Significado clínico de características histológicas de trombos de pacientes com infarto do miocárdio

Resumos

BACKGROUND: Percutaneous Coronary Intervention (PCI) is the most common strategy for the treatment of Acute ST segment elevation Myocardia Infarction (STEMI), and thromboaspiration has been increasingly utilized for removal of occlusive thrombi. OBJECTIVES: To analyze the influence of histopathological features of coronary thrombi in clinical outcomes of patients with STEMI, and the association of these variables with clinical, angiographic, and laboratory features and medications used in hospitalization. METHODS: Prospective cohort study. All patients were monitored during hospitalization and thirty days after the event. Aspirated thrombi were preserved in formalin and subsequently stained with hematoxylin-eosin and embedded in paraffin. Thrombi were classified as recent and old. The primary outcome was the occurrence of major cardiovascular events within thirty days. RESULTS: During the study period, 1,149 patients were evaluated with STEMI, and 331 patients underwent thrombi aspiration, leaving 199 patients available for analysis. It was identified recent thrombi in 116 patients (58%) and old thrombi in 83 patients (42%). Recent thrombi have greater infiltration of red blood cells than old thrombi (p = 0.02), but there were no statistically significant differences between other clinical, angiographic, laboratory, and histopathological features and medications in both group of patients. The rates of clinical outcomes were similar in both groups. CONCLUSIONS: Recent thrombi were identified in 58% of patients with STEMI and it was observed an association with infiltration of red blood cells. There was no association between histopathological features of thrombi and clinical variables and cardiovascular outcomes.

Coronary thrombosis; Percutaneous coronary intervention; Thrombectomy; Myocardial infarction

Significado clínico de características histológicas de trombos de pacientes com infarto do miocárdio

Juliana Canedo Sebben; Eduardo Cambruzzi; Luisa Martins Avena; Cristina do Amaral Gazeta; Carlos Antonio Mascia Gottschall; Alexandre Schaan de Quadros

Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia - IC/FUC, Porto Alegre, RS - Brasil

^{Endereço para correspondência}

RESUMO

FUNDAMENTO: A Intervenção Coronariana Percutânea (ICP) é a estratégia mais utilizada para o tratamento do Infarto Agudo do Miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST), e a tromboaspiração vem sendo crescentemente utilizada para remoção dos trombos oclusivos.

OBJETIVOS: Analisar a influência de características histopatológicas de trombos coronarianos nos desfechos clínicos de pacientes com IAMCST, e associação dessas variáveis com características clínicas, angiográficas, laboratoriais e medicamentos utilizados na internação hospitalar.

MÉTODOS: Estudo de coorte prospectivo. Todos os pacientes foram acompanhados na internação hospitalar e por até 30 dias após o evento. Os trombos aspirados foram conservados em formol e posteriormente corados por hematoxilina-eosina e incluídos em parafina. Os trombos foram classificados em recentes e antigos. O desfecho primário foi a ocorrência de eventos cardiovasculares maiores em 30 dias.

RESULTADOS: No período do estudo, foram avaliados 1.149 pacientes com IAMCST, e 331 pacientes foram submetidos a aspiração de trombos, ficando disponíveis para análise 199 pacientes. Foram identificados trombos recentes em 116 pacientes (58%) e trombos antigos em 83 pacientes (42%). Os trombos recentes apresentaram maior infiltração de hemácias do que os trombos antigos (p = 0,02), mas não houve diferenças estatisticamente significativas entre as demais características clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas e medicamentos nos dois grupos de pacientes. As taxas de desfechos clínicos foram similares nos dois grupos.

CONCLUSÕES: Os trombos recentes foram identificados em 58% dos pacientes com IAMCST e observou-se associação com infiltração de hemácias. Não houve associação entre as características histopatológicas dos trombos e variáveis clínicas e desfechos cardiovasculares.

Palavras-chave: Trombose coronária; Intervenção coronária percutânea; Trombectomia; Infarto do miocárdio.

Introdução

O Infarto Agudo do Miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCST) geralmente é causado pela oclusão súbita de uma artéria coronária em razão de fratura ou erosão da placa aterosclerótica, e é uma das maiores causas de óbitos no mundo^1-3. A Intervenção Coronariana Percutânea primária (ICPp) é a estratégia mais utilizada no tratamento dessa doença^4,5. Uma meta-análise publicada por Keeley e cols.⁵ em 2003 demonstrou que o tratamento por ICP provoca uma significativa redução na mortalidade quando comparado ao tratamento trombolítico. As taxas de mortalidade do IAMCST diminuíram significativamente após o uso ICPp de rotina, sendo de aproximadamente 7% na prática contemporânea^5-7. Esses resultados podem melhorar ainda mais quando a aspiração de trombos é realizada, e essa abordagem também proporciona diminuição da trombose de stent e melhora no blush miocárdico^8-10.

A trombectomia por aspiração manual pode ser realizada efetivamente com inúmeros dispositivos disponíveis no mercado¹¹. Os trombos aspirados apresentam características histopatológicas e morfométricas diversas, e tem sido sugerido que os trombos podem ser classificados em recentes, líticos e organizados^8,12,13. Outros estudos demonstraram que pode ocorrer um período de dias ou semanas entre a formação do trombo e os sintomas de infarto^12,14,15. Foi também demonstrado que trombos antigos podem estar presentes em pacientes com dor no peito por apenas algumas horas, e que a idade (tempo de evolução) do trombo está relacionada com pior prognóstico e resolução parcial do segmento ST^12,16,17.

Estudos recentes demonstraram associação entre características histopatológicas dos trombos e desfechos cardiovasculares maiores^{8,13,15,17,18}. Porém, esses estudos foram realizados há mais de dez anos, e com diferentes dispositivos de tromboaspiração, o que limita sua aplicabilidade na prática clínica contemporânea. O presente estudo tem como objetivo analisar a influência de características histopatológicas de trombos coronarianos nos desfechos clínicos de pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST submetidos a aspiração manual na prática clínica contemporânea, e associação dessas variáveis com características clínicas, angiográficas, laboratoriais e medicamentos utilizados durante a internação hospitalar.

Métodos

Desenho do estudo

Estudo de coorte prospectivo com pacientes com IAMCST atendidos no Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul, Fundação Universitária de Cardiologia, Porto Alegre, Brasil, no período de abril de 2010 a janeiro de 2012.

Pacientes

Os critérios de inclusão foram IAMCST e indicação de ICPp e trombectomia por aspiração (a critério do médico assistente). Os critérios de exclusão foram idade menor de 18 anos, insucesso da tromboaspiração e recusa em assinar termo de consentimento. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul. Os pacientes assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido.

Logística

Todos os pacientes foram entrevistados na admissão hospitalar e acompanhados durante o período do estudo por um dos investigadores. As coletas de dados foram realizadas em formulários de papel elaborados pelo grupo de pesquisadores envolvidos, e os dados foram armazenados em um banco de dados específico no programa Microsoft Access. Os dados inseridos no banco de dados foram conferidos por outro pesquisador. Foram analisadas as características clínicas, angiográficas, laboratoriais, histopatológicas, medicamentos utilizados nas primeiras 24 horas de internação e desfechos cardiovasculares em 30 dias.

O delta T foi definido como tempo entre o início da dor torácica e a chegada do paciente à emergência. O tempo porta-balão compreendeu o tempo entre a chegada do paciente à emergência e a primeira insuflação do balão dentro da artéria relacionada ao infarto. O tempo de isquemia total foi a soma desses dois tempos.

Procedimentos de intervenção coronariana percutânea primária

Os procedimentos de ICPp foram realizados conforme descrito na literatura^19,20. Todos os pacientes foram tratados com 300 mg de aspirina e 300 a 600 mg de clopidogrel na admissão hospitalar. Heparina (100 U/Kg EV) foi administrada antes da ICP. Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa e outros aspectos técnicos como número de stents utilizados, pré e pós-dilatação, foram utilizados a critério dos operadores, bem como a decisão de realizar a trombectomia por aspiração. Neste estudo, os seguintes dispositivos de aspiração manual foram utilizados: Export (Medtronic Vascular Inc., Santa Rosa, Estados Unidos), Pronto (Vascular Solutions, Minneapolis, Estados Unidos), Diver (Invatec, Bréscia, Itália) ou Thrombuster (Kaneka Medix Corporation, Osaka, Japão). A técnica do procedimento de aspiração foi aquela descrita na literatura⁹, sendo realizadas várias passagens do cateter pelo local da oclusão.

As análises angiográficas foram realizadas em duas projeções ortogonais por operadores experientes. O fluxo coronariano foi analisado antes e depois do procedimento de acordo com o critério TIMI²¹. A perfusão miocárdica foi avaliada pelo escore miocárdico blush, previamente descrito²².

Análise histopatológica

Foram incluídos no estudo 199 trombos de pacientes com IAMCST submetidos a ICPp, 116 trombos recentes e 83 trombos antigos. Imediatamente após a aspiração do trombo pelo dispositivo de aspiração manual o filtro do dispositivo foi colocado em formalina a 10%, aspirado e fixado durante 24 horas. O material foi então incluído em parafina, submetidos a cortes histológicos em série com espessuras de 8 µm e corados com hematoxilina e eosina. Na análise histopatológica, foram avaliadas as quantidades de leucócitos, hemácias e fibrina, descritas conforme seus percentuais. O número de fragmentos de cada trombo aspirado foi analisado também. Material trombótico foi classificado de acordo com a sua composição. Os trombos foram classificados em três grupos de acordo com dados publicados anteriormente: trombo recente, compostos de padrões de camadas de plaquetas, fibrina e leucócitos; trombos líticos, caracterizados por áreas de apoptose e necrose leucócitos; e trombos organizados, que mostraram proliferação de células musculares lisas e/ou deposição de tecido conjuntivo^12,13. Os trombos coletados neste estudo foram dividos em dois grupos: recente e antigo (lítico/organizado). As análises patológicas foram realizadas por três patologistas cegos para as características clínicas.

Seguimento clínico e desfechos

Todos os pacientes foram acompanhados durante a internação hospitalar por um dos investigadores, e contato telefônico foi realizado em 30 dias após o IAMCST. O desfecho primário do estudo foi a combinação de eventos cardiovasculares: morte, IAM e revascularização miocárdica. O infarto do miocárdio foi definido como recorrência da dor torácica com nova elevação do segmento ST ou elevação dos níveis séricos dos biomarcadores. Nova revascularização foi realizada por cirurgia de revascularização do miocárdio ou procedimento de intervenção coronariana percutânea, a critério do médico assistente. Foram também avaliados desfechos secundários, como Acidente Vascular Cerebral (AVC) e trombose do stent. O AVC isquêmico foi considerado quando ocorreu uma perda rápida da função neurológica. Trombose foi definida de acordo com as definições do Academic Research Consortium²³.

Análise estatística

Os dados foram analisados no programa estatístico SPSS 19.0. As variáveis quantitativas são expressas como média ± desvio padrão ou mediana, intervalo interquartil. Variáveis categóricas são expressas através da frequência absoluta e relativa. Os pacientes foram divididos nos grupos trombo recente e trombo antigo, sendo que as comparações foram realizadas pelo teste Qui quadrado, teste Exato de Fischer, teste t ou Mann-Whitney, conforme apropriado. Os valores considerados significativos são aqueles com p < 0,05.

Resultados

No período do estudo, foram avaliados 1.149 pacientes com IAMCST, e 331 pacientes foram submetidos à aspiração de trombos. A taxa de sucesso foi de 69%, e 199 amostras foram disponíveis para análise. O fluxograma do estudo está apresentado na figura 1.

Trombos recentes foram identificados em 116 pacientes (58%), e em razão do pequeno número de trombos líticos e organizados (N = 43 e N = 40, respectivamente) foi formado o grupo trombos antigos com 83 pacientes (42%). As comparações entre as características clínicas e angiográficas dos dois grupos de pacientes estão apresentadas na tabela 1. Os pacientes com trombos recentes apresentaram mais frequentemente história familiar de doença arterial coronariana (p = 0,09) e fluxo TIMI 2/3 após o procedimento (p = 0,09). Os pacientes com trombos antigos apresentaram maior circunferência abdominal (p = 0,09). O delta T não apresentou associação estatisticamente significativa com as características histopatológicas dos trombos.

As características laboratoriais dos dois grupos de pacientes estão apresentadas na tabela 2. Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação a fibrinogênio, Proteína C-Reativa (PCR), Creatinofosfoquinase (CK), Creatinofosfoquinase-MB (CKMB), Troponina Ultrassensível (TNTUS) e as demais análises.

Na tabela 3 são apresentados os medicamentos utilizados durante as primeiras 24 horas de internação, e não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos de pacientes.

As análises histopatológicas são apresentadas na tabela 4. Os pacientes com trombo recente apresentaram infiltração de hemácias significativamente maior (p = 0,02), e o grupo trombo antigo apresentou uma tendência à maior infiltração de fibrina (p = 0,07). Em relação a outras características histopatológicas e morfométricas, como número de fragmentos retirados, dimensão e volume do trombo e infiltração de leucócitos, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos de pacientes.

No seguimento clínico em 30 dias, não foram observadas diferenças estatisticamente significativas em relação à ocorrência de óbito (trombo recente = 7,8% vs trombo antigo = 4,8%; p = 0,59), IAM (trombo recente = 2,6% vs trombo antigo = 2,4%; p = 1), AVC isquêmico (trombo recente = 0,9% vs trombo antigo = 2,4%; p = 0,77), trombose do stent (trombo recente = 1,7% vs trombo antigo = 2,4%; p = 1) e desfechos combinados (trombo recente = 9,5% vs trombo antigo = 6%; p = 0,53). Os resultados do seguimento clínico estão descritos na figura 2.

Os trombos recentes e antigos estão ilustrados nas figuras 3 e 4, respectivamente.

Discussão

Neste estudo, demonstramos que não houve associação entre a classificação histopatológica do trombo como recente ou antigo e o tempo de evolução do infarto, demais características clínicas, características angiográficas, laboratoriais, e evolução clínica dos pacientes. A infiltração de hemácias foi significativamente maior nos trombos classificados como recente e observou-se tendência a maior infiltração de fibrina nos trombos antigos, o que é compatível com os critérios usados para definição desses trombos.

A ausência de associação entre a característica histopatológica do trombo e o tempo de evolução do infarto já havia sido descrita previamente por outros autores^12,15. Kramer e cols.¹⁵, em 2009, relataram que o tempo entre a ruptura da placa e a formação dos trombos ainda é imprevisível, e Rittersma e cols.¹² também demonstraram uma discrepância entre o processo trombótico e o início dos sintomas do infarto. Já um outro estudo, publicado recentemente por Silvain e cols.²⁴, mostrou que o tempo de isquemia é um fator determinante na composição do trombo, que sua formação durante a oclusão da coronária no infarto é um processo de rápida evolução, mudando sua composição rapidamente durante o processo isquêmico²⁴ . Mas nossos resultados confirmam os achados de Kramer e cols.¹⁵ e Rittersma e cols.¹² porque mostraram que os trombos coronarianos na nossa análise não apresentaram relação com o tempo de isquemia.

Por outro lado, nossos resultados diferem de outros estudos prévios que demonstraram que trombos recentes estão associados com menor mortalidade. Apesar de não ser uma diferença estatisticamente significativa, nosso estudo demonstrou taxa de mortalidade maior em pacientes com trombos recentes do que os com trombos antigos no seguimento de 30 dias, ao contrário de um outro estudo de Kramer e cols.¹⁶, que demonstrou associação entre a idade dos trombos e mortalidade. A presença de trombos antigos no estudo citado foi um preditor independente de mortalidade em longo prazo, e observou-se um risco maior de óbito nos primeiros 14 dias em pacientes com trombos antigos comparados a pacientes com trombos recentes. Depois de 14 dias, a taxa de mortalidade dos dois grupos foi semelhante, mostrando então que a diferença de óbito ocorre principalmente dentro de algumas semanas após a ICPp¹⁶. Diferentemente do estudo citado, nossa série reflete a prática médica contemporânea, na qual os trombos foram obtidos exclusivamente com o uso de dispositivos de aspiração manual, o que poderia contribuir para a diferença nos resultados.

Até o momento, existem poucos estudos sobre análises histopatológicas de trombos aspirados durante ICPp em pacientes com IAMCST, alguns com pequenas amostras de pacientes e/ou outros com muito tempo de duração^16,24,25. O nosso estudo analisou 199 trombos aspirados por trombectomia na ICPp em quase dois anos de coleta, uma série superior a muitos estudos publicados. Esse aspecto é importante na interpretação desses dados. As dificuldades relacionadas ao estudo dos trombos aspirados em procedimentos de ICPp se devem ao número relativamente pequeno desses procedimentos na maioria dos centros, à penetração parcial do procedimento de tromboaspiração, às taxas de sucesso de aproximadamente 70% e a problemas logísticos derivados da coleta e processamento do material.

Confirmando nossos resultados com a literatura; o fluxo TIMI 2/3 pós-ICPp apresentou uma tendência à associação no grupo recente, havendo estudos demonstrando que o trombo recente pode ser formado em até um dia^12,13,15, podendo então contribuir para melhorar a reperfusão do miocárdio e o grau do blush miocárdico após a tromboaspiração e a rápida recanalização da artéria lesionada.

Como citado anteriormente, nos trombos recentes do presente estudo foram encontradas mais hemácias que no grupo antigo, com uma diferença estatisticamente significativa. As hemácias são um dos constituintes mais encontrados nos trombos, podendo contribuir para a composição dos trombos mais em estágios tardios e não durante a fase aguda do IAMCST^24,26. Nossos achados em relação à infiltração de hemácias no grupo recente e à tendência a infiltração de fibrina no grupo antigo confirmam os achados da literatura, dizendo que os trombos recentes têm maior composição de hemácias, e com o tempo as fibras de fibrina vão aumentando e se transformando em trombos antigos, ricos em fibrina^24,27,28. Além das hemácias e outros constituintes celulares, o compartimento do plasma apoia a formação da fibrina e, consequentemente, a formação do trombo^29,30. As hemácias ainda precisam ser muito estudadas, já que parecem mediar a formação de fibras de fibrina e influenciam na viscoelasticidade do coágulo^24,26, reforçando a importância de estudos com análises histopatológicas de trombos coronarianos aspirados durante o IAMCST.

Nosso estudo merece validação, pois confirma muitos achados da literatura. Entretanto, para uma compreensão mais clara da influência das características histopatológicas de trombos coronarianos no IAMCST na prática clínica contemporânea, é necessária a realização de mais estudos.

Limitações

O pequeno número de pacientes constitui-se em uma das potenciais limitações deste estudo. No entanto, é importante considerar que nossa série se compara favoravelmente a vários estudos recentemente publicados, com número inferior a 100 pacientes. Estudos dedicados a coleta e análise de trombos coronarianos pela trombectomia de aspiração têm sido limitados pelo número relativamente pequeno de pacientes submetidos a intervenção coronariana primária mesmo em centros de referência, pela penetração incompleta desse procedimento na prática clínica, suas taxas de sucesso em torno de 70% e dificuldades no processamento e análise do material. Em virtude do número restrito de pacientes incluído nesta análise, não foi possível a realização de análise multivariada para avaliação de potenciais variáveis de confusão.

Conclusão

Neste presente estudo, a maioria dos pacientes com IAMCST apresentou trombos recentes, o que confirma os achados da literatura. Os trombos recentes apresentaram significativamente maior infiltração de hemácias, e não houve relação entre a classificação histopatológica do trombo e características clínicas ou angiográficas. Os desfechos clínicos nos pacientes com trombos antigos ou recentes foram semelhantes.

Contribuição dos autores

Concepção e desenho da pesquisa a Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual: Sebben JC, Cambruzzi E, Gottschall CAM, de Quadros AS; Obtenção de dados: Sebben JC, Cambruzzi E, Avena LM, Gazeta CA; Análise e interpretação dos dados: Sebben JC, Cambruzzi E, Avena LM, Gazeta CA, de Quadros AS; Análise estatística e Redação do manuscrito: Sebben JC, de Quadros AS.

Potencial Conflito de Interesses

Declaro não haver conflito de interesses pertinentes.

Fontes de Financiamento

O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.

Vinculação Acadêmica

Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Juliana Canedo Sebben pela Instituto de Cardiologia / Fundação Universitária de Cardiologia IC/FUC.

Artigo recebido em 05/04/13; revisado em 19/06/13; aceito em 10/07/13.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  25 Out 2013
• Data do Fascículo
  Dez 2013

Histórico

• Recebido
  05 Abr 2013
• Aceito
  10 Jul 2013
• Revisado
  19 Jun 2013