Metaloproteinases 2 e 9 são preditoras de remodelação ventricular esquerda após o infarto do miocárdio

Resumos

BACKGROUND: The role of serum metalloproteinases (MMP) after myocardial infarction (MI) is unknown. OBJECTIVE: The aim of this study was to evaluate the role of serum MMP-2 and -9 as predictors of ventricular remodeling six months after anterior MI. METHODS: We prospectively enrolled patients after their first anterior MI. MMP activity was assayed 12 to 72 hours after the MI. An echocardiogram was performed during the hospitalization and six months later. RESULTS: We included 29 patients; 62% exhibited ventricular remodeling. The patients who exhibited remodeling had higher infarct size based on creatine phosphokinase (CPK) peak values (p = 0.037), higher prevalence of in-hospital congestive heart failure (p = 0.004), and decreased ejection fraction (EF) (p = 0.007). The patients with ventricular remodeling had significantly lower serum levels of inactive MMP-9 (p = 0.007) and significantly higher levels of the active form of MMP-2 (p = 0.011). In a multivariate logistic regression model, adjusted by age, CPK peak, EF and prevalence of heart failure, MMP-2 and -9 serum levels remained associated with remodeling (p = 0.033 and 0.044, respectively). CONCLUSIONS: Higher serum levels of inactive MMP-9 were associated with the preservation of left ventricular volumes, and higher serum levels of the active form of MMP-2 were a predictor of remodeling 6 months after MI.

Matrix Metalloproteinase 2; Matrix Metalloproteinase 9; Myocardial Infarction; Ventricular Function, Left

Metaloproteinases 2 e 9 são preditoras de remodelação ventricular esquerda após o infarto do miocárdio

Ana Lucia Cogni; Elaine Farah; Marcos F. Minicucci; Paula S. Azevedo; Katashi Okoshi; Beatriz B. Matsubara; Silméia Zanati; Rodrigo Haggeman; Sergio A. R. Paiva; Leonardo A. M. Zornoff

Faculdade de Medicina de Botucatu, Botucatu, SP - Brasil

^{Correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: O papel de metaloproteinases (MMP) séricas após o infarto do miocárdio (IM) é desconhecido.

OBJETIVO: O objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior.

MÉTODOS: Fizemos um registro prospectivo dos pacientes após o seu primeiro IM anterior. A atividade de MMP foi analisada entre 12 a 72 horas após o IM. Foi feito um ecocardiograma durante a internação e seis meses depois.

RESULTADOS: Incluímos 29 pacientes; 62% mostraram remodelação ventricular. Os pacientes que mostraram remodelação tinham maior tamanho de infarto baseado nos valores pico da creatinofosfoquinase (CPK) (p = 0,037), alta prevalência de insuficiência cardíaca congestiva em hospitais (p = 0,004), e redução da fração de ejeção (FE) (p = 0,007). Os pacientes com remodelação ventricular tiveram menores níveis séricos de MMP-9 inativa (p = 0,007) e maiores níveis da forma ativa da MMP-2 (p = 0,011). Em um modelo de regressão logística multivariada, ajustado pela idade, pico de CPK, FE e prevalência de insuficiência cardíaca, os níveis séricos da MMP-2 e -9 estavam associados à remodelação (p = 0,033 e 0,044, respectivamente).

CONCLUSÃO: Níveis séricos mais elevados da MMP-9 inativa foram associados com a preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e níveis séricos mais elevados da forma ativa da MMP-2 foram um preditor da remodelação seis meses após o IM.

Palavras-chave: Metaloproteinase 2 da Matriz, Metaloproteinase 9 da Matriz, Infarto do Miocárdio, Função Ventricular Esquerda / fisiopatologia.

Introdução

A remodelação ventricular, definida como alterações na geometria, função, tamanho, composição e massa ventricular, tem sido associada com resultados ruins em longo prazo após o infarto do miocárdio (IM)^1-6. Logo, é essencial compreender as alterações pato fisiológicas envolvidas nesses processos para o desenvolvimento de estratégias eficientes de tratamento do infarto do miocárdio.

A matriz cardíaca extracelular é primordial para a manutenção da integridade estrutural do coração e é composta por elementos estruturais, como o colágeno, e outras proteínas, como a fibronectina, proteoglicanos e proteínas matricelulares. Um componente importante desta matriz extracelular é uma família de enzimas de decomposição da matriz extracelular, as metaloproteinases (MMPs). As MMPs são uma família de mais de 25 espécies de proteases dependentes de zinco, que são essenciais para a remodelação normal do tecido e estão envolvidas em diversas patologias, como o câncer e doenças inflamatórias e cardiovasculares. MMPs específicas expressam-se em células cardíacas como os miócitos, fibroblastos, células endoteliais, células musculares lisas e macrófagos. Essas enzimas são sintetizadas como zimógenos inativos e são secretadas dentro da matriz extracelular como pró-enzimas das pro-MMPs, que permanecem adormecidas até que o domínio pro-peptídico seja dividido. É possível que muitas MMPs, incluindo gelatinases (MMP-2 e MMP-9), estejam associadas às alterações cardíacas causadas por diferentes agressões⁷.

O papel das MMPs no processo de remodelação cardíaca foi estudado^8-25. No entanto, o papel das gelatinases como preditores de remodelação em pacientes com IM permanece desconhecido. Portanto, o objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular em pacientes com IM anterior seis meses após a oclusão coronariana.

Métodos

Todos os procedimentos foram aprovados pelo comitê de ética de nossa instituição, e todos os participantes nos deram o seu consentimento por escrito. Entre Dezembro de 2009 e Julho de 2010, pacientes consecutivos com infarto do miocárdio anterior foram recrutados.

O IM agudo foi diagnosticado na presença de dois critérios: angina pectoris persistente para > 20 min e elevação do segmento ST para > 2 mm em > 2 derivações precordiais contíguas ou presença de um bloqueio do ramo esquerdo²⁶. O IM agudo foi confirmado mais tarde baseado na elevação das enzimas cardíacas em mais do dobro do limite máximo da taxa normal.

Os critérios de exclusão foram os seguintes: malignidade ativa, infecção, doença cardíaca, pulmonar ou hepática em estágio terminal, gravidez, idade < 18 anos, fibrilação arterial, infarto do miocárdio prévio, e valvopatias.

À admissão, os dados sobre o paciente, incluindo a circunferência abdominal, índice de massa corporal, idade, gênero, frequência cardíaca, fatores de risco cardiovascular, doenças concomitantes, eventos adversos, tratamento médico, sintomas e dados relacionados ao atraso pré-hospitalar, foram registrados. Nossa definição de diabetes mellitus foi baseada nas características clínicas e em um nível de glicose em jejum de > 126 mg/dL em duas ocasiões diferentes ou no tratamento contínuo para a doença. A hipertensão arterial sistêmica foi considerada presente para uma pressão arterial sistólica > 140 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mm Hg. A dislipidemia foi identificada de acordo com as diretrizes do National Cholesterol Education Program - NCEP (Programa Nacional de Educação do Colesterol) III, com níveis totais de colesterol > 200 mg/dL, ou HDL < 40 mg/ dL para homens e < 50 mg/dL para mulheres, ou nível de triglicerídeos > 150 mg/dL. A obesidade foi definida considerando um índice de massa corporal (IMC) > 30 kg/m².

Para eventos adversos durante o período de acompanhamento, a angina estável foi diagnosticada baseada na presença dos sintomas cardíacos em um padrão que permanece constante na apresentação, frequência, característica e duração; enquanto que doenças coronarianas foram diagnosticadas através de uma angiografia coronariana. A angina instável foi diagnosticada baseada na presença de novos sintomas cardíacos e nos resultados positivos do eletrocardiograma (ECG) com biomarcadores normais ou com um padrão de mudança de sintomas e resultados positivos do ECG com biomarcadores normais e doença coronária na angiografia coronária. Todas as demais definições pré-especificadas utilizadas neste estudo eram similares àquelas de ensaios clínicos anteriores²⁷.

A atividade da MMP sérica foi analisada de 12 a 72 horas após o IM e foi determinada como relatada por Tyagi e cols.²⁸. Resumidamente, amostras foram preparadas para análise através da diluição em um tampão de extração, conforme segue: 50 mM Tris, pH 7,4; 0,2 M NaCl; 0,1% Triton X; e 10 mM CaCl₂. Em seguida, foram diluídas no tampão de aplicação, conforme segue: 0,5 M Tris, pH 6,8; 100% glicerol; e 0,05% de azul de bromofenol. As amostras foram colocadas em poços de 8% de géis de SDS-poliacrilamida contendo 1% de gelatina. A eletroforese foi conduzida com um aparelho Bio-Rad em 80 V por duas horas e foi parada quando o azul de bromofenol chegou à base do gel. O gel foi retirado e lavado duas vezes com 2,5% Triton-X-100 e em seguida lavado com 50 mM Tris, pH 8,4. O gel foi então incubado a 37ºC durante a noite em solução de ativação composta por: 50 mM Tris, pH 8,4; 5 mM CaCl₂; e ZnCl₂. A coloração foi realizada por duas horas com 0,5% de azul de Coomassie e descolorada em 30% de metanol e 10% de ácido acético até que faixas claras fossem observadas em um fundo escuro. A coloração e descoloração foram realizadas em temperatura ambiente em um agitador rotativo. Os géis foram fotografados e a intensidade da ação gelatinolítica (faixas claras) foi analisada em um analisador de imagem UVP, UV, White Darkhon.

A avaliação do ecocardiograma foi feita por três cardiologistas. No entanto, o mesmo operador analisou o mesmo paciente durante a hospitalização (aproximadamente três a cinco dias após a admissão) e em um período de seis meses. Foi usado um ecocardiógrafo de modelo HDI 5000 Sono CT (Philips Medical Systems, Bothell, Washington, EUA) equipado com uma sonda de 2,0 a 4,0 MHz capaz de realizar segunda harmônica, Doppler colorido, tecidual, pulsátil e contínuo, assim como imagens uni e bidimensionais. Com os indivíduos posicionados em decúbito lateral esquerdo e monitorados com uma derivação de eletrocardiograma, foram obtidos os seguintes resultados do ecocardiograma: o eixo curto paraesternal para medir os ventrículos, aorta, átrio esquerdo e os cortes apicais de duas, quatro e cinco câmaras para avaliar as cavidades e as funções sistólicas e diastólicas dos ventrículos. Todas as medidas foram realizadas de acordo com as recomendações da Sociedade Americana de Ecocardiografia/Associação Europeia de Ecocardiografia²⁹. A média de três medidas foi calculada para cada variável. No grupo de estudo, as variabilidades do intra observador e do inter observador foram < 5% e < 10%, respectivamente.

O volume do átrio esquerdo foi obtido utilizando o método de Simpson pelos cortes apicais de duas e quatro câmaras. A função sistólica ventricular esquerda foi avaliada a partir da medida da fração de ejeção de acordo com o método de Simpson. A função diastólica do ventrículo esquerdo foi avaliada a partir da seguinte medida: velocidade da onda protodiastólica (onda E) e telediastólica (onda A) do fluxo mitral; relação E/A; tempo de desaceleração da onda E (TDE); tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV); velocidades proto e telediastólicas do anel mitral (ondas E' e A') (a média das paredes septais e laterais) utilizando Doppler tecidual; e relação E/E'. A remodelação ventricular foi definida com um aumento de pelo menos 15% no volume sistólico final do ventrículo esquerdo ou no volume diastólico final por um período de seis meses³⁰.

As comparações entre os grupos foram realizadas com o teste t de Student quando os dados apresentaram uma distribuição normal. Para uma distribuição anormal, as comparações entre os grupos foram realizadas a partir de testes U de Mann-Whitney. Os dados foram expressos como desvios médios padrões ± ou intermediário com o 25º e 75º percentis. Foi utilizado um teste qui-quadrado para comparar as variáveis categóricas. Os valores preditivos foram analisados utilizando uma regressão logística multivariada. A análise dos dados foi realizada com o SigmaStat para Windows v2.03 (SPSS Inc, Chicago, IL). Considerou-se um nível de significância de 5%.

Resultados

Foram avaliados 37 pacientes consecutivamente. Quatro pacientes foram perdidos para o acompanhamento e quatro faleceram. Desta forma, 29 pacientes foram analisados no momento da admissão e durante um período de seis meses de acompanhamento.

Em nosso estudo, 62% dos pacientes demonstraram remodelação ventricular. Os pacientes foram divididos em dois grupos utilizando os dados clínicos e ecocardiográficos: pacientes com remodelação e pacientes sem remodelação.

As características clínicas são apresentadas na Tabela 1. Os pacientes com remodelação apresentaram maiores níveis totais de creatinofosfoquinase (CPK) plasmática e uma maior incidência de insuficiência cardíaca. As demais variáveis não mostraram diferenças entre os grupos.

Os medicamentos utilizados durante a internação são mostrados na Tabela 2. Os pacientes com remodelação precisaram de mais diuréticos que os pacientes sem remodelação. As variáveis remanescentes não mostraram diferenças entre os grupos. Após seis meses, a taxa de pacientes que tomavam aspirina, inibidores de enzima conversora de angiotensina, e beta-bloqueadores era de 100%, 93% e 80%, respectivamente, sem diferença entre os grupos.

Os dados iniciais da ecocardiografia são mostrados na Tabela 3. Os pacientes com remodelação apresentaram frações de ejeção e TDE menores que os pacientes sem remodelação. As demais variáveis não mostraram diferenças entre os grupos.

Os pacientes com remodelação apresentaram menores níveis de MMP-9 inativas que os pacientes sem remodelação (Figura 1). Por outro lado, os níveis da forma ativa da MMP-2 foram maiores em pacientes com remodelação (Figura 2).

Nas análises multivariadas, a MMP-9 inativa foi um prognosticador independente da preservação dos volumes do ventrículo esquerdo. Cada aumento de uma unidade no nível da MMP-9 inativa foi associado a uma queda de 35% nas chances de remodelação ventricular. Além disso, a forma ativa da MMP-2 foi um preditor independente da remodelação. Cada aumento de uma unidade no nível da MMP-2 foi associado a um aumento de 39% nas chances da remodelação ventricular (Tabela 4).

Discussão

O objetivo deste estudo foi o de avaliar o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos da remodelação ventricular em pacientes com IM anterior seis meses após a oclusão coronariana. Nossos resultados sugerem que maiores níveis da forma inativa da MMP-9 foram independentemente associados à preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e que maiores níveis da forma ativa da MMP-2 foram marcadores prognósticos independentes da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior.

Independentemente da complexidade do processo de remodelação, após o IM, o termo é utilizado frequentemente como sinônimo para a dilatação ventricular^1-6. É importante observar que a remodelação ventricular está associada à ruptura cardíaca, aneurisma ventricular, a um maior risco de disfunção ventricular progressiva e morte cardiovascular após o IM. Portanto, várias variáveis foram utilizadas para prever o processo de remodelação na fase aguda do IM, tais como o tamanho do infarto, a localização do infarto, infarto prévio, tensão na parede, ativação neuro-humoral, diabetes mellitus, hipertensão, queda da fração de ejeção, e sinais de insuficiência cardíaca^31-35.

A matriz cardíaca extracelular é primordial na manutenção da integridade estrutural do coração. De fato, a degradação da matriz extracelular que ocorre pela MMP foi associada ao deslize dos fascículos de miócitos e pelo adelgaçamento da parede ventricular esquerda. A degradação da matriz extracelular acompanhada de um acúmulo anormal de colágeno foi reportada após o IM, quando também ocorre um aumento das dimensões do ventrículo esquerdo³⁶. Da mesma forma, a maior atividade cardíaca da MMP-2 e -9 foi associada à remodelação cardíaca e à insuficiência cardíaca em diversos estudos experimentais^8-14. Além do mais, a inibição farmacológica e genética da MMP atenuou o desenvolvimento da insuficiência cardíaca em ratos infartados^9,13-16. Assim, sabe-se que a MMP pode modular o processo de remodelação em animais.

Os estudos clínicos também demonstraram altos níveis de soro na MMP-2 e -9 em pacientes com IM^17-21 e sua associação com os resultados clínicos como insuficiência cardíaca, choque cardiogênico e morte^22-24. Portanto, há uma evidência sólida de que a MMP pode modular o processo de remodelação. No entanto, o papel das MMP-2 e -9 séricas como marcadores prognósticos de VR em pacientes com IM anterior é menos compreendido.

Considerando o valor prognóstico da MMP-9 após o IM, Kelly et al descobriram que a forma ativa da MMP-9 estava associada à remodelação somente se fosse avaliada nas primeiras 12 horas seguintes ao IM²⁰. No entanto, devemos considerar que muitos pacientes não se encontram disponíveis no período logo após o IM. Em nosso estudo, níveis séricos mais elevados de MMP-9 inativa, avaliados entre 12 e 72 horas após o IM, foram um preditor da preservação de volumes de LV seis meses após a oclusão coronária. Este fenômeno pode ser explicado pela transformação reduzida da forma inativa à ativa da MMP-9.

Em relação aos níveis de MMP-2 como marcadores prognósticos de RV, Webb et al não encontraram uma associação entre os níveis de MMP-2 e a dilatação de LV após a oclusão coronária¹⁹. Foram encontrados os mesmos resultados por Kelly e cols.²⁰. Por outro lado, em um estudo conduzido por Squire et al., maiores diâmetros de LV após o IM foram associados a níveis mais baixos de MMP-2²⁵. Finalmente, houve uma associação entre a MMP - 2 ativa e a remodelação cardíaca em pacientes com IM anterior e inferior. Vale observar que nesse estudo, os níveis de MMP foram avaliados no sangue obtido através da cateterização cardíaca, e os volumes de LV foram avaliados através da ventriculografia durante os primeiros 30 dias após o IM²¹. Em nosso estudo, os níveis séricos da forma ativa da MMP-2, avaliados de 12 a 72 horas após o IM, foram um preditor independente do processo de remodelação em pacientes com IM anterior.

Finalmente, devemos considerar as importantes limitações deste estudo. Em primeiro lugar, nosso estudo incluiu uma pequena amostra de pacientes em um único hospital. No entanto, acreditamos que nosso estudo incorporou dados importantes sobre o papel das MMP - 2 e - 9 séricas como preditor da remodelação cardíaca após o IM anterior. Portanto, nossos dados sugerem que as MMP-2 e -9 podem ser biomarcadores clínicos úteis da remodelação de LV após um infarto.

Concluímos que níveis séricos elevados da MMP - 9 inativa foram associados à preservação dos volumes ventriculares esquerdos, e níveis séricos elevados da forma ativa da MMP-2 foram o preditor da remodelação ventricular seis meses após o IM anterior.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa: Cogni AL, Minicucci MF, Zornoff LAM; Obtenção de dados: Cogni AL, Farah E, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R; Análise e interpretação dos dados: Cogni AL, Farah E, Minicucci MF, Azevedo PS, Okoshi K, Matsubara BB, Zanati S, Haggeman R, Zornoff LAM; Análise estatística: Minicucci MF, Paiva SAR; Redação do manuscrito: Cogni AL, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Cogni AL, Minicucci MF, Azevedo PS, Paiva SAR, Zornoff LAM.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de tese de Doutorado de Ana Lucia Cogni pela Faculdade de Medicina de Botucatu.

Artigo recebido em 11/06/12, revisado em 05/11/12, aceito em 03/12/12.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  22 Mar 2013
• Data do Fascículo
  Abr 2013

Histórico

• Recebido
  11 Jun 2012
• Aceito
  03 Dez 2012
• Revisado
  05 Nov 2012