Relação entre o Paratormônio e Depressão na insuficiência cardíaca

Resumos

BACKGROUND: Depression has been found to be a predictor of rehospitalization and mortality in heart failure (HF). Parathyroid hormone (PTH) is a novel promising biomarker that can predict hospitalization, functional status and mortality in HF. OBJECTIVE: We aimed to investigate the association of depression with serum PTH levels in patients with systolic HF. METHODS: A total of consecutive 100 outpatients with systolic HF having left ventricular ejection fraction (LVEF) < 40%, were prospectively studied. All patients underwent laboratory tests, including brain natriuretic peptide (BNP) and PTH analyses. The patients were asked to complete the Beck Depression Inventory- II (BDI). RESULTS: Fifty-one patients (51%) were shown to have poor BDI score (BDIS > 18). Patients with poor BDI score had significantly higher PTH levels compared to those with good BDIS (133 ± 46 pg/ml vs. 71 ± 26 pg/ml, p < 0.001). In multivariable logistic regression model, PTH level (Odds ratio (OR) = 1.035, p = 0.003), LVEF (OR = 0.854, p = 0.004), NYHA functional class III/IV (OR = 28.022, p = 0.005), C-reactive protein (CRP) (OR = 1.088, p = 0.020), and presence of pretibial edema (OR = 12.341, p = 0.033) were found to be independent predictors of moderate to severe depression after adjustment of other potential confounders. CONCLUSION: Systolic HF patients with moderate to severe depression had higher serum levels of PTH and CRP, poor functional status and lower LVEF. The association of depression with such parameters might explain the contribution of depression to hospitalization and mortality in HF.

Parathyroid hormone; depression; heart failure; C-reactive protein

Relação entre o Paratormônio e Depressão na insuficiência cardíaca

Hakan Altay^I; Ali Zorlu^II; Halil Tolga Kocum^I; Senol Demircan^I; Nuryil Yilmaz^III; Mehmet Birhan Yilmaz^IV

^IDepartment of Cardiology, Baskent University Faculty of Medicine, Adana

^IIDepartment of Cardiology, Bulanık State Hospital, Mus

^IIIDepartment of Psychiatry, Sivas State Hospital

^IVDepartment of Cardiology, Cumhuriyet University Faculty of Medicine, Sivas

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Tem-se observado que a depressão é preditora de reinternação e mortalidade na insuficiência cardíaca. O hormônio da paratireoide é um biomarcador novo e promissor que pode predizer a internação, a capacidade funcional e a mortalidade na insuficiência cardíaca.

OBJETIVO: Nosso objetivo foi investigar a associação da depressão aos níveis séricos de hormônio da paratireoide em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica.

MÉTODOS: Cem pacientes ambulatoriais consecutivos com IC sistólica com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 40% foram examinados prospectivamente. Todos os pacientes foram submetidos a exames laboratoriais, incluindo análises de peptídeo natriurético cerebral e de hormônio da tireoide. Os pacientes foram convidados a completar o Inventário de Depressão de Beck-II.

RESULTADOS: Cinquenta e um pacientes (51%) apresentavam escore de BDI ruim (escore de BDI > 18). Esses pacientes apresentavam níveis de hormônio da paratireoide significativamente mais elevados em comparação com aqueles com bons escores de BDI (133 ± 46 pg/ml versus 71 ± 26 pg/ml, p < 0,001). No modelo de regressão logística multivariada, constatou-se que o nível do hormônio da tireoide (razão de chances (OR) = 1.035, p = 0,003), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (OR = 0,854, p = 0,004), classe funcional III / IV (OR = 28,022, p = 0,005), C-reactive protein (CRP) (OR = 1,088, p = 0,020) e presença de edema pré-tibial (OR = 12,341, p = 0,033) constituíam preditores independentes de depressão moderada a importante após o ajuste de outros possíveis fatores de confusão.

CONCLUSÃO: Pacientes com insuficiência cardíaca sistólica com depressão moderada a importante apresentavam níveis séricos elevados de hormônio da tireoide e CRP, capacidade funcional ruim e fração de ejeção do ventrículo esquerdo mais baixa. A associação da depressão com esses parâmetros pode explicar a contribuição da depressão para a internação e a mortalidade na insuficiência cardíaca.

Palavras-chave: Hormônio paratireoideo; depressão; insuficiência cardíaca/mortalidade; proteína C-reativa.

Introdução

A insuficiência cardíaca crônica (IC) é uma doença altamente prevalente e onerosa no mundo inteiro. Sintomas de depressão e sinais depressivos ocorrem em 24 a 42% dos pacientes com IC¹. A depressão clinicamente significativa é mais prevalente na IC avançada.¹ Quando presentes, a depressão e os sintomas depressivos estão associados a capacidades funcionais e sobrevidas prejudicadas, além de baixa complacência e menor resposta ao tratamento e maior uso de serviços de saúde, incluindo hospitalizações e serviços ambulatoriais.

Observou-se que diversos fatores, incluindo a hipovitaminose D, o aldosteronismo, o uso crônico de furosemida e insuficiência renal comprometida contribuem para o aparecimento do hiperparatiroidismo secundário em pacientes com IC². A associação da concentração sérica de paratormônio intacto (PTH) com a gravidade e o prognóstico da IC tem sido relatada recentemente³. A insuficiência cardíaca e a depressão apresentam alguns aspectos fisiopatológicos comuns, pois ambas causam o aumento dos níveis de citocinas inflamatórias circulantes⁴.

Em vista desses resultados, buscou-se verificar o papel do PTH na predição da depressão clinicamente significativa em pacientes com IC sistólica internados em um hospital terciário para a visita de controle ambulatorial.

Métodos

Cem pacientes consecutivos com IC sistólica (fração de ejeção ventricular esquerda < 40%) foram registrados prospectivamente entre novembro de 2010 e setembro de 2011 em centros participantes. Pacientes com doença renal em estágio terminal em tratamento de hemodiálise, doença pulmonar primária, incluindo doença pulmonar obstrutiva crônica moderada a importante, doenças musculoesqueléticas, infarto do miocárdio ou angina instável nos últimos três meses, infecção aguda ou crônica, doenças inflamatórias como a sepse, artrite ou doença sistêmica do tecido conjuntivo, doença coronariana sintomática ou doença vascular periférica, etilismo de longo prazo, cardiopatia valvar ou válvula cardíaca artificial, doença maligna, doença hepática, tireoidiana, paratireoidiana, da glândula suprarrenal ou doença da hipófise, pacientes com sinais iminentes e sintomas de descompensação ou aqueles que foram hospitalizados por descompensação recente, além de pacientes sem sintomas estáveis por pelo menos um mês, foram excluídos.

Após a obtenção do consentimento informado, todos os pacientes foram submetidos a exames laboratoriais, incluindo análises de Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP) e de PTH. Os níveis séricos de PTH intacto foram medidos usando o ensaio Immulite de PTH intacto (Diagnostics produto Corporation, 2000, Los Angeles, Califórnia). A faixa estabelecida normal para este ensaio foi de 10 - 65 pg/ml.

Todos os pacientes foram submetidos à avaliação da depressão por meio da escala do Inventário de Depressão de Beck-II (BDI). Nessa escala, os pacientes foram classificados da seguinte forma:

- De 0 a 9 pontos: sem depressão ou com depressão mínima;

- De 10 a 18 pontos: pacientes com depressão leve;

- De 19 a 29 pontos: depressão moderada;

- De 30 a 63 pontos: depressão importante.

De acordo com o resultado da avaliação do BDI-II, os pacientes foram classificados em dois grupos: grupo 1 - composto por pacientes com pontuação menor ou igual a 18 pontos na escala BDI-II (ausência de depressão ou depressão mínima ou leve, escore de BDI bom), e grupo 2 - composto por pacientes com pontuação superior a 18 (depressão moderada ou grave, escore de BDI ruim)⁵. Os pacientes foram classificados em quatro grupos com base na classe funcional da New York Heart Association (NYHA). O consenso cego de dois médicos experientes foi necessário para a classificação das classes funcionais. Em casos de desacordo, uma terceira opinião foi obtida junto a um médico especialista.

A hipertensão foi definida como pressão arterial > 140/90 mmHg em > 2 ocasiões durante as medições no consultório ou por meio de tratamento anti-hipertensivo. A diabetes mellitus foi definida como glicemia de jejum > 126 mg/dl ou uso de tratamento antidiabético. A isquemia como etiologia da IC foi registrada caso houvesse histórico de infarto do miocárdio ou intervenção coronariana ou estenose coronariana documentada > 50%. Aqueles que continuaram fumando durante a primeira internação foram considerados fumantes. O índice de massa corporal foi calculado por meio da divisão do peso em quilogramas pela altura ao quadrado em metros. O clearance estimado de creatinina foi calculado a partir dos valores da creatinina sérica utilizando a fórmula de Cockroft-Gault⁶. Achados de ritmo, medicamentosos e hemodinâmicos como frequência cardíaca e pressões arteriais sistólica e diastólica foram avaliados. A presença da hospitalização por IC ao longo dos seis meses anteriores foi cuidadosamente considerada.

Todos os pacientes foram submetidos ao ecocardiograma bidimensional transtorácico durante a primeira visita. Exames ecocardiográficos foram realizados com o sistema Vivid 7 (GE Healthcare, Wauwatosa, Wisconsin), com sondas de 2,5 MHz a 5 MHz em todos os centros participantes. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) foi calculada pelo método de Simpson modificado. As dimensões das câmaras foram definidas de acordo com as diretrizes recentes⁷. O fluxo diastólico transmitral foi obtido por Doppler pulsátila partir de uma vista no corte apical de quatro câmaras com o volume da amostra do Doppler pulsátil posicionado perpendicularmente ao jato de influxo previamente identificado com o uso de Doppler em cores. As velocidades iniciais e finais de influxo diastólico mitral foram designadas como E e A, respectivamente. O volume da amostra da imagem do Doppler tecidual pulsátil guiado bidimensionalmente foi posicionado ao nível do anel valvar mitral lateral, medindo a velocidade diastólica inicial anular mitral, designada como E'. A pressão de enchimento do ventrículo esquerdo foi estimada utilizando a razão de E para E', designada como E/E'⁸. A excursão sistólica do plano anular da valva tricúspide (TAPSE) foi medida utilizando ecocardiograma modo M guiado pela imagem bidimensional da vista no corte apical de quatro câmaras com o cursor posicionado na parede livre do anel tricúspide⁹.

As variáveis contínuas foram expressas como média ± DP ou mediana (faixa interquartil) na presença de distribuição anormal, e as variáveis categóricas como porcentagens. A análise da curva característica operador-receptor foi realizada para identificar o ponto de corte ideal de PTH (no qual a sensibilidade e a especificidade seriam máximas) para a predição de escore de BDI ruim. As áreas sobre a curva (AUC) foram calculadas como medidas da exatidão dos testes. Comparamos a AUC com o uso do teste Z. Os pacientes foram divididos em duas categorias: escore de BDI ruim (Grupo I) ou bom (Grupo II). As comparações entre grupos de pacientes foram feitas utilizando o teste χ² para as variáveis​categóricas, teste t de Student para amostras independentes para variáveis​contínuas com distribuição normal e o teste U de Mann-Whitney para distribuições desiguais. As correlações foram avaliadas utilizando-se os testes de correlação de Pearson ou de Spearman. Utilizamos a análise univariada de riscos proporcionais de cox para quantificar a associação das variáveis​com a depressão moderada a severa. As variáveis​consideradas estatisticamente significativas na análise univariada e outros possíveis fatores de confusão foram usados​em um modelo de regressão logística multivariada com o método forward stepwise a fim de determinar os preditores independentes da depressão moderada a severa. Todos os procedimentos estatísticos foram realizados utilizando o software SPSS versão 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL). Um valor de p de 0,05 foi considerado estatisticamente significativo.

O estudo foi realizado em conformidade com a Declaração de Helsinque para pesquisas em seres humanos, aprovado pelo comitê de ética institucional como parte de amplo estudo.

Resultados

Considerando toda a coorte, a idade média dos pacientes foi de 64 ± 12 anos (54% de homens). O nível médio de PTH foi de 101 ± 48 pg/ml. As características demográficas, clínicas e ecocardiográficas dos pacientes do estudo, de acordo com o escore de BDI estão relacionadas na Tabela 1. Cinquenta e um pacientes (51%) demonstraram ter depressão moderada a importante (escore de BDI > 18). Pacientes com depressão clinicamente significativa (escore de BDI > 18) apresentaram níveis de PTH significativamente mais elevados em comparação com aqueles com depressão leve, mínima ou nenhuma (escore de BDI < 18) (133 ± 46 pg/ml versus 71 ± 26 pg/ml, p < 0,001). Os níveis médios de PTH aumentavam à medida que o escore de BDI aumentava (Figura 1). Pacientes com escore de BDI ruim apresentavam níveis significativamente mais elevados de PCR e BNP e menores níveis de sódio e de clearance de creatinina. Esses pacientes também apresentaram menor FEVE e maior tamanho do AE e razão E/E' em comparação aos pacientes com depressão ou mínima ou ausência de depressão (escore de BDI < 18). O sexo feminino foi o mais frequente entre aqueles com escore de BDI ruim (Tabela 1). O índice de escore de depressão de Beck esteve correlacionado com a classe funcional (r = 0,862, p < 0,001), níveis de BNP (r = 0,625, p < 0,001), níveis de PTH (r = 0,753, p < 0,001), razão E/E' (r = 0,374, p < 0,001), FEVE (r = -0,572, p < 0,001), CC (r = -0,404, p < 0,001), e níveis de PCR (r = 0,336, p = 0,001).

Além disso, os níveis séricos de PTH estiveram correlacionados com a classe funcional NYHA (p < 0,001), níveis de BNP (p < 0,001), razão E/E' (p < 0,001), TAPSE (p < 0,001), FEVE (p < 0,001), CC (p < 0,001), presença de edema pré-tibial (p < 0,001), reinternação relacionada à IC (p < 0,001) e níveis de PCR (p = 0,002) (Tabela 2).

O paratormônio, FEVE, classe funcional III / IV da NYHA, PCR, edema pré-tibial, reinternação relacionada à IC, razão E/E', TAPSE, BNP, duração da doença, sódio sérico, tamanho do AE, cardiopatias congênitas (CC), diâmetro sistólico do ventrículo esquerdo, e o sexo feminino estiveram associados a um escore de BDI ruim na análise univariada. No modelo de regressão logística multivariada, o nível de PTH (razão de chances (OR) = 1,035, p = 0,003), FEVE (OR = 0,854, p = 0,004), classe funcional III/IV da NYHA (OR = 28,022, p = 0,005), PCR (OR = 1,088, p = 0,020) e presença de edema pré-tibial (OR = 12,341, p = 0,033) constituíam preditores independentes de escore de BDI ruim após o ajuste de outros possíveis fatores de confusão (Tabela 3).

Em face da diferença nos níveis de PTH entre os pacientes com depressão clinicamente significativa, isto é, depressão moderada ou severa (escore de BDI > 18), e aqueles com ausência de depressão ou depressão mínima ou leve (escore de BDI < 18), foi construída uma curva ROC, que identificou o nível de PTH 99 pg/ml como o melhor ponto de coorte com sensibilidade de 76,5% e especificidade de 87,8% (área sob a curva de 0,871, intervalo de confiança de 95%, 0,789-0,929 - Figura 2).

Discussão

Não só a incidência da depressão aumenta com a presença de IC, mas também está relacionada à sua gravidade, sendo mais frequente em casos avançados de IC¹⁰. O presente estudo demonstrou que a depressão esteve associada com os parâmetros clínicos, ecocardiográficos e laboratoriais, todos os quais tendo sido considerados preditores da IC avançada. O estudo também demonstrou que a relação entre o PTH sérico e a depressão clinicamente significativa manteve-se independente das características clínicas e das respectivas características demográficas, como a FEVE, classe funcional NYHA, PCR, reinternação relacionada à IC, duração da doença e sexo feminino.

Um estudo recente demonstrou que altos níveis séricos de PTH estiveram fortemente associadas com a IC avançada¹¹. Essa associação é explicada pelo fato de que o hiperparatiroidismo secundário pode contribuir para a doença sistêmica que acompanha a IC avançada¹². Essa doença sistêmica e a cronicidade da IC podem contribuir para a depressão. Já havia sido demonstrada¹³ a associação de distúrbios depressivos e hiperparatiroidismo primário, quando se acreditava que a hipercalcemia resultante era o mecanismo responsável pela produção de sintomas depressivos. Acredita-se que altos níveis séricos de PTH estejam relacionados à indução sistêmica do estresse oxidativo que leva à lesão tecidual e contribui para a fisiopatologia da IC¹⁴. O aumento do estresse oxidativo também pode desempenhar um papel fundamental na fisiopatologia da depressão na IC crônica¹⁵. Independentemente da existência de uma relação de causa e efeito, é muito óbvio que os altos níveis circulantes de PTH e a depressão estão intrinsecamente associados, principalmente em pacientes com IC sistólica avançada.

Recentemente, demonstrou-se a associação dos baixos níveis de vitamina D com a mortalidade na IC¹⁶. Essa associação pode ocorrer diretamente ou por meio da ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) ¹⁷. A associação da deficiência de vitamina D e depressão é demonstrada na população em geral¹⁸ e na população com IC¹⁹. Os receptores da vitamina D estão presentes no cérebro, e o sistema nervoso central contém as enzimas necessárias para a hidroxilação da vitamina D, fazendo com que seja biologicamente plausível que a vitamina D esteja associada com a atividade cerebral e, assim, com a depressão²⁰. A imobilização e o comportamento antissocial de pacientes com insuficiência cardíaca, consideravelmente mais proeminente quando são depressivos, pode levar à exposição inadequada à luz solar e, portanto, deficiência de vitamina D. Baixos níveis séricos de vitamina D ou, mais precisamente, atividade biológica inadequada da vitamina D provoca excesso de PTH sérico. Em virtude desse fato, pode-se supor que as associações entre baixas concentrações de atividade de vitamina D com desfechos cardiovasculares e depressão podem ser indiretamente demonstradas pela presença de excesso de PTH sérico.

Nosso estudo também demonstrou que o PCR é um forte preditor independente de depressão clinicamente significativa. Há círculo vicioso entre a IC e a inflamação porque se observa a associação entre os marcadores inflamatórios, tais como a IL-6 e a PCR, ao agravamento da função cardíaca e IC sistólica avançada²¹. Além disso, níveis elevados de marcadores inflamatórios também são encontrados em pacientes com depressão, mas sem IC²².

Fazem-se necessárias investigações adicionais para compreender a possível interação entre a depressão, aumento dos níveis de PTH e PCR na fisiopatologia da IC sistólica, os quais podem ser meros marcadores ou podem levar à causalidade. Sabe-se que a depressão é pouco reconhecida e tratada de maneira insuficiente em pacientes com IC²³. Nossos dados mostram que níveis elevados de PTH e PCR podem facilitar o reconhecimento precoce da depressão clinicamente significativa em pacientes ambulatoriais com IC que possuem FEVE baixa e classe funcional NYHA alta concomitantemente.

O BNP é amplamente utilizado como biomarcador para definir o diagnóstico e o prognóstico em pacientes com IC²⁴. Em nosso estudo, demonstramos que pacientes com depressão clinicamente significativa apresentaram níveis significativamente mais elevados de BNP. No entanto, quando da inclusão de outros possíveis fatores de confusão, níveis elevados de BNP não predisseram escores de BDI ruins. Esse resultado difere de um estudo realizado recentemente, que relatou que o BNP atuava como preditor da depressão grave em pacientes com IC²⁵. Reconhece-se que a alteração na carga (volume) dos ventrículos afeta o seu nível no sangue. No entanto, o PTH parece ser secretado após uma longa cadeia de reações no organismo, não sendo afetado pelo volume²⁶.

Outros preditores independentes de depressão clinicamente significativa foram FEVE baixa e classe funcional NYHA alta, que demonstraram uma associação bem estabelecida com a depressão em pacientes com IC em estudos anteriores¹. Assim como estudos anteriores, o presente estudo relatou que o sexo feminino esteve associado à depressão clinicamente significativa¹. Demonstrou-se que a internação relacionada à insuficiência cardíaca é significativamente mais comum em pacientes com expressiva depressão clinicamente (Tabela 1). Esse resultado é o mesmo encontrado na literatura, que relata que os pacientes deprimidos estiveram hospitalizados cerca de três vezes mais frequentemente do que os não deprimidos, e que a depressão aumentou os custos do tratamento da IC em 25 - 40%⁹.

Algumas limitações no estudo atual devem ser mencionadas. O tamanho da amostra, embora calculada antes do estudo, não é suficiente para tirar conclusões definitivas. Além disso, o comportamento e o nível sérico de PTH em pacientes com bloqueio do SRAA é imprevisível, particularmente entre aqueles que possuem agente de bloqueio da aldosterona. No entanto, vale ressaltar que este estudo não se destina a testar o comportamento temporal do PTH com a terapia, e todos os pacientes encontravam-se clinicamente estáveis e sob terapia para IC crônica estável com doses estáveis. Assim, julgamos que a discussão da interação entre fatores de confusão e o PTH não pode ir além de mera hipótese. No entanto, a associação do PTH à​depressão (escore de BDI ruim) aqui apresentada é forte e independente, e a interação univariada entre o bloqueio da aldosterona e escore de BDI ruim se perderam no teste multivariado.

Conclui-se que a prevalência da depressão na insuficiência cardíaca avançada é alta; os pacientes com depressão apresentam maiores níveis de PTH e PCR do que pacientes não deprimidos; e quanto mais alta a classe funcional NYHA do paciente, maior a chance de depressão clinicamente significativa. Níveis elevados de PTH e PCR em um paciente ambulatorial com IC sistólica estável deve sugerir a possibilidade de depressão clinicamente significativa, em especial na presença de classe funcional NYHA alta.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

Artigo recebido em 22/04/12; revisado em 30/04/12; aceito em 31/07/12.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  13 Set 2012
• Data do Fascículo
  Out 2012

Histórico

• Recebido
  22 Abr 2012
• Aceito
  31 Jul 2012
• Revisado
  30 Abr 2012