Efeitos do levosimendan sobre TNF-alfa, PNB e MMP-1 em pacientes com insuficiência cardíaca com anemia

Resumos

BACKGROUND: Levosimendan is known with its two-sided effects of strengthening myofibril contraction without increasing myocardial oxygen demand. Anemia is a deteriorating situation that causes increase of drug dosing in patients with heart failure. OBJECTIVES: In this study, we compared the effectiveness of levosimendan treatment in decompensated heart failure patients with or without anemia. METHODS: Twenty-three anemic patients having class 3 or 4 heart failure according to New York Heart Association (NYHA) and an ejection fraction of below 35% were included to the study. Another 23 patients with the same cardiac diagnosis but without anemia served as control group. Twenty-four hours levosimendan treatment was added to the traditional heart failure treatment of these patients. Samples were taken to measure serum tumor necrotizing factor alpha (TNF-alpha), aminoterminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) and matrix metalloproteinase-1 (MMP-1) levels before and after the administration. RESULTS: There was no significant difference between serum TNF-alpha and MMP-1 levels before and after the treatment (p>0.05). Although NT-proBNP level decreased in both groups after the treatment this was not statistically significant (p=0.531 and p=0.913 for anemia and control groups respectively). Significant restoration of functional capacity was seen in both groups assessed according to NYHA (p<0.001 and p=0.001 for anemia and control groups respectively). CONCLUSION: Levosimendan treatment shows similar effects in heart failure patients with anemia to that of patients without anemia. However, the early effect of this treatment on TNF-alpha, NT-proBNP and MMP-1 levels is not evident. It provides significant improvement in functional capacity without influence from anemia.

Heart failure; anemia; tumor necrosis; factor-alpha; natriuretic peptide; brain; matrix metalloproteinase 1

Efeitos do levosimendan sobre TNF-alfa, PNB e MMP-1 em pacientes com insuficiência cardíaca com anemia

Mutlu Büyüklü^I; Akif Turhan Kürüm^II; Ersan Tatlý^III; Turan Set^IV

^IDepartamento de Cardiologia, Hospital Estadual de Erzincan, Erzincan

^IIDepartamento de Cardiologia, Hospital Tem, Estanbul

^IIIDepartamento de Cardiologia, Private Ada Medical Hospital, Sakarya

^IVDepartamento de Medicina Familiar da Faculdade de Medicina, Universidade de Ataturk, Erzurum, Turquia

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O levosimendan é conhecido pelo seu efeito bilateral de fortalecimento contração das miofibrilas sem aumentar a demanda de oxigênio no miocárdio. A anemia é uma deterioração que causa aumento da dosagem de fármacos em pacientes com insuficiência cardíaca.

OBJETIVO: No presente estudo comparamos a eficácia do tratamento com levosimendan em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada com ou sem anemia.

MÉTODOS: Foram incluídos no estudo 23 pacientes anêmicos com insuficiência cardíaca classe 3 ou 4, segundo a New York Heart Association (NYHA) e fração de ejeção abaixo de 35%. Outros 23 pacientes com o mesmo diagnóstico cardíaco, mas sem anemia, serviu como grupo controle. Ao tratamento da insuficiência cardíaca tradicional desses pacientes foi acrescido um tratamento de 24 horas de levosimendan. Amostras foram tomadas para dosar os níveis séricos do fator de necrose tumoral alfa sérico (TNF-alfa), peptídeo natriurético cerebral aminoterminal (NT-proPNB) e metaloproteinase da matriz 1 (MMP-1), antes e após a administração.

RESULTADOS: Não houve diferença significativa entre os níveis séricos de TNF-alfa e MMP-1, antes e depois do tratamento (p > 0,05). Embora o nível de NT-proBNP tenha diminuído em ambos os grupos após o tratamento, não foi estatisticamente significativo (p = 0,531 e p = 0,913 para os grupos de anemia e de controle, respectivamente). Uma restauração significativa da capacidade funcional foi observada em ambos os grupos avaliados, de acordo com a NYHA (p < 0,001 e p = 0,001 para os grupos de anemia e controle, respectivamente).

CONCLUSÃO: O tratamento com levosimendan apresenta efeitos semelhantes em pacientes com insuficiência cardíaca, com anemia e sem anemia. No entanto, o efeito precoce desse tratamento sobre os níveis de TNF-alfa, NT-proPNB e MMP-1 não é evidente. Ele oferece uma melhora significativa na capacidade funcional, sem a influência da anemia.

Palavras-chave: Insuficiência cardíaca / quimioterapia; anemia; fator de necrose; tumoral alfa; peptídeo natriurético encefálico; metaloproteinase 1 da matriz

Introdução

A Insuficiência Cardíaca (IC) é uma síndrome avançada, progressiva, definida pelo comprometimento das funções cardíacas e aumento da atividade neuro-hormonal. O nível de circulação de citocinas pró-inflamatórias como o fator alfa de necrose tumoral (TNF-alfa) aumenta em pacientes com IC. Essas citocinas também conduzem à remodelação do ventrículo esquerdo e afetam o sistema cardiovascular por causar um defeito na contração¹. Os níveis plasmáticos do peptídeo natriurético cerebral (PNB) aumentam em pacientes com alteração do ventrículo esquerdo. As alterações na dosagem plasmática do peptídeo natriurético cerebral aminoterminal (NT-proPNB) refletem a resposta ao tratamento da IC². A família de metaloproteinases da matriz (MMP) é um amplo grupo de enzimas largo que tem um papel na regulação da estrutura extracelular. Nos estudos anteriores, elas provaram ser marcadores fortes de remodelação cardíaca e progressão da IC^3,4. Um dos órgãos em que a circulação sanguínea se deteriora devido ao baixo débito cardíaco é o sistema hematopoiético. A anemia, em razão do sistema hematopoiético alterado, provoca resistência ao tratamento e agravamento dos sintomas⁵.

A contração cardíaca é prejudicada em 15%-20% dos pacientes com IC crônica, o que leva posteriormente a uma IC aguda. O tratamento avançado da IC aguda baseia-se na infusão de medicamentos chamados agentes inotrópicos positivos. O levosimendan é um novo medicamento intravenoso usado para a instabilidade aguda da IC crônica e dá suporte ao coração por meio de dois mecanismos, como sensibilizar as miofibrilas ao cálcio e abrir canais de potássio vasculares sensíveis à adenosina trifosfato (ATP)⁶. Tem sido demonstrado que esse fármaco afetava TNF-alfa, PNB e MMP e diminuía seus níveis séricos^7-10. No entanto, a eficácia do levosimendan não foi investigada em subgrupos anêmicos e não anêmicos.

O objetivo do presente estudo é investigar o efeito do levosimendan intravenoso administrado junto com o tratamento tradicional na capacidade funcional, e nos níveis de TNF-alfa, NT-proPNB e metaloproteinase da matriz (MMP-1), em grupos de anêmicos e de controle, com IC descompensada.

Material e Métodos

População de estudo

Foram incluídos neste estudo os pacientes ingressados no Departamento de Cardiologia da Universidade de Trakya, com Fração de Ejeção (FE) do ventrículo esquerdo abaixo de 35% no exame ecocardiográfico, com resistência ao tratamento tradicional da IC, e insuficiência cardíaca classe 3 e 4 de acordo com a NYHA. Vinte e três desses pacientes tiveram adicionalmente anemia (hemoglobina no sangue <13 g/dL em homens e <12 g/dL em mulheres). Outros 23 pacientes sem anemia serviram como grupo de controle. Os critérios de exclusão foram os seguintes: Pacientes com: 1) angina instável ou infarto do miocárdio nas últimas duas semanas; 2) cardiomiopatia obstrutiva ou doença obstrutiva valvular não restaurada; 3) doença pulmonar sintomática primária; 4) pressão arterial sistólica <80 mmHg ou >200 mmHg; 5) frequência cardíaca >115/min; 6) creatinina sérica >2,5 mg/dL; 7) níveis aumentados de aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase em mais do dobro do valor normal; 8) nível de potássio sérico <3,5 ou >5,5 mmol/dL; 9) doenças infecciosas agudas ou crônicas; e 10) pacientes em uso de fármacos imunossupressores. Ao tratamento tradicional composto de bloqueador, inibidores da enzima conversora da angiotensina, furosemida e espironolactona foi acrescido o levosimendan intravenoso de 24 horas, como infusão com uma dosagem de 0,1 mcg/kg/min.

Ecocardiografia

O ecocardiograma transtorácico foi realizado para todos os pacientes (Vivid 3 Pro, GE Medical Systems, Milwaukee Wisconsin). O examinador foi cego a respeito dos detalhes do estudo. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo e os tamanhos do ventrículo esquerdo foram avaliados pelos métodos de Modo M e Simpson modificado.

Análise laboratorial

Amostras de sangue foram colhidas de cada paciente antes da administração do levosimendan e imediatamente após 24 horas da infusão. As amostras de sangue foram centrifugadas a 2500 rpm durante 10 minutos e mantidas a -80 graus Celsius. As amostras mantidas no congelador foram processadas utilizando ensaio imunoenzimático com Leitora MPRA41, dispositivo para dosar os níveis de TNF-alfa (TNF-alfa humano ELISA, Daiclone, Besançon, França), NT-proPNB (BNP FRAGMENT EIA, Biomedica, Viena) e MMP-1 (Human pro-MMP-1, R&D systems, Minneapolis).

Nenhum dos pacientes precisou interromper a infusão ou diminuir a dose durante a infusão do levosimendan, e todos os pacientes incluídos completaram o estudo.

Foram registrados: sexo, idade, coronariopatia, histórico de diabete melito, medicamentos, classe de IC de acordo com a NYHA, pressão arterial, frequência cardíaca e informações do eletrocardiograma.

Análise estatística

Na análise estatística, a distribuição normal foi determinada pelo teste para uma amostra de Kolmogorov-Smirnov. Os testes de Mann Whitney U e Wilcoxon foram usados para variáveis numéricas. Os testes de qui-quadrado e de homogeneidade marginal foram aplicados para variáveis categóricas. O nível de significância estatística aceito foi p < 0,05.

Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética local do Hospital Universitário de Trakya. O consentimento por escrito foi obtido de todos os pacientes.

Resultados

Um total de 46 pacientes foi incluído no estudo. O nível médio de hemoglobina foi de 11,1 ± 1 g/dL no grupo anêmico e 13,5 ± 1 g/dL no grupo de controle. As características demográficas e os valores laboratoriais de ambos os grupos antes do estudo são apresentados na tabela 1. Os níveis sanguíneos e as capacidades funcionais de ambos os grupos antes e após o tratamento são apresentados na tabela 2. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo média foi de 26,8% ± 5,4 no grupo anêmico e 24,4% ± 5,9 no grupo de controle (p = 0,175, tab. 1).

A média de níveis de NT-proPNB, TNF-alfa e MMP-1 antes do tratamento foram de 11,8 ± 8,4 pmol/LT, 0,004 ± 0,02 ng/mL, e 3,7 ± 2,3 ng/mL, respectivamente, no grupo anêmico e 9,6 ± 5,1 pmol/mL, 4,1 ± 20 ng/mL, e 3,5 ± 2,8 ng/mL, respectivamente, no grupo de controle (p > 0,05, tab. 1). Nenhum dos grupos desenvolveu hipotensão durante a infusão de levosimendan. A taquicardia ventricular foi desenvolvida em dois pacientes com anemia (8%) e em um do grupo de controle (4%) durante a infusão (p = 0,255). A média de níveis de NT-proPNB, TNF-alfa e MMP-1 após o tratamento foram de 9,0 ± 6,0, 20,7 ± 46,3 ng/mL, e 3,8 ± 2,7 ng/mL, respectivamente, no grupo anêmico e 9,3 ± 7,4 pmol/mL, 14 ± 25,7 ng/mL, e 3,2 ± 2,8 ng/mL, respectivamente, no grupo de controle (p > 0,05, tab. 3). Nenhuma diferença significativa foi observada em ambos os grupos em relação aos valores pré-tratamento. Contudo, os níveis de NT-proPNB diminuíram em ambos os grupos (p > 0,05, tab. 2).

Enquanto 10 (43%) de 23 pacientes de controle tinham IC classe 3 e 13 (57%) tinham classe 4 no início do tratamento; no final do tratamento, 5 (22%) tinham classe 2, 11 (48%) tinham classe 3 e 7 (30%) tinham classe 4 (p = 0,001, tab. 2). Enquanto 9 (39%) de 23 pacientes anêmicos tinham IC classe 3 e 14 (61%) tinham classe 4 no início do tratamento; no final do tratamento, 6 (27%) tinham classe 2, 13 (56%) tinham classe 3 e 4 (17%) tinham classe 4 (p < 0,001, tab. 2).

Discussão

No presente estudo, observamos que o tratamento com levosimendan não teve nenhum efeito sobre o TNF-alfa e MMP-1 no período inicial, e teve um efeito estatisticamente insignificante na diminuição do NT-proPNB em pacientes com anemia e grupo controle. Em razão da presença de efeitos semelhantes em pacientes com anemia e grupo de controle, concluímos que a eficácia do tratamento com levosimendan não diminuiu em anemia. Embora não tenha sido observado nenhum efeito significativo desse tratamento sobre os níveis sanguíneos em ambos os grupos, observou-se seu efeito clínico de melhora da capacidade funcional.

Em estudos anteriores, a eficácia do tratamento com levosimendan foi demonstrada mediante a avaliação de variáveis hemodinâmicas, clínicas e neuro-humorais^11,12. No entanto, nesses estudos, os pacientes com anemia não foram comparados com pacientes não anêmicos.

O objetivo do tratamento da IC descompensada é fazer que o paciente esteja clinicamente estável para fornecer sangue aos órgãos, proporcionar um nível suficiente de pressão de enchimento e garantir que o paciente volte ao tratamento tradicional assim que possível. O levosimendan suporta a função cardiovascular e perfusão de órgãos prejudicada em pacientes com insuficiência cardíaca descompensada, por meio de efeitos bilaterais^13,14.

A anemia é um fator de risco independente para mortalidade em pacientes com insuficiência do ventrículo esquerdo¹⁵. Em um estudo realizado em pacientes anêmicos com IC, observou-se que a necessidade de medicação para o tratamento da IC diminuiu conjuntamente com a recuperação da anemia¹⁶. Isso significa que a anemia provoca um aumento da dose de fármaco necessário para o tratamento da IC e desenvolvimento de resistência aos fármacos. O tratamento da IC em pacientes anêmicos permanece incerto¹⁷. Portanto, conhecer a eficácia dos medicamentos administrados em pacientes anêmicos, em situações como a IC descompensada que necessitam de tratamento urgente, poderia ser prático para os clínicos na prática diária.

Em 1990, foi relatado que o nível de circulação de TNF-alfa, uma citocina pró-inflamatória, aumentava em pacientes com IC¹⁸. Desde então, muitos estudos foram realizados indicando que as citocinas pró-inflamatórias como TNF-alfa podem desempenhar um papel muito importante na regulação da estrutura do miocárdio e funções em fases avançadas da IC. Verificou-se que as citocinas contribuíam para a modificação das funções cardiovasculares por meio de mecanismos como a remodelação do miocárdio e diminuição dos receptores beta-adrenérgicos do miocárdio¹⁹. Foi demonstrado que o tratamento com levosimendan diminuiu os níveis de TNF alfa^8,20,21. Esse efeito anti-inflamatório do tratamento com levosimendan foi explicada por vários mecanismos. O mais importante é a diminuição na produção da citocina extracardíaca mediante restauração da perfusão do tecido periférico pelo efeito sobre o metabolismo do cálcio cardíaco⁸. Nenhuma alteração significativa foi observada nos níveis de TNF-alfa de ambos os grupos, antes e após o tratamento, mas houve uma mudança significativa nos níveis de NT-proPNB.

Em outro estudo realizado por Follath e cols.¹¹, o tratamento com levosimendan foi comparado com dobutamina e placebo. Nesse estudo não foram observadas mudanças significativas entre os níveis de TNF-alfa dos grupos de levosimendan e dobutamina, antes e depois do tratamento. No entanto, a significância foi maior no grupo de placebo.

Similar aos resultados de Parissis e cols.⁸, em nosso estudo, não observamos nenhuma diferença significativa nos níveis de TNF-alfa em ambos os grupos, antes e após o tratamento. Além disso, observou-se aumento nos níveis de TNF-alfa níveis de ambos os grupos após o tratamento.

Os níveis de NT-proPNB e NP cerebral estão associados à gravidade da IC^22,23. Há um número de provas que confirmam que os níveis plasmáticos de PNB e/ou NT-proPNB são preditores independentes de mortalidade total, mortalidade cardiovascular e hospitalizações devidas a IC tanto aguda quanto crônica^24,25. Encontrou-se que o tratamento orientado por PNB e NT-proPNB é superior ao tratamento orientado por decisão clínica². Foi demonstrado em estudos anteriores que o tratamento com levosimendan diminuiu os níveis de PNB e NT-proPNB^7,9,20,21. O efeito do tratamento com levosimendan de diminuição de PNB e NT-proPNB se achou associado ao seu efeito de redução a tensão da parede cardíaca no final da diástole⁷. Em um estudo realizado por Adamopoulos e cols.²⁰, foi observado o efeito do tratamento com levosimendan e dobutamina no NT-proPNB. No presente estudo, que incluía também um grupo de placebo, não houve alteração significativa nos níveis de NT-proPNB, nos grupos de dobutamina e placebo, enquanto houve uma diminuição significativa no grupo de levosimendan. Em nosso estudo, encontramos uma diminuição insignificante nos níveis de NT-proPNB em ambos os grupos, antes e após o tratamento.

A metaloproteinase da matriz é um grupo de enzimas que toma parte em processos como a reconstituição de tecido, com capacidade de desintegrar componentes da membrana basal. Observou-se que atividade das MMP aumenta após o infarto do miocárdio, e que a dilatação do ventrículo esquerdo diminui com a diminuição da atividade das MMP^26,27. No estudo de Tziakas e cols.⁹ foi observada uma regressão significativa nos níveis de MMP em sangue com o tratamento com levosimendan. No presente estudo o efeito nas MMP foi associada com a diminuição da tensão na parede do ventrículo esquerdo, e o efeito de restauração da vasoconstrição periférica do tratamento com a levosimendan. A produção de MMP diminui também pelo seu efeito nas citocinas pró-inflamatórias. Observamos uma diminuição no nível de MMP-1 no grupo controle após o tratamento. No entanto, não chegou a um nível significativo.

Observamos uma melhora significativa da capacidade funcional especificada de acordo com a NYHA. No entanto, essa melhora não foi em paralelo com os parâmetros sanguíneos. Uma razão disso pode ser a falta de aplicação de dose de ataque durante a administração do levosimendan. Porque a dose de ataque foi aplicada independentemente das características de pacientes em estudos anteriores. Uma dose de ataque de 24 mcg/kg/min foi aplicada no estudo LIDO estudo; uma dose de ataque de 6 mcg/kg/min foi aplicada durante 10 minutos em estudos que observaram os níveis de TNF alfa e MMP^7-11,20. Dose de ataque no tratamento com levosimendan é recomendada em pacientes com necessidade do efeito agudo, em situações como pós-IAM ou após cirurgia cardíaca. Uma vez que todos os pacientes do nosso estudo tinham IC crônica descompensada, não foi administrada a dose de ataque.

Não observamos diferença significativa quando comparados os níveis de pós-tratamento de ambos os grupos. Isso indicou que o tratamento com levosimendan não mostra efeitos diferentes em pacientes anêmicos e grupo de controle.

Conclusão

Concluímos que o tratamento com levosimendan aplicado tanto em pacientes anêmicos e em grupo controle, com IC classe 3 ou 4 de acordo com a classificação NYHA e resistente ao tratamento tradicional de IC, proporcionou uma melhora na capacidade funcional, e que a eficácia não foi diferente entre os dois grupos.

Artigo recebido em 02/10/11

Revisado em 17/10/11

Aceito em 31/01/12.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  26 Jun 2012
• Data do Fascículo
  Jul 2012

Histórico

• Recebido
  02 Out 2011
• Aceito
  31 Jan 2012
• Revisado
  17 Out 2011