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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.100 no.2 São Paulo Feb. 2013

http://dx.doi.org/10.5935/abc.20130029 

ARTIGO ORIGINAL

 

A resposta oxidativa em corações de camundongos é modulada por background genético

 

 

Marco Aurélio Santos-SilvaI; Akinori Cardozo NagatoI; Eduardo Tavares Lima TrajanoI,II; Jackson Nogueira AlvesII; Ana Carla Balthar BandeiraIII; Luís Cristóvão PortoII; Frank Silva BezerraIII

IUniversidade Severino Sombra, Vassouras, RJ - Brasil
IIUniversidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ - Brasil
IIIUniversidade Federal de Ouro Preto,Ouro Preto, MG - Brasil

Correspondência

 

 


RESUMO

FUNDAMENTO: o tabagismo apresenta importante papel sobre as doenças cardiovasculares, entretanto permanecem pouco compreendidos os motivos pelos quais alguns seres humanos as desenvolvem e outros não.
OBJETIVO: nosso objetivo foi analisar o perfil redox do coração de diferentes linhagens de camundongos após exposição à fumaça de cigarro.
MÉTODOS: camundongos machos suíços (n = 10), C3H (n = 10), BALB/c (n = 10) e C57BL/6 (n = 10) foram expostos à fumaça de cigarro (12 cigarros/dia), enquanto os respectivos controles (n = 10) ao ar ambiente por 60 dias. Após sacrifício, o coração foi retirado para análises bioquímicas.
RESULTADOS: embora o conteúdo de malondialdeído não tenha aumentado em nenhum grupo, a atividade da catalase diminuiu no grupo suíço (p < 0,05), BALB/c (p < 0,05) quando comparados aos respectivos grupos-controle, enquanto a mieloperoxidase diminuiu no grupo C3H (p < 0,05) e C57BL/6 (p < 0,001) quando comparados aos respectivos grupos controle. O conteúdo de glutationa reduzida diminuiu nos grupos suíço, C3H, C57BL/6 (p < 0,05) e no grupo BALB/c (p < 0,001) quando comparados com os respectivos controles. Observamos aumento do conteúdo da glutationa oxidada no grupo Suíço (p < 0,05) e diminuição nos grupos C3H (p < 0,05) e BALB/c (p < 0,001) quando comparados aos respectivos grupos-controle. A razão glutationa reduzida/ glutationa oxidada apresentou redução nos grupos suíço e C57BL/6 (p < 0.05) quando comparados aos grupos controle.
CONCLUSÃO: o background genético nos camundongos pode influenciar na resposta antioxidante após a exposição à fumaça de cigarro e parece ser um fator determinante para o desequilíbrio redox no suíço e C57BL/6. Compreender as respostas antioxidantes e do background genético C3H e BALB/c podem fornecer importantes informações quanto à resistência cardíaca a fumaça de cigarro.

Palavras-chave: Estresse Oxidativo, Tabaco, Fumaça, Melhoramento Genético, Camundongos.


 

 

Introdução

A fumaça de cigarro, uma mistura composta por mais de 4.700 substâncias1, predispõe a doenças pulmonares2 e cardiovasculares3, como a doença arterial periférica e infarto do miocárdio4. O hábito de fumar aumenta o risco para essas doenças5. A fumaça de cigarro é uma das fontes exógenas de radicais livres como espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERO e ERN, respectivamente). Esses oxidantes desempenham um importante papel na regulação da homeostasia celular, entretanto participam na patogênese de diversas doenças cardiovasculares6. As ERO advindas da exposição à fumaça de cigarro (EFC) possuem a capacidade de iniciar uma cadeia de reações químicas que levam a alterações irreversíveis resultando em disfunção celular e citotoxicidade7. Para impedir a evolução dos danos celulares existe um organizado sistema antioxidante e detoxificador formado por antioxidantes enzimáticos (superóxido dismutase, catalase e glutationa peroxidase) e não enzimáticos (glutationa reduzida e oxidada)8. Entretanto, sob condições de excesso de agentes oxidantes e/ou deficiência do sistema protetor, haverá diminuição da atividade da catalase (CAT) e desequilíbrio entre o consumo de glutationa reduzida (GSH) e a produção de glutationa oxidada (GSSG), o que caracteriza o estresse oxidativo9. Em situações em que o sistema de oxirredução está íntegro, haverá recuperação da GSH. A análise indireta do estresse oxidativo feita por meio da atividade de enzimas antioxidantes como CAT, concentração de tripeptídeos como a GSH e GSSG e de peroxidases como mieloperoxidase (MPO) podem fornecer informações importantes sobre o desequilíbrio redox e para terapias futuras.

Estudos sugerem que a EFC nas diferentes linhagens camundongo pode comprometer o processo de cicatrização de feridas da pele10,11. Órgãos de diferentes linhagens de camundongos apresentam respostas ao estresse oxidativo induzido por fumaça de cigarro. Um estudo demonstrou que camundongos C57BL/6 e BALB/c são as melhores escolhas como modelo experimental para investigar as respostas oxidativas da fumaça de cigarro no fígado e pulmão, e as linhagens C3H e C57BL/6 no cérebro12. Entretanto, as respostas oxidativas no coração nas diferentes linhagens de camundongos após a EFC permanecem pouco esclarecidas. Desse modo, esse conhecimento pode favorecer a compreensão dos motivos pelos quais alguns seres humanos desenvolvem doenças cardiovasculares e outros não ao serem tabagistas. Nosso objetivo foi investigar o perfil redox do coração de camundongos Suíços, C3H, BALB/c e C57BL/6 em resposta a EFC.

 

Métodos

Animais

Foram utilizados camundongos suíços, C3H, BALB/c e C57BL/6 machos (20 animais/linhagem), oito semanas, acondicionados em grupos de dez animais/caixa, com temperatura e umidade controladas (21 ± 2ºC, 50 ± 10%, respectivamente), submetidos aos ciclos invertidos claro/ escuro de 12 h (luzes artificiais, 19 h-7 h) e exaustão 15 min/h no Departamento de Histologia e Embriologia (DHE). Os animais foram separados em um grupo que foi submetido exposição à fumaça de cigarro (grupo EFC - 10 animais/ linhagem) e outro grupo-controle exposto ao ar ambiente (grupo CTR - 10 animais/linhagem) por 60 dias.

Os protocolos de manuseio e experimentação seguiram o Guide for the Care and Use of Laboratory Animals publicado pelo US National Institutes of Health (publicação nº 85-23, revisado em 1985). Esse projeto foi aprovado pela Comissão de Ética para trabalhos com animais de experimentação - IBRAG - UERJ.

Exposição à Fumaça de Cigarro (EFC)

Durante 60 dias por meio da utilização de uma câmara de inalação de fumaça de cigarro, cada grupo EFC foi exposto a 12 cigarros comerciais por dia, três vezes ao dia. Cada cigarro foi acoplado a uma seringa de 60 ml que depois de insuflada a fumaça foi expelida na câmara de inalação. O procedimento de insuflar e desinsuflar terminam com a queima do cigarro até o seu terço final que dura em média três minutos. Cada cigarro gera, aproximadamente, um litro de fumaça que foi diluído em 30 litros presentes na câmara, gerando uma concentração de 3% para inalação durante um total de seis minutos por cigarro. Após esse período, a câmara foi aberta para total exaustão da fumaça, proporcionando aos animais contato com o ar ambiente por um minuto, e, então, o procedimento foi repetido com os cigarros restantes. Durante todo o período de experimento, os animais receberam a ração padrão balanceada e água ad libitum.

Após os 60 dias de EFC ou ao ar ambiente, os animais foram sacrificados por meio de deslocamento cervical e, em seguida, foi realizado uma incisão sagital no tórax do animal para retirada do coração.

Processamento tecidual

O coração foi adicionado ao tubo de hemólise com 1 ml de tampão (KPE), e homogeneizado por meio de um homogeneizador de tecidos (Nova Técnica, SP, Brasil), onde o movimento de trituração foi repetido 10 vezes possibilitando a centrifugação diferencial. Em seguida as amostras homogeneizadas foram centrifugadas a 7.500 rpm por 10 minutos (FANEM®, SP, Brasil), o sobrenadante foi colhido e armazenado a 4 ºC para análise bioquímica e o pellet descartado.

Determinação do conteúdo de Mieloperoxidase (MPO)

O conteúdo da mieloperoxidase (MPO), enzima liberada por neutrófilos, que participa da via antioxidante, por degradar elementos danosos como o peróxido de hidrogênio, foi extraído através da adição de HTBA (hexadecyltrimethylammonium bromide) e TMB (3,3',5,5' tetramethylbenzidine). O tecido foi homogeneizado com 1 ml de HTAB (5 a 50 mg de tecido) ou para as amostras provenientes de fluídos corporais adicionar em tubo com amostra (100 µl) + HTAB (900 µl). Em seguida as amostras foram centrifugadas por 15 minutos a 11.000 RPM (14.000 g), refrigerado a 4 ºC, o sobrenadante foi coletado e as absorvâncias foram determinadas a 650 nm usando um leitor de placa ELISA (modelo 550, Bio-Rad, Hercules, CA, EUA).

Análise das substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS)

Como índice de dano oxidativo, foi utilizada a formação de TBARS durante uma reação de aquecimento ácido como descrito por Draper13. As amostras de homogeneizados de pulmão foram misturados com 1 mL de ácido tricloroacético (TCA) 10% e 1 mL de ácido tiobarbitúrico (TBA) 0,67% e foram aquecidas em banho-maria por 1 hora. Níveis de TBARS foram determinados por absorbância a 532 nm e expressas como equivalentes de malondialdeído (MDA nM/mg de proteína).

Ensaios da catalase (CAT), glutationa reduzida (GSH) e oxidada (GSSG)

A atividade da CAT (U/mg de proteína) foi mensurada em resposta à quantidade de H2O2 e lida em um comprimento de onda de 240 nm (14). Alíquotas de homogeneizado foram tratadas com ácido sulfossalicílico na proporção de 1:1, a fim de retirar os debris celulares. O sobrenadante foi utilizado nos ensaios de GSH e GSSG. A dosagem de GSH é um método cíclico, pois a GSH reage com o ácido ditionitrobenzóico (DTNB) formando um conjugado (GSH-TNB) e um ânion (TNB). Em seguida, o conjugado reage com o GSH remanescente, formando GSSG e TNB, o qual foi mensurado por espectrofotometria (412 nm). Toda GSSG presente na amostra é convertida à GSH, pela ação da glutationa redutase (GSH-Rd), e o consumo de NADPH. A taxa de produção de TNB é então mensurada, por um método cinético, e é proporcional à concentração inicial de GSH na amostra. A GSSG foi mensurada em amostras tratadas com vinilpiridina, a fim de impedir a conversão cíclica da GSH em GSSG. O método de dosagem de GSSG, também é cinético e se baseia no consumo de NADPH pela glutationa redutase na reação de redução da GSSG à GSH. A GSH reage então com o DTNB gerando o TNB, que foi então mensurado espectrofotometricamente (412 nm)14.

Análise Estatística

A normalidade de todos os dados foi testada por meio do teste de Kolmogorv-Smirnov. Os dados foram expressos em média ± erro-padrão da média. As análises dos dados foram realizadas pelo teste de variância One-way Anova seguido pelo pós-teste de Bonferroni, em que foram considerados estatisticamente significativos valores de p < 0.05. O software GraphPad InStat foi usado para análise da performance estatística (GraphPad InStat version 3.00 for Windows 95, GraphPad Software Inc.; San Diego, CA, USA).

 

Resultados

EFC não altera o conteúdo de Malondialdeído (MDA) no coração

Com o objetivo de caracterizar o estresse oxidativo em nosso modelo de EFC, analisamos o dano oxidativo mensurado por meio do TBARS (MDA). Em relação ao conteúdo de MDA nas diferentes linhagens de camundongos EFC, nossos resultados mostraram que não houve aumento do MDA equivalente no grupo EFC das linhagens quando comparados aos grupos CTR (Figura 1).

EFC diminui a atividade da catalase (CAT) e Mieloperoxidase (MPO) no coração

Em relação à atividade dos antioxidantes nas diferentes linhagens de camundongos EFC, foi observado que atividade da CAT diminuiu nos grupos suíço (p < 0,05), BALB/c (p < 0,05) quando comparados aos respectivos grupos CTR, enquanto a MPO diminuiu no grupo C3H (p < 0,05) e C57BL/6 (p < 0,001) quando comparados aos respectivos grupos CTR (Figura 2A e 2B).

EFC induz redução da razão GSH/GSSG no coração de camundongos suíços e C57BL/6

O conteúdo de GSH diminuiu nos grupos suíço, C3H, C57BL/6 (p < 0,05) e no grupo BALB/c (p < 0,001) após EFC quando comparado com os respectivos CTR (Figura 3A). Após a EFC, foi observado aumento do conteúdo da GSSG no grupo suíço (p < 0,05) e diminuição nos grupos C3H (p < 0,05) e BALB/c (p < 0,001), quando comparado aos respectivos grupos CTR (figura 3B). A razão GSH/GSSG apresentou redução nos grupos suíço e C57BL/6 EFC (p < 0,05) quando comparada aos grupos CTR (Figura 3C).

 

Discussão

O remodelamento cardíaco é decorrente das alterações geométricas e volumétricas do coração em resposta à agressão miocárdica15. O estresse oxidativo advém do desequilíbrio entre oxidantes e antioxidantes, e o dano oxidativo é causado por esse desequilíbrio que modifica as macromoléculas celulares, levando a morte celular por apoptose ou necrose16. Um estudo experimental mostrou que a exposição crônica ao monóxido de carbono aumentou a expressão gênica de endotelina-1 e induziu hipertrofia cardíaca17. A hipertrofia ventricular foi reconhecida como agente importante no processo de remodelamento, pois estudos anteriores confirmam que a EFC foi seguida pelo aumento no tamanho do ventrículo esquerdo em ratos18. Trinta dias de EFC são suficientes para comprometer a função ventricular19. Entretanto, a EFC por quatro meses provoca a dilatação ventricular associada à redução da função sistólica20.

A sobrecarga pressórica ocasiona estresse oxidativo e a inflamação no sistema cardiovascular3. O dano oxidativo no sistema cardiovascular é analisado por meio da peroxidação lipídica, oxidação de proteínas e pelo dano ao DNA21. Por mais de trinta anos, as substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), como o malondialdeído (MDA), são utilizadas como importante marcador de peroxidação lipídica22. Apesar de camundongos C57BL/6 e BALB/c terem sido descritos como animais propensos a dano oxidativo nos pulmões, após um longo prazo da EFC12, os parâmetros oxidativos seguintes a EFC observados no presente estudo mostraram uma tendência de resistência ao dano oxidativo cardíaco nessas linhagens. Cerca de 80% dos estudos encontram aumento significativo de MDA em fumantes comparado a não fumantes, entretanto tal resultado não é unanimidade21-24. Investigações relacionando a dose-dependência da EFC com o conteúdo de MDA mostraram aumento significativo de acordo com a dose diária de cigarros. Em um estudo, 298 indivíduos saudáveis foram divididos em não fumantes, fumantes (< 30 cigarros/dia) e fumantes (> 30 cigarros/dia), os resultados mostraram uma alta relação entre a EFC e o conteúdo de MDA no plasma (p < 0,0001)25. Em outra investigação com 130 voluntários saudáveis divididos em fumantes leves (< 10 cigarros/dia), moderados (11-20 cigarros/ dia) e fumantes pesados (> 20 cigarros/dia) mostrou que o conteúdo de MDA aumentou em todos os grupos fumantes comparados ao não fumante no plasma (p < 0,05, p < 0,001 e p < 0,001, respectivamente)26.

A catalase é uma hemoproteína citoplasmática que catalisa a redução do H2O2 a H2O e O2 27, sendo localizada em peroxissomos de cardiomiócitos28. Em camundongos transgênicos em que só há catalase isolada dos outros componentes antioxidantes, observou-se que a enzima é constitutiva e expressa em diferentes quantidades no coração e que ao administrar doxorrubicina, o aumento da atividade da catalase aumenta de 60 a 100 vezes protegendo o coração da toxicidade29. A atividade da catalase aumentada provoca resistência à isquemia e reperfusão30. Nossos resultados mostraram que a catalase diminuiu nos grupos EFC das linhagens suíço e BALB/c. Os camundongos BALB/c são resistentes a doenças cardiovasculares induzidas por dieta aterosclerótica, entretanto são sensíveis a doenças imunológicas e inflamatórias31.

 

Figura 3

 

A nicotina é capaz de ativar células polimorfonucleares (PMN) com aumento da produção de IL-8 por neutrófilos. Os PMN contribuem significativamente para a iniciação e progressão de inflamação vascular em fumantes, em que a mieloperoxidase (MPO) contribui para o desenvolvimento e progressão de doenças cardiovasculares32. O conteúdo de MPO, uma enzima derivada de neutrófilos que catalisa a formação de numerosas ERO, é significativamente elevado em fumantes em comparação aos não fumantes33. Os macrófagos utilizam NADPH oxidase para produzir O2 - que, ao sofrer dismutação, forma H2O2; logo a MPO catalisa reações com H2O2 para gerar oxidantes citotóxicos mais potentes como ácido hipocloroso (HOCl) e radical tirosil, sendo a única enzima humana capaz de gerar HOCl34. Nossos resultados mostraram uma diminuição da MPO nos grupos EFC das linhagens C3H e C57BL/6. Os camundongos C57BL/6 são suscetíveis às lesões induzidas pela dieta. Quando alimentados com uma dieta aterogênica (1,25% de colesterol, 0,5% de ácido cólico e 15% de gordura) por 14 semanas desenvolvem lesões ateroscleróticas da aorta35.

A MPO está relacionada com ativação da cascata de proteases. A inativação oxidativa de inibidores de proteases como -1-antitripsina e inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs) associado à ativação das proelastases e MMPs, afetam o remodelamento cardíaco e a estabilidade de placas ateroscleróticas. Em estudo com ratos nulos para MPO (MPO-/-) com infarto agudo do miocárdio (IAM), os animais apresentaram diminuição do infiltrado leucocitário, a dilatação ventricular e preservação a função sistólica34. Os aldeídos derivados da oxidação de aminoácidos comuns, catalisada pela MPO, representam um mecanismo rápido e relevante para a geração de espécies citotóxicas em sítios inflamatórios33. Um estudo observou um aumento de aldeídos em tecidos pós-infartados de ratos selvagens em relação aos MPO-/-, apontando claramente para o papel da MPO na formação dessas espécies36.

A GSH detoxifica agentes químicos e elimina produtos da peroxidação lipídica37-39. Após exposição da GSH ao agente oxidante, ocorre sua oxidação a GSSG. Na inativação de um agente oxidante ocorre produção de GSSG e depleção de GSH. A recuperação da GSH é feita pela enzima GSH-Rd, uma etapa essencial para manter íntegro o sistema de proteção celular40. Em nossos resultados houve diminuição da GSH em todas as linhagens EFC. Nossos resultados sugerem que GSH-Rd recuperou a GSH nos grupos EFC das linhagens C3H e BALB/c comparados ao CTR, visto que há também diminuição da GSSG nesses grupos. Entretanto, observamos que a GSSG nos grupos EFC do suíço manteve-se aumentada. Em situações em que o sistema de oxirredução está íntegro, haverá recuperação da GSH. Nossos resultados mostraram que a razão GSH e GSSG diminuiu nos grupos EFC das linhagens suíço e C57BL/6, logo as duas linhagens desenvolveram estresse oxidativo.

 

Conclusões

Os resultados apresentados colocam o estresse oxidativo como ponto a ser considerado nas diferentes populações que apresentam doenças cardiovasculares e abre uma nova discussão sobre a relação entre o perfil genético e o desequilíbrio redox nos modelos experimentais de EFC.

 

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Santos-Silva MA, Nagato AC, Bezerra FS; Obtenção de dados: Santos- Silva MA, Nagato AC, Trajano ETL, Alves JN; Análise e interpretação dos dados: Santos-Silva MA, Nagato AC, Trajano ETL, Alves JN, Bandeira ACB, Bezerra FS; Análise estatística: Bandeira ACB, Porto LC, Bezerra FS; Obtenção de financiamento: Porto LC; Redação do manuscrito: Trajano ETL, Alves JN, Bandeira ACB, Porto LC, Bezerra FS; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Porto LC, Bezerra FS.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

 

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Correspondência:
Frank Silva Bezerra
Laboratório de Bioquímica Metabólica - Departamento de Ciências Biológicas (DECBI)
Campus Universitário, s/n - Morro do Cruzeiro
CEP 35400-000 - Ouro Preto, MG, Brasil
E-mail: frank@iceb.ufop.br, franksbezerra@hotmail.com

Artigo recebido em 29/02/12, revisado em 14/08/12, aceito em 04/09/12.

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