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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

versión impresa ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.98 no.1 São Paulo enero 2012 Epub 13-Dic-2011

http://dx.doi.org/10.1590/S0066-782X2011005000119 

Efeitos de diferentes graus de sensibilidade a insulina na função endotelial de pacientes obesos

 

 

Roberto Galvão; Frida Liane Plavnik; Fernando Flexa Ribeiro; Sérgio Aron Ajzen; Dejaldo M. de J. Christofalo; Osvaldo Kohlmann Jr.

Universidade Federal de São Paulo -Unifesp / EPM, São Paulo, SP, Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: A obesidade derivada da deposição de gordura intra-abdominal tende a aumentar a produção de hormônios e citoquinas, piorando a sensibilidade a insulina e levando a disfunção endotelial. A hiperinsulinemia é considerada um fator de risco independente para doença isquêmica cardíaca e é uma causa de disfunção endotelial em indivíduos saudáveis.
OBJETIVO: Avaliar o impacto de diferentes graus de resistência a insulina, medida pelo HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), sobre a função endotelial de obesos, pacientes não diabéticos, sem história prévia de eventos cardiovasculares e diversos componentes da síndrome metabólica.
MÉTODOS: Um total de 40 indivíduos obesos foi submetido a medidas antropométricas, pressão arterial de consultório, MAPA e exames laboratoriais, além de avaliação ultrassonográfica não invasiva da função endotelial. Os pacientes foram divididos em três grupos de acordo com o grau de resistência a insulina: pacientes com valores de HOMA-IR entre 0,590 e 1,082 foram incluídos no Grupo 1 (n = 13); entre 1,083 e 1,410 no Grupo 2 (n = 14); e entre 1,610 e 2,510 no Grupo 3 (n = 13).
RESULTADOS: Encontramos uma diferença significativa na vasodilatação mediada por fluxo no Grupo 3 em relação ao Grupo 1 (9,2 ± 7,0 vs 18,0 ± 7,5 %, p = 0,006). Houve uma correlação negativa entre a função endotelial e insulina, HOMA-IR e triglicérides.
CONCLUSÃO: Nosso estudo sugere que leves alterações nos níveis de resistência a insulina avaliada pelo HOMA-IR podem causar algum impacto sobre a função vasodilatadora do endotélio em indivíduos obesos não complicados com diferentes fatores de risco cardiovascular.

Palavras-chave: Resistência a insulina, endotélio, obesidade, diabetes melito, hipertensão


 

 

Introdução

A obesidade resulta de uma combinação diária de fatores genéticos e comportamentais, como má alimentação e sedentarismo, sendo definida como Índice de Massa Corporal (IMC) superior a 30 kg/m2. As principais consequências clínicas da obesidade são o desenvolvimento de diabete melito tipo 2, hipertensão, dislipidemia e doenças cardiovasculares1. A obesidade derivada da deposição de gordura intra-abdominal ou visceral tende a aumentar a produção hormonal e de citocinas, agravando a sensibilidade a insulina, levando a disfunção endotelial por mecanismos diversos2,3. A resistência periférica a insulina é uma das principais características metabólicas da obesidade4, desempenhando um papel importante na fisiopatologia da hipertensão arterial5 e aterosclerose6.

A hiperinsulinemia é o fator-chave na resistência a insulina em pacientes normoglicêmicos e não diabéticos, sendo considerada um fator de risco independente para doenças isquêmicas do coração7 e causa da disfunção endotelial em indivíduos saudáveis8. Steinberg e cols.9 mostraram que pacientes obesos normoglicêmicos com resistência a insulina apresentam disfunção endotelial semelhante ao diabetes tipo 2 em comparação com controles magros9.

Assim, mudanças no relaxamento vascular dependente do endotélio descritas em pacientes hipertensos e obesos sem complicações10,11 podem representar uma ligação entre a resistência a insulina e o desenvolvimento da aterosclerose.

A presença da Síndrome Metabólica (SM), na qual a resistência a insulina é o principal componente, foi identificada como um preditor independente da disfunção endotelial em indivíduos assintomáticos com SM em comparação com controles normais. Também foi mostrado que o grau de disfunção endotelial aumenta à medida que componentes de SM também aumentam, provavelmente indicando um efeito cumulativo desses fatores de risco na função endotelial12.

O objetivo deste estudo foi avaliar o impacto de diferentes graus de resistência a insulina, medida pelo HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance), sobre a função endotelial em pacientes obesos não diabéticos, sem histórico de eventos cardiovasculares e diferentes componentes da síndrome metabólica.

 

Métodos

Quarenta pacientes foram elegíveis para este estudo transversal (11 homens e 29 mulheres), com idade variando de 19 a 70 anos. Os critérios de inclusão principais foram: indivíduos do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 70 anos, com diagnóstico de obesidade estágio 1 ou 2 - IMC entre 30 e 39,9 kg/m2,13 ou normotensos ou hipertensão estágio 1 essencial. Indivíduos hipertensos não receberam tratamento farmacológico isoladamente ou medicação anti-hipertensiva. Aqueles em tratamento passaram por um período de um mês sem medicamentos (washout). Os critérios de exclusão principais foram: obesidade estágio 3 (IMC>40 kg/m2), uso de tratamento medicamentoso para obesidade, uso de inibidores da Enzima Conversora da Angiotensina (ECA) ou bloqueadores da angiotensina AT1 receptor (ARB), estatinas ou qualquer outra droga com efeito potencial sobre a função endotelial, formas secundárias de hipertensão arterial, histórico de evento cardiovascular, tabagismo, doença renal crônica e diabete melito tipo 1 ou 2. Os indivíduos foram classificados como diabéticos ou na presença de glicemia de jejum > 126 mg/dL ou glicemia por hora > 200 mg/dL (dados coletados a partir de registros do paciente). Pacientes evoluindo para hipertensão estágio 2 – pressão arterial sistólica > 160 e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg - 14 ou todos os sintomas atribuídos à retirada dos medicamentos durante o período de washout foram excluídos do estudo.

As seguintes medidas antropométricas foram registradas durante a visita de base: peso corporal (kg), altura (cm), IMC (peso/altura2) e circunferência abdominal (cm). A circunferência abdominal foi medida em um nível intermediário entre o último arco costal e a crista ilíaca. A pressão arterial foi medida três vezes dentro de um intervalo de 1 minuto de acordo com as diretrizes AHA15 e a média desses três valores foi utilizada em análises posteriores.

Testes de laboratório realizados nos indivíduos participantes do estudo estiveram de acordo com os métodos convencionais utilizados no Laboratório Central do Hospital do Rim e Hipertensão. Os seguintes testes foram feitos em um analisador de química Roche-Hitachi 912 (Hitachi, Nakakojo, Japão): creatinina (picrato alcalino cinético automatizado), glicemia de jejum (método colorimétrico automatizado), colesterol/triglicerídeos (método enzimático colorimétrico), colesterol HDL (método homogêneo) e colesterol LDL (cálculo indireto). Os níveis de insulina foram determinados em um dispositivo 1277 Gamma Master (Wallac, Turku, Finlândia) por meio de radioimunoensaio com base nas medidas I-125 (DPC Kit). O nível de sensibilidade a insulina foi calculado pela fórmula HOMA-IR [glicose (mMol/L) x insulinemia (µU/mL) /22,5]16. Os pacientes foram classificados como tendo síndrome metabólica com base nos critérios do National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III - NCEP ATP III17.

Os níveis de pressão arterial também foram determinados pela Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial – MAPA (Spacelabs, Issaquah, WA), com pressão arterial e frequência cardíaca registrada a cada 15 minutos durante o dia e a cada 20 minutos durante a noite).

Ultrassom modo B da artéria braquial

O teste de função endotelial foi realizado por imagens de ultrassom modo B de alta resolução usando uma metodologia não invasiva descrita por Celermajer e cols.18 com modificações19. O equipamento utilizado neste estudo foi um Ultramark HDI 3000 (ATL ultrasound incorporation), com um transdutor linear de L7-4MHz. O teste consistiu de quatro fases, quais sejam: repouso após hiperemia reativa (Dilatação fluxo-mediada — DFM), novamente com o indivíduo em repouso e, finalmente, após a administração de nitrato sublingual (dilatação mediada por nitrato — DMN). Todas as medições foram realizadas no mesmo lugar, na seção longitudinal 5-10 cm acima da fossa antecubital do braço direito. No final da primeira fase de repouso, quando uma posição satisfatória foi encontrada para dar continuidade ao estudo do endotélio, a pele foi marcada e o braço permaneceu na mesma posição durante todo o teste. Nesse momento, o diâmetro e a velocidade do fluxo sanguíneo foram determinados em triplicata para a primeira fase. Para obter um maior fluxo, um manguito foi colocado no braço direito e foi inflado a 300 mmHg, resultando em uma interrupção completa do fluxo sanguíneo durante um período de 5 min, e então o manguito foi esvaziado. Foram obtidos um segundo e um terceiro scan após 15 e 90 s após o manguito ter sido liberado (conhecido como fenômeno de hiperemia reativa seguido por uma DFM braquial). O fluxo sanguíneo máximo (mm/min) foi determinado nos primeiros 15 s após a liberação do manguito. Noventa segundos após a isquemia, três medições do diâmetro da artéria braquial foram tomadas no período diastólico (DFM). Um descanso de 10 min foi, então, autorizado para a recuperação do vaso e, ao final desse período, um comprimido sublingual de dinitrato de isossorbida em uso tópico de 5,0 mg foi dado aos indivíduos. Cinco minutos após a administração de dinitrato de isossorbida em uso tópico, três medidas foram obtidas para o diâmetro da artéria braquial e velocidade do fluxo sanguíneo para determinar a vasodilatação induzida por nitrato da parede arterial (conhecida como vasodilatação independente do endotélio). A média desses valores foi utilizada em análises subsequentes. A resposta DFM foi expressa como a mudança no diâmetro diastólico final da artéria braquial durante a hiperemia reativa em comparação com a medida basal (repouso) de utilizada como uma medida da vasodilatação dependente do endotélio. A média desses valores foi utilizada em análises subsequentes. Para determinar a confiabilidade dos resultados, foram realizados testes vasculares (vasodilatação após hiperemia reativa e dilatação estimulada por nitrato) por dois observadores independentes em 10 voluntários saudáveis. A variabilidade intra e interobservador para medidas repetidas do mesmo registro do diâmetro da artéria braquial foi de 2.1671.7, 2.4171.9 e 6.774.0%, respectivamente.

Os pacientes foram divididos em três grupos (tercis) de acordo com o nível de resistência a insulina determinado pelo HOMA-IR, já que a maioria deles tinha pelo menos um critério adicional para a síndrome metabólica e, portanto, resistência a insulina, apesar dos valores de pressão arterial, como a seguir: pacientes com valores HOMA-IR 0,590-1,082 foram atribuídos ao Grupo 1 (n = 13), de 1,083 a 1,410 para o Grupo 2 (n = 14) e 1,610-2,510 para o Grupo 3 (n = 13).

Análise estatística

As variáveis contínuas são expressas como média ± desvio padrão e analisadas utilizando o teste ANOVA monofatorial. As variáveis categóricas são expressas como porcentagem e foram analisadas pelo teste do Qui-quadrado. O coeficiente de correlação de Pearson foi utilizado para avaliar a correlação entre as variáveis. Modelos de regressão linear foram construídos com base na análise de correlação, com a fase dependente do endotélio considerada como a variável dependente. Valores de P < 0,05 foram considerados estatisticamente significativos. Os dados foram analisados usando a versão 13.0 do software SPSS (SPSS Corp, Chicago, IL) para Windows.

Esse protocolo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e Boas Práticas Clínicas e foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital do Rim e Hipertensão registrado pela pesquisa do Comitê de Ética em Pesquisa da Fundação Oswaldo Ramos registrado sob o protocolo n.057. Todos os pacientes assinaram um consentimento informado após terem sido informados sobre os procedimentos envolvidos neste estudo clínico.

 

Resultados

A tabela 1 mostra que os valores demográficos, clínicos e laboratoriais da população do estudo apresentavam uma distribuição homogênea entre os tercis. Os valores de pressão arterial obtidos em consultório (OBP) mostraram-se ligeiramente mais baixos no tercil do que no outros tercis, embora essa diferença não tenha alcançado significância estatística e não tenha sido confirmada pela MAPA.

Quanto aos testes laboratoriais, os indivíduos no tercil superior apresentaram níveis mais elevados de colesterol total e colesterol LDL, estatisticamente diferentes dos outros dois grupos (p < 0,05). Comparando os níveis de insulina entre os três tercis, observamos que o tercil 3 tinha o valor mais alto, sendo estatisticamente diferente de outros dois grupos (p < 0,001), embora tenhamos detectado também uma diferença estatisticamente significativa entre os tercis 1 e 2 (p < 0,001). Os mesmos achados foram observados em HOMA-IR, refletindo resultados semelhantes para glicemia de jejum nos três grupos.

A espessura íntima-média da artéria carótida (IMT-C) não mostrou nenhuma diferença significativa entre os grupos (0,054 ± 0,02, 0,066 ± 0,02 e 0,064 ± 0,02mm nos tercis 1, 2 e 3, respectivamente). A figura 1 mostra uma diminuição progressiva da dilatação mediada pelo fluxo (fase dependente do endotélio) entre os três grupos, com significância estatística no tercil 3 em comparação com o tercil 1 (9,2 ± 7,0 vs. 18,0 ± 7,5%, respectivamente, p = 0,006). No entanto, a diferença observada no teste mediado por nitrato (fase independente do endotélio) não atingiu significância (15,1 ± 9,8 vs. 19,4 ± 6,3%, ns).

Em uma análise conjunta dos três tercis, o coeficiente de Pearson revelou correlação negativa entre a função endotelial e insulina (tabela 2). Essas medidas foram os únicos preditores independentes da fase dependente de endotélio no modelo de regressão linear (tabela 3).

 

 

 

 

Discussão

Nossos dados revelaram uma associação entre o grau de resistência a insulina e vasodilatação dependente do endotélio em uma população obesa metabolicamente não comprometida com poucos fatores de risco cardiovascular.

Apesar de todos os esforços para selecionar indivíduos obesos sem outros fatores de risco cardiovascular, o grupo de estudo apresentou uma prevalência significativa de pressão arterial elevada (54%, 57% e 61%) e síndrome metabólica (38,5%, 35,7% e 46,1%) nos três tercis, respectivamente, refletindo a interação cada vez mais prevalente desses componentes20. No entanto, o impacto desses fatores de risco sobre a função endotelial não alcançou significância nos três tercis, com exceção dos triglicerídeos, de forma isolada. Medidas de MAPA mostraram que os valores de pressão arterial permaneciam na fase 1, mesmo após o período de washout de um mês.

A espessura normal do complexo íntima-média, juntamente com a preservação da função endotelial independente nos três grupos demonstra o baixo impacto da pressão arterial elevada na camada muscular das artérias nestes indivíduos. Buscou-se recrutar voluntários normotensos para este estudo, uma vez que um estudo anterior do nosso grupo mostrou correlação significativa entre disfunção endotelial e ligeiros aumentos na pressão arterial sistólica entre indivíduos hipertensos com pressão alta-normal21.

Em termos de grau de resistência a insulina, observaram-se valores de HOMA-IR significativamente mais elevados no tercil 3 do que no tercil 2 e o mesmo para o tercil 1, caracterizando níveis de insulina em constante aumento nos tercis. Portanto, os valores HOMA-IR apresentaram correlação significativa independente com a disfunção endotelial, mesmo nessa população normoglicêmica. Devemos salientar que, apesar da diferença significativa no grau de sensibilidade a insulina entre os grupos, os valores HOMA-IR permaneceram dentro da normalidade de acordo com a literatura, e em nossos dados o maior valor observado foi de 2,51. Apesar de uma falta de padronização para o uso rotineiro na prática clínica, o HOMA-IR é altamente aplicável em estudos epidemiológicos de base populacional22. Valores médios HOMA-IR de 2,0 foram observados em uma população não diabética americana branca sem histórico de eventos cardiovasculares23. No estudo HOMA-IR sobre Síndromes Metabólicas no Brasil, foram observados valores de limiar maiores que 2,71 em indivíduos saudáveis sem componentes da síndrome metabólica24.

Um estudo anterior mostrou uma associação precoce entre a resistência a insulina e disfunção endotelial em uma população de parentes de primeiro grau com diabetes tipo 225. Os dados do nosso estudo sugerem que mesmo pequenas alterações na insulina podem ter um efeito significativo sobre a função endotelial em populações obesas ainda não classificadas como resistentes a insulina.

Os mecanismos envolvidos nessa associação continuam sendo tema de intenso debate. A insulina age na ativação da via fosfatidilinositol 3-quinase, regulando a expressão de NO em células endoteliais; o modelo de resistência a insulina poderia causar disfunção dessa via agravando o relaxamento vascular dependente do endotélio26. Reciprocamente, a disfunção endotelial pode aumentar a resistência a insulina, reduzindo o fluxo sanguíneo nos tecidos, causado por um desequilíbrio entre NO e a expressão de endotelina-1. Estudos sobre intervenções terapêuticas em modelos animais têm mostrado que a otimização da função endotelial promove resistência a insulina e vice-versa27. Winkler e cols. propuseram que a-TNF seja uma ligação entre disfunção endotelial e resistência à insulina em obesos normotensos28.

Embora o uso de dados em jejum possa ter algumas limitações, é amplamente aceito que o HOMA-IR seja uma alternativa viável quando não há disponibilidade da técnica de clampe e, considerando todas as críticas, ele tem demonstrado uma boa correlação com dados clampe29, sendo comumente utilizado em ensaios clínicos de grande porte. A investigação da população em geral, The San Antonio Heart Study, encontrou correlação entre valores HOMA-IR e risco elevado para doença cardiovascular após ajuste para diversas covariáveis, possivelmente como resultado do aumento da proliferação de células vasculares do músculo liso e devido a mecanismos de inflamação crônica subclínica23. Assim como o presente estudo, The San Antonio Heart Study dividiu os participantes em quintis HOMA-IR que se correlacionavam progressivamente com risco cardiovascular. Poderíamos especular que, entre os vários mecanismos envolvidos, esses pacientes podem ter apresentado diferentes graus de disfunção endotelial, semelhantes aos observados em nosso estudo.

Com relação ao perfil lipídico, observou-se uma diferença significativamente maior nos níveis de colesterol total e LDL no tercil 3 em comparação com os outros tercis, ainda que dentro de uma faixa considerada clinicamente limítrofe. Não obstante a importância do LDL como um fator de risco cardiovascular30, é pouco provável que os níveis observados nesse estudo tenham sido suficientes para influenciar a função endotelial, como observado na análise de correlação. Em contraste, apesar dos valores clinicamente limítrofes, os triglicerídeos são apresentados como uma outra variável independente para disfunção endotelial nessa população. O nível de triglicerídeos está diretamente relacionado com a presença de obesidade central, causando aumento da lipólise e levando tanto à resistência a insulina quanto à disfunção endotelial pelo aumento da expressão de marcadores de inflamação como a proteína C-reativa, IL-6, moléculas de adesão solúveis, fator de von Willebrand e endotelina-131. Além disso, estudos clínicos e experimentais têm demonstrado que os ácidos graxos livres mudam a resposta vasodilatadora do endotélio inibindo eNOS e estimulando a expressão dos ânions pelas células endoteliais e vasculares via NADPH oxidase, diminuindo assim a biodisponibilidade de NO32. Apesar da controvérsia sobre seu papel como fator de risco cardiovascular independente33, os triglicerídeos estão diretamente relacionados a outros fatores não lipídicos cardiovasculares, tais como microalbuminúria e resistência a insulina34. A associação encontrada em nosso estudo sugere um papel dos triglicerídeos na disfunção endotelial e os mecanismos de resistência a insulina.

Neste estudo, objetivamos avaliar uma população de obesos composta principalmente por indivíduos livres de danos em órgãos-alvo e baixos fatores de risco cardiovascular. Notamos, no entanto, algumas limitações no nosso estudo, principalmente devido ao pequeno tamanho da amostra e fatores de risco cumulativo comparando o tercil 3 com o tercil 1, isto é, indivíduos idosos, a maioria do sexo masculino, maior prevalência de hipertensão arterial e síndrome metabólica. Embora individualmente esses fatores não tenham alcançado significância estatística, juntos eles podem ter um impacto sobre a função endotelial e sobre o grau de resistência à insulina. Por fim, níveis superiores de colesterol LDL no tercil 3, embora limítrofes, podem ter confundido a interpretação dos nossos achados.

 

Conclusões

Observamos que mesmo pequenas alterações nos níveis de resistência a insulina avaliados pelo HOMA-IR podem ter impacto sobre a função endotelial vasodilatadora em indivíduos obesos sem complicações, com poucos fatores de risco cardiovascular. Embora não tenha sido possível estabelecer um mecanismo claro de causa-efeito neste estudo, observou-se um envolvimento significativo na função endotelial relacionada com pequenas mudanças nos valores HOMA-IR. Portanto, sugerimos que os mecanismos de resistência a insulina desempenham um papel no início da disfunção endotelial, embora vários estudos na literatura tenham relatado uma relação recíproca entre esses processos.

 

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Correspondência:
Roberto Galvão
Rua Leandro Dupret, 365 - Vila Clementino
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E-mail: roberto.nefro@uol.com.br, roberto@nefrologista.com.br

Artigo aceito em 19/3/11; revisado recebido em 21/07/11; aceito em 01/09/11.

 

Este artigo sofreu alterações por solicitação do editor em Jan/2012 conforme ERRATA publicada no Volume 98 Número 1 do periódico. (http://www.scielo.br/pdf/abc/v98n1/v98n1a21.pdf)