Ecocardiografia de pacientes talassêmicos sem insuficiência cardíaca em tratamento com transfusões sanguíneas e quelação

Resumos

BACKGROUND: Patients with thalassemia major present chronic hemolysis and require regular blood transfusions which may cause iron overload cardiomyopathy and chronic heart failure. Hemochromatosis is characterized by excessive iron accumulation in tissues, and heart involvement is the main cause of death in patients with thalassemia. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate cardiac structure and function by conventional Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in patients with TM and no clinical evidence of heart failure. METHODS: This is a prospective observational study including 18 patients with thalassemia major (TM) receiving regular blood transfusion. To separately evaluate anemia and blood transfusion effects, two gender, age, weight, and height-matched control groups were included: one with healthy individuals (Healthy, n=18) and one with iron deficient anemia patients (Anemia, n=18). Statistical analysis was performed using ANOVA followed by Tukey's test or Kruskal-Wallis's and Dunn's test. RESULTS: The following echocardiographic variables presented significantly higher values in TM than the Anemia and Healthy groups: left atrium volume index (Healthy: 16.4±6.08; Anemia: 17.9±7.02; TM: 24.1±8.30 cm³/m²); mitral septal E/Em ratio (Healthy: 6.55±1.60; Anemia: 6.74±0.74; TM: 8.10±1.31); and duration of reverse pulmonary vein flow [Healthy: 74.0 (59.0-74.0); Anemia: 70.5 (67.0-74.0); TM: 111 (87.0-120) ms]. The mitral E/A ratio was higher in TM than Anemia (Healthy: 1.80±0.40; Anemia: 1.80±0.24; TM: 2.03±0.34). No differences were found in left ventricular structures and systolic function indexes. CONCLUSION: Conventional Doppler echocardiography and tissue Doppler allow changes in left ventricular diastolic function to be identified in asymptomatic patients with thalassemia major.

Echocardiography, Doppler; beta-Thalassemia; Blood Transfusion; Iron Chelating Agents; Ventricular Function

Ecocardiografia de pacientes talassêmicos sem insuficiência cardíaca em tratamento com transfusões sanguíneas e quelação

Alexandre Rodrigues^I; Fábio Villaça Guimarães-Filho^I; João Carlos Ferreira Braga^I; Cássia Spínola Custódio Rodrigues^I; Paulo Waib^I; Antonio Fabron-Junior^I; Doralice Marvulle Tan^I; Ana Cristina C. V. França^I; Marina Politi Okoshi^II; Katashi Okoshi^II

^IDepartamento de Clínica Médica - Faculdade de Medicina de Marília, FAMEMA

^IIDepartamento de Clínica Médica - Faculdade de Medicina de Botucatu, UNESP, São Paulo, SP, Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: Pacientes com talassemia major (TM) apresentam hemólise crônica e necessitam de transfusões sanguíneas egularmente que podem causar cardiomiopatia por sobrecarga de ferro e insuficiência cardíaca crônica. A hemocromatose é caracterizada por acúmulo excessivo de ferro nos tecidos; acometimento do coração é a principal causa de óbito em pacientes com talassemia.

OBJETIVO: Avaliar as estruturas e a função cardíaca por meio de ecocardiografia com Doppler convencional e Doppler tecidual em pacientes com TM, sem evidência clínica de insuficiência cardíaca.

MÉTODOS: Trata-se de estudo observacional prospectivo de 18 pacientes com TM que recebem transfusão sanguínea regularmente. Para avaliar, separadamente, os efeitos da anemia e da transfusão sanguínea, dois grupos controles pareados por gênero, idade, peso e altura foram incluídos: um com indivíduos saudáveis (Saudável, n = 18) e outro com pacientes com anemia por deficiência de ferro (Anemia, n = 18). Análise estatística foi realizada utilizando ANOVA seguida pelo teste de Tukey ou Kruskal-Wallis e teste de Dunn.

RESULTADOS: As seguintes variáveis ecocardiográficas apresentaram valores significativamente mais elevados no grupo TM do que nos grupos Anemia e Saudável: índice de volume do átrio esquerdo (Saudável: 16,4 ± 6,08; Anemia: 17,9 ± 7,02; TM: 24,1 ± 8,30 cm/m); razão E/Em septal mitral (Saudável: 6,55 ± 1,60; Anemia: 6,74 ± 0,74; TM: 8,10 ± 1,31) e duração do fluxo reverso em veias pulmonares [Saudável: 74,0 (59,0-74,0); Anemia: 70,5 (67,0-74,0); TM: 111 (87,0-120) ms]. Arazão E/A mitral foi maior no grupo TM do que no grupo Anemia (Saudável: 1,80 ± 0,40; Anemia: 1,80 ± 0,24; TM: 2,03 ± 0,34). Não foram encontradas diferenças entre os grupos em variáveis estruturais do ventrículo esquerdo e em índices de função sistólica.

CONCLUSÃO: A ecocardiografia com Doppler convencional e o Doppler tecidual permite que alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo sejam identificadas em pacientes assintomáticos com talassemia major.

Palavras-chave: Doppler-Ecocardiografia, Talassemia Beta/complicações, Transfusão de Sangue, Quelantes de Ferro, Função Ventricular.

Introdução

A talassemia major, também conhecida como anemia do Mediterrâneo, é considerada o mais comum distúrbio de um único gene. A homozigose do gene geralmente provoca sinais e sintomas clínicos significativos¹. Pacientes com talassemia major apresentam estado de hemólise crônica e elevada absorção de ferro pelo intestino. Geralmente, necessitam de transfusões sanguíneas frequentes, levando a sobrecarga de ferro em órgãos e tecidos, incluindo coração, fígado, glândulas e pele^2,3. A hemocromatose faz parte de um grupo de doenças de depósito, sendo caracterizada por acúmulo excessivo de ferro nos tecidos. O acometimento cardíaco na doença é a principal causa de óbito em pacientes portadores de talassemia major regularmente submetidos a transfusão sanguínea^3-7.

Pacientes com talassemia major permanecem assintomáticos, com função ventricular esquerda normal por longos períodos. A identificação precoce de disfunção ventricular, antes do aparecimento dos sintomas, pode alterar o prognóstico dos pacientes porque reforça a necessidade de otimizar o tratamento com quelantes, que aliviam a sobrecarga de ferro no organismo^8-11. Alguns estudos têm sugerido que a Doppler-ecocardiografia com Doppler tecidual é técnica promissora para avaliações cardíacas nessa situação^12-19. Contudo, os dados obtidos por esse método ainda são escassos, principalmente em relação à função diastólica do ventrículo esquerdo e à estrutura e função ventricular direita.

O objetivo deste estudo foi avaliar a estrutura e a função cardíaca por meio da ecocardiografia com Doppler convencional e Doppler tecidual em pacientes com talassemia major sem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca em regime de transfusões sanguíneas regulares.

Métodos

Trata-se de estudo observacional e transversal que incluiu 18 pacientes com talassemia major sem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca, que recebiam transfusões sanguíneas regularmente. O estudo foi conduzido na Faculdade de Medicina de Marília (FAMEMA), SP, Brasil, após aprovação pelo Comitê de Ética em Pesquisa da instituição. Todos os participantes ou seus responsáveis assinaram termo de consentimento livre e esclarecido. Para avaliar separadamente os efeitos da anemia e da transfusão de sangue, dois grupos controles pareados por gênero, idade, peso e altura foram incluídos: um com indivíduos saudáveis (Saudável, n = 18) e outro com pacientes com anemia por deficiência de ferro (Anemia, n = 18).

O estudo incluiu pacientes com talassemia major de ambos os sexos submetidos a transfusões sanguíneas frequentes por mais de dois anos. O diagnóstico de talassemia major baseou-se em avaliação clínica, hemograma, esfregaço de sangue periférico e eletroforese de hemoglobina. Os pacientes vinham recebendo transfusões de hemácias (aproximadamente 250 mL) a cada 3-4 semanas. Os níveis-alvo pré-transfusionais de hemoglobina variaram entre 9,0 a 10,0 g/dL. Todos os pacientes estavam sob terapia de quelação crônica com deferoxamina subcutânea (40-60 mg/kg/dia, 5-7 dias por semana) e/ou deferiprona oral (50-70 mg/kg/dia em três doses divididas), de acordo com a concentração sérica de ferritina sérica e a tolerância à medicação.

No grupo Anemia, a investigação de comorbidades não revelou quaisquer outras doenças; a anemia foi decorrente de deficiência de ferro crônica causada por dieta inadequada. Nenhum paciente apresentou evidência de anemia aguda.

Os pacientes que apresentaram uma ou mais das seguintes condições foram excluídos: sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca; doença cardíaca congênita ou adquirida; anomalias sistêmicas que podem afetar a estrutura e a função cardíaca como hipertensão arterial sistêmica, diabetes melito, tireoideopatias, obesidade e disfunção renal ou hepática; arritmia cardíaca; uso de fármacos cardiotóxicos; imagens ecocardiográficas inadequadas. Todos os indivíduos foram submetidos a avaliação clínica pelo mesmo cardiologista e a exames laboratoriais para determinar a concentração de hemoglobina. Nos pacientes com talassemia major, também foram mensuradas as concentrações séricas de ferritina, ferro, transferrina e capacidade de fixação de ferro.

O estudo ecocardiográfico foi realizado no aparelho VIVID 3, General Electric, equipado com transdutor multifrequencial (1,7-4,5 MHz), com segunda harmônica, Doppler convencional associado a Doppler tecidual (General Electric Medical Systems Ultrasound, Milwaukee, WI, EUA), e registro eletrocardiográfico simultâneo. Todos os exames foram realizados pelo mesmo cardiologista que fez a avaliação clínica, no mínimo, 4 horas após a transfusão sanguínea. Todos os pacientes e controles apresentavam ritmo sinusal durante o exame. A avaliação ecocardiográfica incluiu os diâmetros diastólico e sistólico final do ventrículo esquerdo (VE), espessuras do septo e da parede posterior do VE, em diástole e sístole, os volumes diastólico e sistólico final do VE, e fração de ejeção do VE pelo método de Simpson. O volume atrial esquerdo (AE) foi calculado pelo método de área-comprimento biplano em duas e quatro câmaras. Os padrões de fluxo transmitral foram obtidos por ecocardiografia com Doppler pulsátil no corte apical quatro câmaras. Foram medidas as velocidades diastólicas precoce (E) e tardia (A) do fluxo mitral, a razão E/A, o tempo de desaceleração da onda E e o tempo de relaxamento isovolumétrico. Para o Doppler tecidual (DT), o filtro foi ajustado para evitar sinais de alta frequência, e o limite de Nyquist foi ajustado a 15-20 cm/s. Os ganhos foram minimizados para permitir sinal claro tecidual com mínimo ruído de fundo. O DT foi avaliado ao nível dos segmentos basais das paredes anterior, septal, lateral e inferior do VE, e as velocidades sistólicas máximas do miocárdio e as velocidades diastólicas precoces e tardias foram medidas a partir do corte apical de duas e quatro câmaras. Todos os parâmetros do Doppler pulsátil e DT foram medidos no final da expiração e em velocidade de varredura de 100 mm/s em três batimentos consecutivos, tomando-se a média de cada medição. A pressão capilar pulmonar (PCP) foi avaliada a partir da razão entre a velocidade E mitral e a velocidade diastólica precoce do anel mitral (Em), segundo a fórmula PCP = 1,9 + 1,24 (E/Em)²⁰. Todas as imagens e medidas estruturais e funcionais foram realizadas de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia²¹.

Os dados são expressos corno média ± desvio padrão ou mediana e percentis 25 e 75, dependendo da distribuição normal ou não normal. A comparação entre os grupos foi feita por análise de variância (ANOVA) complementada pelo teste de Tukey ou Kruskal-Wallis e Dunn para distribuições normais e não normais, respectivamente. Foi utilizado o pacote estatístico SigmaStat para Windows 2.0 Jandel Co., San Rafael, CA, EUA). A significância estatística foi estabelecida no nível p < 0,05.

Resultados

A Tabela 1 apresenta as características gerais dos indivíduos pertencentes aos grupos Saudável, Anemia e Talassemia. Os níveis de hemoglobina no grupo Talassemia foram menores que no grupo Saudável e maiores do que no grupo Anemia. Não houve diferença entre os grupos para as seguintes variáveis: sexo, idade, peso, altura, índice de massa corporal, pressão arterial e frequência cardíaca. Os seguintes exames de sangue foram realizados apenas em pacientes talassêmicos: ferro sérico 199 (138-206) pg/dL, ferritina 3289 ± 2331 ng/mL, transferrina 163 ± 44 mg/dL e capacidade de fixação de ferro 318 ± 61 pg/dL.

Os dados ecocardiográficos relacionados à avaliação estrutural e da função sistólica do ventrículo esquerdo são apresentados na Tabela 2. Os diâmetros e volumes diastólico e sistólico do VE e a espessura diastólica da parede não foram diferentes entre os grupos. Não foram observadas diferenças significativas na função sistólica do VE entre os grupos. A porcentagem de espessamento sistólico da parede do VE foi menor no grupo Talassemia. Os índices de função diastólica do VE estão apresentados na Tabela 3. As principais variáveis que foram estatisticamente diferentes no grupo Talassemia em relação aos grupos Saudável e/ou Anemia são ilustradas na Figura 1. A pressão capilar pulmonar foi maior no grupo Talassemia do que nos outros dois grupos. À avaliação estrutural e funcional do ventrículo direito, não observamos diferenças significativas entre os grupos (Tabela 4).

Discussão

Na talassemia major, as estruturas e a função cardíaca podem ser afetadas, principalmente, por dois fatores: aumento do débito cardíaco e sobrecarga de ferro. A anemia e a expansão da medula óssea causam alterações hemodinâmicas caracterizadas por sobrecarga de volume e aumento do débito cardíaco, com o consequente desenvolvimento de hipertrofia ventricular excêntrica. Se mantidas cronicamente, essas alterações podem resultar no desenvolvimento de insuficiência cardíaca^22-25. Além disso, a deposição de ferro no miocárdio leva a anormalidades cardíacas e diminuição da função ventricular esquerda.

Estudos prévios avaliaram a função cardíaca em pacientes com talassemia major, comparando-os a grupo controle saudável, sem considerar os efeitos isolados da anemia no coração. Não identificamos na literatura estudos que tenham comparado pacientes portadores de talassemia major com indivíduos controles saudáveis e pacientes anêmicos. Já está bem esclarecido que a anemia, isoladamente, causa alterações estruturais e/ou funcionais cardiovasculares. Em nosso estudo, os pacientes com talassemia major apresentaram níveis inferiores de hemoglobina no momento do exame ecocardiográfico (realizado, pelo menos, 4 horas após transfusão sanguínea) em relação aos controles saudáveis. Quando comparados ao grupo Anemia, os portadores de talassemia major apresentaram níveis mais elevados de hemoglobina. Entretanto, a concentração de hemoglobina dos pacientes com talassemia major, antes da transfusão sanguínea, no dia da avaliação ecocardiográfica, não foi significativamente diferente dos valores do grupo Anemia (dados não mostrados). Portanto, podemos supor que as alterações cardíacas encontradas no grupo Talassemia, em comparação com o grupo Anemia, são causadas por sobrecarga de ferro e não por anemia.

Em nosso estudo, o volume do átrio esquerdo, normalizado pela superfície corporal, foi significativamente maior no grupo Talassemia do que nos dois grupos controles. Esse achado sugere a ocorrência de aumento da pressão diastólica final do ventrículo esquerdo, o que reflete alteração nas propriedades diastólicas, provavelmente causada por sobrecarga de ferro no coração. Importante estudo observacional com 6.657 indivíduos sem histórico de fibrilação atrial ou doença valvar mostrou que razão volume do átrio esquerdo/superfície corporal > 34 ml/m² constitui preditor independente de óbito, insuficiência cardíaca, fibrilação atrial e acidente vascular cerebral isquêmico²⁶. Há associação significativa entre a remodelação do átrio esquerdo e os índices da função diastólica obtidos pela ecocardiografia com Doppler. Além disso, o aumento do volume do átrio esquerdo reflete o efeito cumulativo da alteração na pressão de enchimento ventricular esquerdo^27-29. Outro dado interessante é a pressão capilar pulmonar, estimada pela ecocardiografia com Doppler, maior no grupo Talassemia do que nos dois grupos controles. Esse resultado reforça os achados já discutidos em relação ao átrio esquerdo. Pacientes com disfunção ventricular esquerda apresentam pressão diastólica final do ventrículo esquerdo e pressão do átrio esquerdo elevadas, com consequente aumento no volume do átrio esquerdo e na pressão capilar pulmonar^27,30,31.

Na avaliação da função sistólica do ventrículo esquerdo, o percentual de espessamento sistólico da parede posterior foi menor no grupo Talassemia que nos grupos Saudável e Anemia. Esse foi o único índice que sugeriu algum grau de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo. O Doppler tecidual, método introduzido recentemente no estudo ecocardiográfico, é conhecido por permitir identificação precoce de disfunção sistólica mesmo quando a fração de ejeção do ventrículo esquerdo ainda está preservada. Redução da velocidade sistólica do deslocamento do anel mitral (Sm) é considerada sensível marcador de disfunção sistólica leve do ventrículo esquerdo em indivíduos com fração de ejeção preservada^32-35; entretanto, não identificamos alterações nessa variável em nossa amostra.

Em nosso estudo, a avaliação ecocardiográfica realizada pelo Doppler convencional associado ao Doppler tecidual mostrou diferenças nos parâmetros da função ventricular diastólica entre o grupo Talassemia e os outros dois grupos, Saudável e Anemia. Depósito excessivo de ferro pode afetar todas as estruturas cardíacas, incluindo músculos papilares, sistema de condução e pericárdio¹¹. A região epicárdica da parede livre do ventrículo esquerdo é a mais afetada. A avaliação histológica de indivíduos com sobrecarga de ferro demonstrou hipertrofia de miócitos com deposição de ferro no citoplasma e macrófagos. Além disso, foram demonstrados ruptura de miócitos, número reduzido de células musculares, núcleos densos e grânulos citoplasmáticos contendo ferro. Essas alterações são comumente encontradas em indivíduos com sobrecarga acentuada de ferro e quadro clínico de insuficiência cardíaca. A disfunção diastólica geralmente precede a disfunção sistólica na história natural da disfunção ventricular e, portanto, a disfunção diastólica secundária à sobrecarga de ferro pode ser explicada pela fase inicial das alterações cardíacas estruturais descritas anteriormente.

Recentes avanços na ecocardiografia permitiram que a técnica fosse utilizada para a identificação precoce de disfunção ventricular secundária à hemocromatose em pacientes com talassemia major. Embora a ressonância magnética com a técnica T2* continue sendo o padrão-ouro para o diagnóstico precoce da hemocromatose cardíaca^3,6,7,36, a ecocardiografia pode ser utilizada como método de triagem. Devido ao seu baixo custo e grande disponibilidade, a ecocardiografia também constitui instrumento valioso para monitorar a evolução do paciente, permitindo comparações de parâmetros cardíacos estruturais e funcionais em diferentes momentos.

Nosso estudo apresenta limitações, como o reduzido número de indivíduos, e a ausência de dados de strain e speckle tracking. No entanto, a inclusão de grupo controle com pacientes anêmicos para diferenciar os efeitos da anemia e da sobrecarga de ferro no coração, fortalece a probabilidade de que as alterações observadas no grupo Talassemia sejam devidas à hemocromatose cardíaca.

Em resumo, a ecocardiografia com Doppler convencional e tecidual permite identificar alterações na função diastólica do ventrículo esquerdo em pacientes assintomáticos com talassemia major.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Colin Edward Knaggs pela edição do texto em inglês. Apoio financeiro: CNPq (K.O. proc. n. 304998/2009-5 e M.P.O. proc. n. 305013/2009-0).

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Alexandre Rodrigues pela Faculdade de Medicina de Botucatu - UNESP.

Artigo recebido em 11/01/12; revisado recebido em 11/06/12; aceito em 12/09/12.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  08 Jan 2013
• Data do Fascículo
  Jan 2013

Histórico

• Recebido
  11 Jan 2012
• Aceito
  12 Set 2012
• Revisado
  11 Jun 2012