por TE representa manifestação de NAC e está associada à presença de complicações microvasculares, mais especificamente RD e ND. Estudos adicionais são necessários para saber quais são os valores de variação da FC que podem indicar risco aumentado para a presença ou desenvolvimento dessas complicações.

 

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Correspondência:
Ticiana da Costa Rodrigues
Rua Ramiro Barcelos, 2350 - Bom Fim
90520-100 - Porto Alegre, RS - Brasil
E-mail: ticianacr@yahoo.com.br

Artigo recebido em 17/10/10; revisado recebido em 23/12/10; aceito em 11/01/11.

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