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Arquivos Brasileiros de Cardiologia

Print version ISSN 0066-782X

Arq. Bras. Cardiol. vol.101 no.3 supl.3 São Paulo Sept. 2013

http://dx.doi.org/10.5935/abc.2013S009 

DIRETRIZES

 

Diretrizes brasileiras de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes em cardiologia

 

 

Lorga Filho A M; Azmus AD; Soeiro AM; Quadros AS; Avezum Junior A; Marques AC; Franci A; Manica ALL; Volschan A; De Paola AAV; Greco AIL; Ferreira ACN; Sousa ACS; Pesaro AEP; Simão AF; Lopes ASSA; Timerman A; Ramos AIO; Alves BR; Caramelli B; Mendes BA; Polanczyk CA; Montenegro CEL; Barbosa CJDG; Serrano Junior CV; Melo CCL; Pinho C; Moreira DAR; Calderaro D; Gualandro DM; Armaganijan D; Machado Neto EA; Bocchi EA; Paiva EF; Stefanini E; D'Amico E; Evaristo EF; Silva EER; Fernandes F; Brito Junior FS; Bacal F; Ganem F; Gomes FLT; Mattos FR; Moraes Neto FR; Tarasoutchi F; Darrieux FCC; Feitosa GS; Fenelon G; Morais GR; Correa Filho H; Castro I; Gonçalves Junior I; Atié J; Souza Neto JD; Ferreira JFM; Nicolau JC; Faria Neto JR; Annichino-Bizzacchi JM; Zimerman LI; Piegas LS; Pires LJT; Baracioli LM; Silva LB; Mattos LAP; Lisboa LAF; Magalhães LPM; Lopes MACQ; Montera MW; Figueiredo MJO; Malachias MVB; Gaz MVB; Andrade MD; Bacellar MSC; Barbosa MR; Clausell NO; Dutra OP; Coelho OR; Yu PC; Lavítola PL; Lemos Neto PA; Andrade PB; Farsky PS; Franco RA; Kalil RAK; Lopes RD; Esporcatte R; Heinisch RH; Kalil Filho R; Giraldez RRCV; Alves RC; Leite REGS; Gagliardi RJ; Ramos RF; Montenegro ST; Accorsi TAD; Jardim TSV; Scudeler TL; Moisés VA; Portal VL

Correspondência

 

 

1. Introdução

Nos últimos dez anos, observamos um crescimento exponencial de agentes anticoagulantes e antiagregantes plaquetários desenvolvidos para uso clínico, com intuito de substituir a heparina, os antagonistas da vitamina K e/ou auxiliar no tratamento da doença arterial coronária. A literatura científica tem aumentado a cada dia com novas evidências de aplicações dessas drogas, sendo algumas delas já aprovadas pela ANVISA para uso no Brasil como a dabigratana, a rixoxabana, o prasugrel e o ticagrelor. Esse fato traz alternativas ao tratamento, porém impõe tanto recomendações quanto restrições específicas e riscos associados a cada medicamento que devem ser observados antes de utilizá-los. Seguindo pela contramão com o desenvolvimento de novas medicações, a segurança do paciente passou a ser mais valorizada, inclusive com maior aplicabilidade de escores de risco de sangramento.

Atualmente já são diversos os estudos multicêntricos e randomizados desenvolvidos para validação desses medicamentos com consistente evidência para uso em síndromes coronárias agudas, tromboembolismo venoso, tromboembolismo pulmonar e profilaxia de eventos trombóticos. O Brasil participou de alguns dos principais trials como centro de inclusão de pacientes, porém a experiência nacional no uso e manejo dessas drogas ainda é apenas inicial.

A Diretoria da Sociedade Brasileira de Cardiologia (SBC), no ensejo da relevância desse fato para a cardiologia brasileira, propôs desenvolver uma diretriz acerca das recomendações de uso de medicamentos anticoagulantes e antiplaquetários.

Essa diretriz foi elaborada a partir de um corpo editorial formado por cardiologistas brasileiros com reconhecida experiência e qualificação no tema. Trata-se de uma compilação de múltiplas evidências nacionais e internacionais e opiniões de especialistas brasileiros com o intuito de auxiliar médicos na tomada de decisão ante um paciente nas mais variadas situações clínicas. Didaticamente, os antitrombóticos são classificados em antiagregantes plaquetários e anticoagulantes.

A SBC, os editores e todo o grupo de colaboradores desta diretriz esperam que a elaboração e divulgação deste documento contribua para uma melhor forma de normatização do uso de medicamentos anticoagulantes e antiagregantes, estabelecendo melhor efetividade em seu uso e maior segurança ao paciente em questão.

1.1. Metodologia e evidências

O corpo editorial selecionado para escrever estas recomendações é formado por médicos com vasta experiência na área, envolvidos no manejo e tratamento de diferentes situações clínicas em que se empregam amplamente essas medicações, atuantes em grandes centros de ensino e pesquisa da América Latina.

Foram levados em consideração os estudos relevantes publicados até 2012, obedecendo a pirâmide de evidências e o enquadramento nos graus de recomendações (Classes I, IIa, IIb, III; ver Tabela 1), e o impacto dos níveis de evidência (A, B, C; ver Tabela 2).

 

 

 

 

1.2. Apresentação do texto

As diretrizes expostas neste documento estão colocadas de dois modos. O primeiro consiste num texto completo onde inclui a descrição dos estudos relacionados a cada agente, as recomendações e os respectivos níveis de evidência colocados em tabelas, juntamente com as citações. Esse texto está disponível no site dos Arquivos Brasileiros de Cardiologia.

O seguinte modo trata-se do sumário executivo, onde estão apenas as tabelas das recomendações e os níveis de evidências. Essa parte estará disponível nas publicações dos Arquivos.

 

 

 

2. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes no infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST

2.1. Introdução

O infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST) configura o espectro mais grave das síndromes isquêmicas miocárdicas instáveis (com incidência variando de 29 a 47% dos casos de síndromes coronárias agudas em diferentes registros), sendo responsável por grande morbidade e mortalidade. Dados norte-americanos do Center for Disease Control and Prevention (CDC)1 demonstram que no ano de 2010 a principal causa de mortalidade foram as doenças cardiovasculares, sendo o infarto agudo do miocárdio responsável por cerca de 5% da mortalidade geral. Além do grande impacto em termos de mortalidade na população geral, o infarto agudo do miocárdio tem importante relevância em termos econômicos, frente ao grande número de internações e seus custos. Conforme dados do Heart Diseases and Stroke Statistics2, estima-se que no ano de 2006 os Estados Unidos gastaram US$ 11,7 bilhões de dólares com encargos hospitalares relacionados ao infarto agudo do miocárdio.

No Brasil, no ano de 2003, segundo dados do DATASUS3, as doenças cardiovasculares foram responsáveis por 11% das internações hospitalares e cerca de 19,5% dos recursos gastos pelo SUS com internações em geral. O infarto agudo do miocárdio representou 4,2% do total de internações, reiterando a importância desta moléstia em termos de morbidade e custos hospitalares.

No que tange ao tratamento dessa entidade clínica, em conjunto com as terapias de reperfusão (química, com trombolíticos, ou percutânea, por intermédio de angioplastia primária), a terapêutica antiagregante e anticoagulante configura elementos fundamentais na redução de mortalidade e recorrência de eventos cardiovasculares4.

Esta seção terá como objetivo avaliar o uso de antiplaquetários e anticoagulantes no tratamento do IAMCEST.

2.2. Terapia antiplaquetária no IAMCEST

2.2.1. AAS

O uso do ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina) no IAMCEST está embasado em evidências sólidas, sendo o seu uso considerado imprescindível. O estudo Second International Study of Infarct Survival (ISIS-2)5 avaliou o uso isolado do AAS ou da estreptoquinase ou sua associação. O uso isolado do AAS reduziu a mortalidade por todas as causas em 23% e uma redução de mortalidade por todas as causas de 42% quando associado à estreptoquinase. Houve uma diminuição da mortalidade de 25±7%, quando utilizado nas primeiras 0-4 horas do início dos sintomas, de 21±7% entre 5-12 horas, de 21±12% entre 13-24 horas.

Meta-análises posteriores reforçaram o papel fundamental do AAS na redução de mortalidade e eventos cardiovasculares, tanto no uso precoce quanto a longo prazo. Publicação do grupo "Antiplatelet Trialists Collaboration"6 evidenciou redução do risco relativo de 29% na incidência de eventos vasculares (infarto não fatal, acidente vascular cerebral ou morte vascular); em publicação mais recente7, analisando os mesmos desfechos, evidenciou-se redução de 36 eventos vasculares para cada 1.000 pacientes tratados portadores de infarto do miocárdio prévio.

No que se refere à dose, o estudo CURRENT-OASIS-78 avaliou em um de seus braços a hipótese do uso de dose de manutenção de AAS dobrada em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA; 29% dos quais com IAMCEST submetidos à intervenção coronária percutânea primária [ICPP]). Tal estudo não evidenciou diferença entre a dose de manutenção habitual (75 - 100mg por dia) em relação à dose elevada (300 - 325mg por dia) na prevenção de eventos cardiovasculares (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias - p = 0,61, com IC 0,86 a 1,09); além disso, não houve diferença no que tange a incidência de sangramentos maiores (p = 0,90, com IC 0,84 a 1,17).

O uso do AAS deve ser contraindicado em algumas situações excepcionais: hipersensibilidade conhecida (urticária, broncoespasmo ou anafilaxia); úlcera péptica ativa; discrasia sanguinea ou hepatopatia grave.

Frente a tais evidências, o uso do AAS nos pacientes com IAMCEST tem importância fundamental na prevenção de mortalidade e eventos cardiovasculares, seja a curto ou longo prazo, devendo ser utilizado por tempo indefinido após o evento agudo (prevenção secundária).

2.2.2. Clopidogrel

A utilização do clopidogrel, um derivado tienopiridínico inibidor da adenosina difosfato (ADP), em SCA teve início com o estudo CURE9, que avaliou o uso de AAS isolado em comparação com a associação de AAS e clopidogrel, no cenário de angina instável de risco intermediário ou alto, e infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST). Tal estudo mostrou redução do risco relativo de 20% no caso de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal.

No contexto do IAMCEST, dois estudos de grande relevância merecem destaque. O estudo CLARITY-TIMI 2810 incluiu 3.491 pacientes com diagnóstico de IAMCEST e com idade <75 anos, submetidos à terapia trombolítica (99,7% da amostra submetida à trombólise) para receberem AAS ou AAS associado a clopidogrel; em seu desenho, era previsto uso de dose de ataque de clopidogrel de 300g e manutenção de 75mg ao dia. Tal estudo evidenciou redução de 36% no desfecho combinado de morte, infarto do miocárdio não fatal ou revascularização do vaso-alvo; não houve diferença em termos de sangramento na comparação dos grupos. Neste estudo, a idade limite para inclusão foi de 75 anos e o tempo médio de uso do clopidogrel foi de 4 dias.

Também de grande relevância, o estudo COMMIT11 randomizou 45.852 pacientes com suspeita de IAMCEST em 1.250 centros na China, sendo divididos para utilização de AAS 162mg ao dia ou AAS (em mesma dose) associado ao clopidogrel 75mg ao dia, sem dose de ataque. Esse estudo possui em sua coorte 26% de pacientes com mais de 70 anos (sem limite de idade máxima). Além disso, nessa amostra, 50% dos pacientes foram submetidos à trombólise. Esse estudo encontrou redução de 9% no desfecho combinado (morte, reinfarto ou acidente vascular cerebral), sem diferença em termos de sangramento. O tempo médio de uso do clopidogrel foi de 28 dias. O benefício do clopidogrel ocorreu tanto entre os pacientes que receberam terapia trombolítica como naqueles não reperfundidos. Houve uma diminuição de mortalidade total de 7% (RR 0.93: IC 95% 0.87-0.99).

Além disso, o estudo CURRENT-OASIS-77, que avaliou 25.086 pacientes, testou duas hipóteses: o uso de dose elevada de manutenção de AAS (descrita acima, em sessão específica) e o uso de dose dobrada de ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg/dia por 7 dias, seguida de 75mg/dia, frente ao regime habitual (300mg em dose de ataque seguida por 75mg/dia), em pacientes com SCA (29% de pacientes com IAMCEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre o regime com doses maiores na prevenção de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias; p = 0,30). Já no que se refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidência de sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p = 0,01). A análise dos desfechos secundários revelou uma redução significativa na incidência de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p = 0,001) no grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Vale salientar que o clopidogrel nunca foi avaliado em relação a placebo em pacientes submetidos à ICPP. O estudo CURRENT-OASIS-7 é um estudo em pacientes com IAMCEST tratados com ICPP, mas comparou duas doses de clopidogrel. A dose dobrada de clopidogrel também não foi avaliada em pacientes que receberam terapia trombolítica ou foram tratados sem reperfusão e não deve ser utilizada nesses pacientes.

O uso da dose de ataque de 600mg de clopidogrel em pacientes submetidos à ICPP tem se baseado na inibição do receptor do ADP mais rápida que se obtém com essa dose. Isso foi demonstrado em diversos estudos observacionais12,13.

Quanto ao tempo de uso, o clopidogrel deve ser administrado por 12 meses após o IAMCEST, principalmente se o paciente foi submetido à ICPP. Tal dado surge de extrapolação dos estudos nas SCASEST, incluindo o estudo CURE8 acima descrito.

Assim, frente ao descrito, justifica-se o uso do clopidogrel no cenário do IAMCEST, em dose de ataque de 300mg seguida por 75mg/dia, desde a fase aguda até 12 meses após o evento. É preciso ressaltar ainda que, dentre os pacientes submetidos à trombólise, a dose de ataque de 300mg não deve ser administrada em pacientes acima de 75 anos. Em pacientes submetidos à ICPP, a dose de ataque deve ser de 600mg. A dose dobrada de 150mg/dia deve ser restrita aos pacientes com baixo risco de sangramento. Em caso de intervenção cirúrgica, a droga deve ser suspensa 5 dias antes do procedimento.

2.2.3. Prasugrel

O prasugrel, componente da classe dos inibidores da agregação plaquetária induzida por adenosina difosfato (ADP) por meio do bloqueio irreversível dos receptores P2Y12, surgiu com o intuito de promover uma antiagregação plaquetária mais efetiva que o clopidogrel, além de antiagregação mais rápida e consistente, evitando a conhecida resistência ao clopidogrel existente em uma parcela da população.

O estudo TRITON-TIMI 3814, publicado em 2007, randomizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou prasugrel, associado à terapêutica padrão (incluindo AAS), em pacientes portadores de síndromes coronárias agudas, com anatomia coronária conhecida e ICP planejada. Em sua amostra, o IAMCEST representou 26% dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou uma redução de 19% (p<0,001) no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral, especialmente à custa de redução nos casos de infarto não fatal. No que tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% (p=0,03) no risco de sangramento maior pelo escore TIMI. Análises post-hoc identificaram três grupos de maior risco de sangramento: idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que 60kg ou antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório.

No subgrupo de 3.534 pacientes com IAMCEST, 2.438 foram submetidos à ICPP e 1.096 à ICP secundária (pacientes encaminhados para ICP cerca de 38 horas após o IAM). O objetivo primário de óbito cardiovascular, IAM não fatal, com AVC ocorreu significativamente menos no grupo prasugrel versus clopidogrel (RC 0.79: IC 95% 0.65-0.97) em 15 meses. Houve uma redução de trombose de stent no grupo prasugrel de 2,8% para 1,6%. Nesse subgrupo de pacientes não houve diferença na taxa de sangramento em relação ao clopidogrel15.

Assim, o uso do prasugrel no IAMCEST está indicado em casos de ICPP, após conhecimento da anatomia coronária. O prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg, com manutenção de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Uma dose de manutenção menor, de 5mg, pode ser considerada para indivíduos com menos de 60kg e com mais de 75 anos, mas tal dose não foi testada prospectivamente em estudos clínicos de IAMCEST. O fármaco está contraindicado em associação com a terapia trombolítica e naqueles sem reperfusão (sem estudos nesta população), em pacientes com idade maior ou igual a 75 anos ou em pacientes com antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 7 dias antes do procedimento.

2.2.4. Ticagrelor

O ticagrelor, outro componente da classe dos antiagregantes plaquetários inibidores da ADP, tem como características importantes ser um inibidor reversível dos receptores P2Y12 da ADP, ser uma droga que não depende de metabolização primária (logo, não se trata de uma pró-droga), além de obter efeito antiagregante mais intenso, rápido e consistente em relação ao clopidogrel.

Tratando-se de SCA, o estudo PLATO16 randomizou 18.624 para o uso de ticagrelor ou clopidogrel, associado ao tratamento habitual (incluindo AAS). Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento inicial, na sala de emergência, sem conhecimento da anatomia coronária. Na amostra, a prevalência de IAMCEST foi de cerca de 38%. O grupo que fez uso do ticagrelor apresentou redução de 16% na incidência do desfecho combinado de morte por causas vasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (p <0,001). Na análise de desfechos secundários encontrou-se no grupo ticagrelor uma redução de mortalidade por causas vasculares de 21% (p<0,001) e de mortalidade por todas as causas de 22% (p<0,001). Quanto à ocorrência de sangramentos maiores, o ticagrelor não apresentou diferença significativa em relação ao clopidogrel entre os diferentes critérios utilizados (incluindo escore TIMI). No entanto, o grupo ticagrelor apresentou maior incidência de dispneia, em geral transitória, mas que requereu maior descontinuação da medicação neste grupo. Houve ainda maior incidência de bradicardia, também geralmente transitória e sem diferença entre os grupos em termos de repercussão clínica (implante de marcapasso ou sintomas).

Dessa forma, o uso do ticagrelor no IAMCEST está indicado em casos de pacientes com síndrome coronária aguda com ou sem elevação do segmento ST, independentemente do conhecimento da anatomia coronária. O ticagrelor deve ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manutenção de 90mg duasx/dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. O fármaco está contraindicado em associação com a terapia trombolítica ou pacientes não reperfundidos (sem estudos nessa população). Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento.

2.2.5. Inibidores da glicoproteína (GP) IIb/IIIa

Estudos com inibidores da GP IIb/IIIa realizados previamente aos modernos esquemas de dupla antiagregação plaquetária mostravam uma significativa redução na incidência de reinfarto tanto no cenário da ICPP, como com o uso de trombolíticos. No primeiro cenário sem incremento em complicações hemorrágicas, porém com importante aumento de sangramento no contexto da trombólise17.

Com o uso rotineiro do clopidogrel e o advento da ICP com stent, várias dúvidas surgiram sobre o emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST. Questiona-se desde então o momento do seu uso, o emprego rotineiro ou seletivo, assim como a melhor via de administração (intracoronário ou endovenoso).

O estudo Relax-AMI18, que comparou em 210 pacientes o emprego precoce do abciximab versus o seu uso apenas antes da ICP no laboratório de hemodinâmica, obteve melhora nos parâmetros perfusionais e na recuperação da função ventricular em 30 dias. Já o estudo On-TIME 219, que randomizou 984 pacientes com IAMCEST para uso de alta dose do bolus de tirofiban pré-hospitalar ou uso em casos selecionados durante a ICPP, evidenciou maior redução do supradesnivelamento do segmento ST sem aumento significativo de sangramentos maiores.,

Por outro lado, o estudo FINESSE randomizou pacientes para três grupos: ICPP, ICP facilitada com abciximab e ICP facilitada com dose reduzida de reteplase e abciximab. Não houve redução dos desfechos isquêmicos e ocorreu aumento de eventos hemorrágicos com uso do inibidor da GP IIb/IIIa. Após 12 meses de seguimento o subgrupo com IAM anterior apresentou uma tendência à redução de mortalidade com o emprego de reteplase e abciximab (p=0,093). O estudo BRAVE-3 randomizou pacientes com IAMCEST que receberam dose de ataque de clopidogrel com 600mg para uso rotineiro de abciximab ou placebo e não mostrou redução no tamanho da área de infarto com essa estratégia20,21.

Dessa forma o emprego rotineiro dos inibidores da GP IIb/IIIa no IAMCEST não se mostra benéfico e pode acarretar maiores taxas de sangramentos. O uso individualizado durante a ICPP dessa classe de medicações (alta carga de trombos, no reflow e outras complicações trombóticas) pode ser considerado a despeito da ausência de evidências robustas. Uma questão ainda sem resposta seria qual a melhor forma de se utilizar o tirofiban e o abciximab na vigência dos novos antiagregantes (prasugrel e clopidogrel).

Outra questão é se o emprego intracoronário dos inibidores da GP IIb/IIIa seria superior ao seu uso endovenoso. Diversos pequenos trabalhos avaliaram essa estratégia, e em sua maioria o medicamento testado foi o abciximab, sugerindo que o emprego intracoronário possa levar a melhor perfusão pós ICP, menor necessidade de nova revascularização e redução na mortalidade precoce22.

O único grande trabalho nesse assunto foi o estudo AINDA, que randomizou 2.065 pacientes com IAMCEST para uso de abciximab intracoronário ou endovenoso (0,25mg/kg) com manutenção (0,125mg/kg/min) por 12 horas endovenoso. Não houve diferença no desfecho primário de morte, IAM e insuficiência cardíaca em 90 dias, e os grupos também não diferiram significativamente nos desfechos de segurança. No entanto, na análise dos desfechos secundários o grupo com bolus intracoronário apresentou uma redução de 43% na incidência de insuficiência cardíaca em 90 dias. Baseado nesses dados o uso dos inibidores da GP IIb/IIIa intracoronário pode ser considerado, porém a via endovenosa permanece como via de escolha23.

 

Tabela 1

 

2.3. Terapia anticoagulante no IAMCEST

2.3.1. Heparina não fracionada

O benefício do uso da heparina não fracionada (HNF) nas síndromes coronárias agudas foi reconhecido mesmo antes da utilização do AAS e da terapia trombolítica24. Em estudos seguintes como o GISSI-225 e o ISIS-326, em que se avaliou o uso da HNF na vigência do tratamento com AAS e trombolíticos, a associação de HNF não foi relacionada a uma redução significativa de desfechos clinicamente relevantes. No entanto, nesses estudos, o regime de administração da HNF foi subcutâneo (SC) e com atrasos de 4 a 12 horas para o seu início, após a terapia trombolítica.

O estudo GUSTO-I27, publicado em 1993, avaliou a utilização de um regime endovenoso (EV) de HNF com bolus de 5.000UI seguido por infusão contínua inicial de 1.000UI ou 1.200UI/hora nos pacientes com mais 80kg. O dose de HNF foi ajustada com o objetivo de manter um tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) entre 60 e 85 segundos em pacientes com IAMCEST, em uso de AAS e submetidos a diferentes terapias trombolíticas. Com 41.021 pacientes randomizados, o grupo que recebeu o regime EV de HNF associada à terapia trombolítica com r-TPA teve a menor mortalidade (6,3%) em 30 dias entre os grupos avaliados.

O estudo ASSENT-328 avaliou a eficácia e seguraça da tenecteplase em combinação com enoxaparina, HNF ou abciximab. Nesse estudo, utilizou-se um regime de HNF com bolus EV de 60UI/kg, com máximo de 4.000UI, seguido por infusão contínua de 12UI/kg/hora (máximo de 1.000UI/hora, inicialmente) e ajustes para manter um TTPa entre 50 e 70 segundos. A ocorrência de óbito, reinfarto ou isquemia recorrente em 30 dias foi maior no grupo HNF em relação ao grupo enoxaparina, porém não houve diferença na mortalidade em 30 dias. Esse regime de administração da HNF está associado à menor incidência de eventos hemorrágicos (sangramento maiores e necessidade de transfusão), porém sem diferença estatística em relação à enoxaparina.

2.3.2. Heparina de baixo peso molecular

Um dos primeiros grandes estudos em que é possível a comparação entre as heparinas de baixo peso molecular (HBPM) e a HNF é o já citado ASSENT-324. Com mais detalhes, em 6.095 pacientes com IAMCEST ou BRE novo e até 6 horas de início dos sintomas isquêmicos, os pacientes que receberam enoxaparina associada à terapia trombolítica com tenecteplase tiveram redução significativa de 26% no risco relativo de óbito, reinfarto ou isquemia refratária em 30 dias, quando comparados aos pacientes que receberam HNF associada à tenecteplase, com um número necessário de pacientes tratados para evitar um desfecho (NNT) de 25.

No entanto, os dados mais robustos referentes à eficácia e segurança da enoxaparina em pacientes com IAMCEST são provenientes do ExTRACT TIMI 2529-31; um estudo publicado em 2006, internacional, multicêntrico, randomizado e duplo-cego que incluiu 20.506 pacientes com até 6h de início dos sintomas isquêmicos, ECG mostrando elevação do segmento ST em pelo menos duas derivações contíguas ou BRE novo e com programação de receber terapia trombolítica. Os pacientes eram randomizados para receber heparina não fracionada por um mínimo de 48h ou enoxaparina por 8 dias ou até a alta hospitalar. O regime de enoxaparina foi de 30mg em bolus EV, administrado 15 minutos antes ou até 30 minutos após o início da trombólise, seguido de uma injeção subcutânea de 1,0mg/kg a cada 12h, respeitando um máximo de 100mg para as duas primeiras doses. Nos pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, não foi administrado o bolus e a dose de enoxaparina foi ajustada para 0,75mg/kg a cada 12h, respeitando um máximo de 75mg para as duas primeiras doses. Nos pacientes com clearance de creatinina estimado <30ml/min, a dose foi ajustada para 1,0mg/kg a cada 24 horas. A heparina não fracionada foi administrada em bolus EV de 60UI/kg, com máximo de 4.000UI, seguido por infusão contínua de 12UI/kg/hora (máximo de 1.000UI/hora, inicialmente). Os resultados mostraram uma redução significativa de 17% no risco relativo para ocorrência de óbito ou infarto não fatal em 30 dias no grupo randomizado para receber enoxaparina, com um NNT de 48. Na análise de segurança, houve um aumento significativo de 53% no risco relativo para ocorrência de sangramentos maiores no grupo que recebeu enoxaparina, porém sem aumento significativo na ocorrência de sangramento intracraniano. Nas avaliações pré-especificadas de benefício clínico líquido, em que se analisaram conjuntamente a ocorrência de óbito, IAM não fatal, AVC com sequelas graves, sangramento maior não fatal ou hemorragia intracraniana, os resultados foram favoráveis à enoxaparina.

A utilização da enoxaparina em pacientes com IAMCEST submetidos à ICPP foi avaliada no estudo ATOLL, publicado em 2011. Foram randomizados 910 pacientes para receber enoxaparina 0,5mg/kg EV ou HNF 70 a 100UI/kg EV nos pacientes que não receberam inibidores da GP IIb/IIIa e 50 a 70UI/kg naqueles que receberam inibidores da GP IIb/IIIa. A dose de HNF foi ajustada pelo TCA durante a realização do procedimento. Nesse estudo, não houve diferença significativa no desfecho composto de óbito, infarto, falha na realização do procedimento ou sangramento maior em 30 dias (p=0,063)32. No Brasil, nas salas de hemodinâmica, após a ICPP existe uma preferência no uso da HNF sobre a enoxaparina.

Uma meta-análise com 6 estudos, publicada em 2007, comparou a enoxaparina com HNF em 27.131 pacientes com IAMCEST. O desfecho clínico composto de óbito, infarto não fatal ou sangramento maior não fatal em 30 dias foi reduzido significativamente em 16% nos pacientes tratados com enoxaparina33.

2.3.4. Fondaparinux

O fondaparinux é um agente antitrombótico que inibe indiretamente o fator Xa por meio de ligação seletiva à antitrombina, inibindo a geração de trombina. A administração do fondaparinux em pacientes com IAMCEST foi avaliada em apenas um grande estudo clínico. O OASIS-634, publicado em 2006, incluiu mais de 12.000 pacientes randomizados para receber fondaparinux por 8 dias ou até a alta hospitalar, versus HNF ou placebo segundo a indicação do investigador. Os pacientes foram tratados com terapia trombolítica, ICPP ou não receberam terapia de reperfusão. O estudo mostrou uma discreta redução na incidência de óbito ou reinfarto em 30 dias no grupo que recebeu fondaparinux (2,5mg, primeira dose EV seguida por 2,5mg SC ao dia) em comparação com HNF ou placebo. Esse benefício foi claro nos pacientes submetidos à terapia trombolítica (RR 0,79; p=0,003) e naqueles que não receberam terapia de reperfusão (RR 0,80; p=0,03). No entanto, não houve benefício nos pacientes submetidos à ICPP graças a um aumento na incidência de trombose de catéter e complicações durante o procedimento e não deve ser utilizada nestes pacientes. Não houve diferença significativa entre os grupos na incidência de sangramentos maiores em 9 dias.

2.3.5. Bivalirudina

No estudo HORIZONS-AMI35,36, publicado em 2008, 3.602 pacientes com IAMCEST, até 12 horas do início dos sintomas e encaminhados para ICPP foram randomizados para receber bivalirudina ou HNF associada à inibidores da GP IIb/IIIa. Nesse estudo, houve redução do risco relativo de 24% na ocorrência do desfecho primário composto de morte, reinfarto, necessidade de revascularização do vaso-alvo por isquemia ou AVC em 30 dias no grupo tratado com bivalirudina, além de uma redução de 40% na ocorrência de sangramentos maiores. Na análise de desfechos secundários, houve redução de 38% na ocorrência de óbitos por causas cardiovasculares e 36% na mortalidade por quaisquer causas. Apesar do claro benefício no tratamento de pacientes com IAMCEST que serão submetidos à ICPP, a bivalirudina ainda não está disponível para utilização no Brasil.

 

Tabela 2

 

2.4. Referências

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3. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na síndrome coronária aguda sem elevação do segmento ST

3.1. Introdução

As síndromes coronárias agudas sem elevação do segmento ST (SCASEST) são as formas mais comuns de apresentação da coronariopatia aguda. Estas incluem a angina instável de baixo, intermediário e alto risco, além do infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST), que é caracterizado pela alteração dos marcadores de necrose miocárdica, notadamente a troponina, com ausência de elevação do segmento ST ao eletrocardiograma.

Em um grande registro norte-americano com mais de 46.000 pacientes1, a prevalência média das SCASEST entre 1999 e 2008 foi de, aproximadamente, 67% entre os pacientes hospitalizados por SCA. Em países em desenvolvimento, entretanto, uma publicação recente mostra que este percentual fica próximo ao percentual de pacientes com infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST), com claras diferenças regionais em relação aos tratamentos utilizados2,3. O registro norte-americano mostra ainda que, no período analisado, houve queda na incidência de hospitalizações por SCA, principalmente por causa da redução persistente na ocorrência de infarto agudo do miocárdio com elevação do segmento ST (IAMCEST). Por outro lado, a incidência de IAMSEST se elevou até o ano de 2004 e, posteriormente, passou a acompanhar a queda geral. Este aumento pode ser possivelmente atribuído ao refinamento das técnicas para detecção de necrose miocárdica, principalmente com o advento e disseminação dos exames de troponina com sensibilidades cada vez maiores. Este registro mostra ainda uma redução da mortalidade em 30 dias, entre 1999 e 2008, nos pacientes hospitalizados por SCA. Interessantemente, nos pacientes com IAMSEST houve uma redução de risco relativo de óbito de 18% (HR 0,82, IC 95%, 0,67 - 0,99), enquanto a mortalidade em pacientes com IAMCEST não se alterou significativamente no período (HR 0,93, IC 95%, 0,71 - 1,20), apesar do aumento no número de pacientes submetidos à revascularização. O uso crescente de medicamentos com efeito cardioprotetor previamente aos eventos coronários (estatinas, inibidores da enzima de conversão da angiotensina, bloqueadores dos receptores AT-1 da angiotensina II e betabloqueadores) é sugerido como responsável pela redução na incidência de óbito nessa população. Considera-se ainda que, com o uso da troponina, e consequente aumento da sensibilidade para o diagnóstico de IAMSEST, houve uma inclusão de pacientes com menor gravidade e melhor prognóstico.

A mortalidade intra-hospitalar de pacientes com SCASEST é menor que naqueles com IAMCEST (entre 3 e 5% versus 7%, respectivamente). No entanto, a mortalidade avaliada em 6 meses é semelhante (13% versus 12%) e, após quatro anos, o risco de óbito em pacientes com SCASEST é duas vezes maior que na população de pacientes com IAMCEST. Esta diferença na evolução de médio e longo prazo pode ser atribuída a algumas diferenças entre esses perfis de pacientes, já que aqueles com SCASEST têm idade mais avançada e maior número de comorbidades, notadamente diabetes e disfunção renal, além de uma maior incidência de artérias prévias, o que aumentaria a chance de (re)infarto4.

Como as SCASEST incluem pacientes com diferentes espectros de apresentação e evolução clínica torna-se fundamental, ao tomar uma decisão terapêutica, uma boa estratificação do risco do paciente, tanto do ponto de vista de eventos isquêmicos quanto do ponto de vista de sangramento. Do ponto de vista de eventos isquêmicos, a estratificação "pontual" proposta inicialmente por Braunwald5, e os diferentes escores previamente publicados, possibilitam um análise criteriosa. Talvez os escores de risco mais utilizados sejam o TIMI risk score6 e o GRACE score7-9, cada qual com as suas qualidades e limitações10,11. É importante salientar que muitas vezes o mesmo paciente se situa em risco baixo, intermediário ou alto pelos diversos métodos, sendo que nesta situação o pior cenário deve ser aplicado na tomada de decisão. Já do ponto de vista de risco de sangramento, outros tantos escores foram propostos, como por exemplo, o oriundo do estudo CRUSADE12 e o proposto por Mehran e cols.13. Muitas das orientações quanto à terapia antiplaquetária e anticoagulante contidas nesta seção são relacionadas diretamente ao grupo de risco em que o paciente foi estratificado, tornando essa etapa de avaliação dos pacientes com SCASEST de fundamental importância.

3.2. Terapia antiplaquetária na SCASEST

Existem duas indicações bem estabelecidas para o uso da dupla antiagregação plaquetária em pacientes com doença arterial coronária: implante de stent coronário (para se prevenir a trombose de stent) e após um quadro de SCA (para se prevenir a recorrência de eventos isquêmicos).

3.2.1. AAS

A importância do ácido acetilsalicílico (AAS) no tratamento das SCASEST está embasada em estudos publicados desde a década de 1980. Um dos primeiros, publicado por Cairns e cols.14 em 1985, separou grupos para receber AAS, sulfinpirazona (agente uricosúrico com atividade anti-inflamatória por meio do bloqueio da cicloxigenase [COX]), ambas os fármacos ou nenhum deles, no cenário da angina instável. Tal estudo contou com 555 pacientes, e encontrou uma significativa redução de 51% (p=0,008) no desfecho combinado de morte e infarto agudo do miocárdio não fatal nos indivíduos que receberam AAS.

Logo após, em 1988, publicou-se um estudo que comparou a utilização de AAS, heparina ou ambos para tratamento da angina instável, em estudo que contou com 479 pacientes15. Dentre os grupos que receberam AAS, observou-se uma significativa redução na incidência de infarto agudo do miocárdio não fatal com o uso do AAS, tanto quando usado de modo isolado (3% x 12% no grupo placebo, p=0,01) quanto em associação com heparina (3% x 1,6% no grupo placebo, p=0,003); houve baixa incidência de mortalidade nesse estudo, não sendo possível identificar diferenças entre os grupos. O mesmo grupo, em 1993, publicou estudo comparando o uso de AAS ou heparina na angina instável, com o objetivo de prevenir a ocorrência de infarto16. Esse estudo contou com 484 pacientes, e entre os pacientes que receberam AAS (244 pacientes) ocorreram apenas 9 infartos (o grupo que usou apenas heparina, e em 240 pacientes ocorreram apenas 2 infartos; o resultado do estudo favoreceu o uso isolado da heparina frente ao AAS, com p=0,035).

No que tange as doses a serem utilizadas, o AAS deve ser administrado inicialmente na dose de ataque de 150 a 300mg17-19, seguido por uma dose de manutenção de 75 a 100mg por dia. O estudo CURRENT OASIS-720 testou em um de seus braços a hipótese do uso de dose dobrada de manutenção do AAS em pacientes com síndromes coronárias agudas (cerca de 71% de pacientes com SCASEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre a dose de manutenção habitual (75 - 100mg por dia) em relação à dose elevada (300 - 325mg por dia) na prevenção de eventos cardiovasculares (mortalidade, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral - p=0,61, 95% IC 0,86 a 1,09); além disso, não houve diferença em relação a sangramentos maiores (p=0,90, 95% IC 0,84 a 1,17).

Deve-se ressaltar ainda que o uso de anti-inflamatórios não hormonais (como o rofecocib, o celecoxib, o ibuprofeno, o diclofenaco, entre outros) associa-se ao aumento do risco de eventos isquêmicos (esses compostos produzem bloqueio transitório da COX-1, inibindo o bloqueio irreversível realizado pelo AAS). Devem, portanto, ser evitados em associação ao AAS21.

Assim, o uso do AAS no cenário da SCASEST, nas doses previamente citadas, encontra-se fortemente embasado e trata-se de medicação fundamental nesse contexto. A restrição ao uso do AAS deve ser feita apenas aos pacientes com conhecida alergia ao composto (fato raro, com prevalência estimada em menos de 0,5% da população) e em casos de sangramentos digestivos ativos, em especial relacionados a úlceras gástricas (em virtude do efeito irritativo gástrico direto do composto associado ao efeito antiplaquetário).

3.2.2. Clopidogrel

O clopidogrel, um derivado tienopiridínico, atua inibindo o receptor P2Y12 da adenosina difosfato (ADP) e, consequentemente, inibindo o processo de agregação plaquetária mediado por essa via. Trata-se de uma pró-droga, dependente do mecanismo de primeira passagem hepática (e dois processamentos neste órgão) para formação de metabólito ativo, por meio de metabolização pelas enzimas do citocromo P450.

Esse agente foi primeiramente estudado no contexto da SCASEST no estudo CURE22, em que foi avaliado o uso de AAS isolado (75 a 325mg por dia) em comparação com a associação de AAS e clopidogrel (ataque com 300mg, seguido por dose diária de manutenção de 75mg por dia), no cenário de angina instável de risco intermediário ou alto e infarto agudo do miocárdio sem elevação do segmento ST (IAMSEST). Tal estudo contou com uma população de 12.562 pacientes, e demonstrou redução do risco relativo de 20% (9,3% x 11,4%, com p<0,001, NNT 48) no desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e (re)infarto agudo do miocárdio não fatal. Esse benefício foi obtido à custa de diminuição na incidência de (re)infarto. Em relação aos desfechos de segurança, o grupo que recebeu clopidogrel apresentou um aumento na incidência de sangramentos maiores de 38% (3,7% x 2,7%, p=0,001, NND 100); no entanto, não houve diferença na incidência de sangramentos ameaçadores à vida (2,1% x 1,8%, p=0,13). Nesse estudo, 43,7% (5.491 pacientes) dos pacientes foram submetidos à cineangiocoronariografia, 16,5% (2.072 pacientes) foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica e 21,2% (2.658 pacientes) foram submetidos à intervenção coronária percutânea (ICP). O uso do clopidogrel foi feito por até 12 meses, com média de 9 meses de uso.

Subestudos do CURE mostraram a manutenção dos benefícios da associação do clopidogrel ao AAS independentemente do tratamento posterior recebido (clínico, percutâneo ou cirúrgico). O estudo PCI-CURE23 evidenciou redução do risco relativo de 30% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (4,5% x 6,4%, p=0,03, NNT 48), sem diferença significativa entre os grupos em termos de sangramentos maiores (p=0,64). Na parcela da amostra submetida a tratamento clínico exclusivo, o grupo que recebeu clopidogrel apresentou uma redução do risco relativo de 20% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (8,1% x 10%, IC 0,69 a 0,92, NNT 53). No grupo submetido à cirurgia de revascularização miocárdica tal benefício é menos claro; o grupo que recebeu clopidogrel apresentou uma redução do risco relativo de 11% na incidência do desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral e infarto agudo do miocárdio não fatal (14,5% x 16,2%, IC 0,71 a 1,11) não atingindo, essa diferença, valor estatisticamente significante24.

Outra peculiaridade desse fármaco refere-se à velocidade em que o benefício do seu uso ocorre. Análise temporal do estudo CURE25 demonstra que a redução de desfecho composto de morte cardiovascular, acidente vascular cerebral, infarto agudo do miocárdio não fatal e isquemia refratária já surge nas primeiras 24 horas do uso do clopidogrel associado ao AAS, com redução de risco relativo de 34% (p<0,01), e mantido por pelo menos 12 meses quando há colocação de stents.

Em relação ao regime de doses, o estudo CURRENT OASIS-720 avaliou 25.086 pacientes, testando duas hipóteses: o uso de dose dobrada de manutenção de AAS (resultados discutidos previamente neste documento) e o uso de dose de ataque de clopidogrel de 600mg, seguida por dose de 150mg ao dia por 7 dias, e de 75mg ao dia a partir daí. Este regime foi comparado ao regime habitual (300mg em dose de ataque seguida por 75mg ao dia), em pacientes com coronariopatia aguda (cerca de 70% de pacientes com SCASEST). Tal estudo não evidenciou diferença entre o regime com doses maiores de clopidogrel na prevenção de eventos cardiovasculares (mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias; p=0,30). Já no que se refere a sangramentos maiores, o grupo que recebeu doses mais elevadas de clopidogrel apresentou maior incidência de sangramentos maiores (2,5 x 2,0%, com p=0,01). A análise dos desfechos secundários revelou redução significativa na incidência de trombose de stent (1,6 x 2,3%, p=0,001) no grupo submetido a ICP (17.263 pacientes). Especificamente essa subpopulação submetida a ICP (n=17263) mereceu uma publicação à parte26, na qual se demonstrou redução de 14% na incidência de mortes cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral em 30 dias (p=0,039, NNT=167), além de redução significativa de trombose definitiva de stent (0,7% x 1,3%, p=0,0001), à custa de maior incidência de sangramentos maiores (1,6% x 1,1%, p=0,009, NNH=200).

Outro ponto importante refere-se à grande variabilidade intra e interindividual na resposta a esse composto, o que não se observa com antiplaquetários mais modernos. Essas limitações podem ser explicadas por: variabilidade genética, como as relacionadas ao processo de metabolização hepática pelas enzimas do citocromo P450 (por polimorfismos relacionados ao CYP3A4 e ao CYP2C19, principalmente este)27, e ao processo de absorção intestinal do medicamento, relacionado à expressão da glicoproteína (GP) P nas células epiteliais intestinais28, e com produção dependente do gene ABCB1. Nesse ponto, o uso de testes genéticos não tem indicação rotineira na prática clínica, até porque explica apenas parcialmente a eventual má resposta ao uso do clopidogrel29, mas o uso de testes de agregabilidade plaquetária tem sido cada vez mais utilizado. O estudo GRAVITAS30 avaliou 2.214 pacientes com má resposta ao clopidogrel avaliado pelo VerifyNow® 12 à 24 horas após angioplastia eletiva com stents farmacológicos, randomizados para receberem dose alta (ataque de 600mg e manutenção de 150mg ao dia), ou dose padrão, sem dose de ataque e com manutenção de 75mg ao dia, ambos os regimes por 6 meses. Ao final do seguimento, não se encontrou diferença em termos de eventos nos dois grupos (2,3% x 2,3%, com p=0,97). Por outro lado, outro estudo31 comparou >100 pacientes submetidos à ICP eletiva e seguidos por 1 ano. Ao final do seguimento, a maioria desses testes (mas não todos) mostrou correlações significativas com eventos, porém com capacidade preditiva pobre ou, quando muito, moderada. Assim, o uso de testes de agregabilidade plaquetária para guiar a terapêutica ainda não encontram lugar definido na prática clínica, sendo seu uso rotineiro nas SCASEST não recomendado, exceto nos casos em que o paciente apresente um quadro de coronariopatia aguda na vigência de tratamento adequado com AAS + clopidogrel.

Além disso, diversos fármacos interferentes no metabolismo hepático mediado por enzimas do citocromo P450 influenciam a ação do clopidogrel, como por exemplo o cetoconazol (inibindo o citocromo P450 e reduzindo ação do clopidogrel) e a rifampicina (estimulando o citocromo P450 e acentuando a ação do clopidogrel). Ponto importante na prática clínica, o uso associado dos inibidores de bomba de prótons (IBP) ao clopidogrel ainda não se encontra totalmente resolvido. Diversos estudos in vitro demonstram redução na inibição plaquetária induzida por clopidogrel quando da associação deste com IBP, especialmente o omeprazol. Pequenos estudos clínicos sugerem um aumento na incidência de eventos isquêmicos com essa associação, mas o único estudo clínico randomizado que testou tal hipótese, o estudo COGENT32, avaliou 3.761 pacientes com indicação de dupla terapia antiagregante por pelo menos 12 meses (um grupo recebendo clopidogrel e omeprazol contra um grupo recebendo clopidogrel e placebo). Tal estudo foi interrompido precocemente por questões de financiamento, mas até o número de pacientes randomizados não mostrou diferença na incidência de eventos isquêmicos (4,9% no grupo omeprazol x 5,7% no grupo placebo, p=0,96). Adicionalmente, demonstrou maior incidência de sangramentos digestivos no grupo placebo (2,9% x 1,1%, com p<0,001). Assim, o uso de IBP (principalmente omeprazol) em conjunto com o clopidogrel deve ser reservado aos grupos com maior risco de sangramento gastrointestinal (antecedente de hemorragia digestiva, úlcera péptica, infecção por H. pylori em idade maior ou igual a 65 anos, uso concomitante de anticoagulantes ou esteroides). Por outro lado, bloqueadores de H2 (ranitidina, cimetidina) podem ser utilizados como opção.

Portanto, o uso do clopidogrel está indicado nos indivíduos portadores de SCASEST de risco moderado e alto para eventos isquêmicos; devem receber dose de ataque de 300mg, com manutenção de 75mg ao dia. Em pacientes com baixo risco de sangramento e submetidos a ICP pode-se considerar a dose de ataque de 600mg, com manutenção de 150mg nos primeiros 7 dias e, a partir desse momento, manter dose de 7 a 5mg ao dia. O tempo de uso ideal, independentemente do tratamento recebido posteriormente (clínico, percutâneo ou cirúrgico) é de 12 meses. Em caso de procedimento cirúrgico, o fármaco deve ser suspenso por, pelo menos, 5 dias antes do procedimento.

Nos pacientes que possuem indicação de terapia antitrombótica tripla, recomenda-se o clopidogrel em cima dos bloqueadores dos receptors P2Y12, onde ainda não foram devidamente testados concomitantemente com anticoagulantes.

3.2.3. Prasugrel

O prasugrel, um tienopiridínico de geração mais recente, foi desenvolvido com o intuito de promover antiagregação plaquetária mais efetiva que o clopidogrel, minimizando as limitações do mesmo. Seu metabólito ativo assemelha-se ao metabólito ativo derivado do clopidogrel, mas difere deste em relação ao metabolismo: o prasugrel depende apenas de uma fase de metabolização hepática, ocorrendo a primeira fase por meio de esterases plasmáticas. Como consequência, ocorre antiagregação mais rápida e consistente, além de sofrer menor interferência de agentes que atuam no citocromo P450.

O estudo TRITON-TIMI 3833, publicado em 2007, randomizou 13.608 pacientes para o uso de clopidogrel ou prasugrel, associado à terapêutica padrão (incluindo AAS), em pacientes portadores de síndromes coronárias agudas sem uso prévio de clopidogrel, com anatomia coronária conhecida e ICP planejada. Em sua amostra, a SCASEST representou 74% dos pacientes. Na coorte geral, o grupo que utilizou o prasugrel apresentou redução de 19% (9,9% x 12,1%, p<0,001) no desfecho combinado de morte de causas cardiovasculares, infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (desfecho principal de eficácia), especialmente à custa de redução nos casos de infarto não fatal (7,3% x 9,5%, p<0,001), não havendo diferenças significativas em relação a óbitos cardiovasculares e AVC; a análise dos resultados aplicando-se a classificação universal de IAM34 mostra que a diminuição na incidência de (re)infarto ocorre em todos os cinco tipos de infarto35. No que tange a sangramentos, o grupo prasugrel apresentou aumento de 32% no risco de sangramento maior pelo escore TIMI, desfecho principal de segurança (2,4% x 1,8%, p=0,03); além disso, houve significante aumento na incidência de sangramentos ameaçadores à vida (1,4 x 0,9%, p=0,01). Incluindo-se numa mesma equação o benefício e o malefício observados, demonstra-se um benefício líquido a favor do clopidogrel de 13% (p=0,004). Análises post-hoc identificaram três grupos de maior risco de sangramento: indivíduos com idade maior ou igual a 75 anos, peso menor que 60kg (nesses dois subgrupos não se demonstrou qualquer benefício líquido), e antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório (no qual o benefício líquido foi significativamente favorável ao clopidogrel). Subanálises pré-especificadas mostram que o prasugrel é superior ao clopidogrel em diversos subgrupos, parecendo haver um benefício especial em pacientes diabéticos, apesar de não ter sido demonstrado interação significativa entre presença de diabetes e os resultados obtidos nos grupos prasugrel e clopidogrel36.

Em suma, o uso do prasugrel na SCASEST está indicado em casos de angina instável de risco intermediário e alto, além do IAMSEST, que têm programação de ICP, após conhecimento da anatomia coronária. O prasugrel deve ser administrado em dose de ataque de 60mg, com manutenção de 10mg por dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Dose de manutenção menor, de 5mg, pode ser considerada para indivíduos com menos de 60kg, mas tal dose não foi testada prospectivamente em estudos clínicos. O fármaco deve ser evitado em pacientes com idade maior ou igual a 75 anos, sendo a dose de 5mg/dia recomendada caso se opte pela utilização do mesmo. O medicamento é contraindicado para antecedente de acidente vascular encefálico/ataque isquêmico transitório. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso por, pelo menos, 7 dias antes do procedimento.

3.2.4. Ticagrelor

O ticagrelor também inibe a ação do ADP via bloqueio do receptor P2Y12, mas ao contrário do clopidogrel e do prasugrel não é um tienopiridínico, pertencendo à classe química ciclopentiltriazolopirimidas (CPTP). Essa classe química tem características bastante diferentes dos tienopiridínicos, como o fato de inibir de forma reversível os receptores P2Y12 do ADP. Por ser um medicamento que não depende de metabolização primária (logo, não se trata de uma pró-agente, tendo seu efeito principal mediado pelo próprio ticagrelor e, de maneira menos expressiva, por um metabólito ativo), apresenta efeito antiagregante mais intenso, rápido e consistente em relação ao clopidogrel. Possui meia-vida relativamente curta, cerca de 12 horas.

Especificamente na coronariopatia aguda, o ticagrelor foi testado no estudo PLATO37, que randomizou 18.624 para utilizarem o próprio ticagrelor, ou clopidogrel. No seu desenho, esse estudo apresentou características muito interessantes, como por exemplo a inclusão de qualquer tipo de apresentação da coronariopatia aguda (com exceção do IAM com elevação do segmento de ST tratado com fibrinolítico), a possibilidade de uso de clopidogrel previamente à randomização, ou a possibilidade do uso de dose adicional de clopidogrel antes de ICP. Neste estudo, o clopidogrel ou o ticagrelor foram administrados no atendimento inicial, sem conhecimento da anatomia coronária, sendo os pacientes acompanhados por um ano. Na amostra, a prevalência de SCASEST foi de cerca de 60% (angina instável de risco intermediário e alto, além de IAMSEST). Durante a fase intra-hospitalar, 61% dos indivíduos receberam tratamento percutâneo, cerca de 10% foram submetidos à cirurgia de revascularização miocárdica, permanecendo o restante em tratamento clínico exclusivo.

Do ponto de vista de resultados, o ticagrelor apresentou redução de 16% na incidência do desfecho primário de eficácia, o combinado de morte por causas vasculares, (re)infarto não fatal ou acidente vascular cerebral (9,8% x 11,7%, p<0,001). Ao se analisar isoladamente os componentes do desfecho composto, demonstrou-se diminuições significativas nas incidências de (re)infarto (5,8% versus 6,9%, p=0,005) e óbitos cardiovasculares (4,0% versus 5,1%, p<0,001), não havendo diferenças significativas em relação às incidências de AVC. Adicionalmente, demonstrou-se diminuições significativas nas incidências de mortalidade por todas as causas de 22% (4,5% x 5,9%, p<0,001). Em relação ao desfecho à segurança, não se detectou diferenças significativas nas incidências de sangramento importante (por diferentes definições) ou necessidade de transfusões, no global da população. Outros efeitos colaterais que apresentaram incidências maiores no grupo ticagrelor foram a dispneia (13,8% x 7,8%, p<0,001), mas que em geral foi transitória e levou à suspensão do medicamento em 0,9% versus 0,1%, p<0,001, respectivamente; bradicardia, também geralmente transitória e sem diferença entre os grupos em termos de repercussão clínica (implante de marcapasso, síncope ou bloqueio cardíaco); tal fato fica claro na monitorização por Holter, que demonstrou significativo aumento na incidência de pausas ventriculares maiores que 3 segundos nos primeiros 7 dias de uso da medicação (5,8% x 3,6%, p=0,01), mas que perde tal significância após 30 dias de utilização da mesma (2,1% x 1,7%, p<0,5238. Finalmente, demonstra-se aumentos significativos nos níveis de creatinina (10% versus 8%) e de ácido úrico (14% versus 7%), com diferenças não significativas entre os grupos um mês após o final do tratamento.

Finalmente, o banco de dados do PLATO propiciou a publicação de diversas análises de subgrupos pré-especificados, como por exemplo pacientes diabéticos ou não39, com ou sem disfunção renal40, com ou sem AVC prévio41, utilizando ou não bloqueadores de bomba de prótons42, com intenção de tratamento invasiva ou não invasiva43, subgrupo submetido à cirurgia de revascularização miocárdica44, entre outros. De forma geral, os resultados encontrados ficaram muito próximos aos resultados demonstrados na publicação original, com toda a população analisada.

Dessa forma, o uso do ticagrelor na SCASEST está indicado em casos de angina instável de risco moderado ou alto, além do IAMSEST, independentemente da estratégia de tratamento posterior. O ticagrelor deve ser administrado em dose de ataque de 180mg, com manutenção de 90mg 2x/dia, e seu uso deve ser feito por 12 meses. Esse medicamento pode ser administrado desde o Pronto Socorro, mesmo sem o conhecimento da anatomia coronária. Em caso de intervenção cirúrgica, o fármaco deve ser suspenso 5 dias antes do procedimento. Entre outras precauções (ver bula), deve-se evitar a utilização do fármaco em pacientes com nefropatia urêmica, e deve-se tomar cuidado com o início da utilização do mesmo em pacientes com bradicardia.

3.2.5. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

O emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa está bem estabelecido nos pacientes com alto risco isquêmico (diabéticos, marcadores de necrose miocárdica positivos) submetidos a ICP. Tal evidência se origina, fundamentalmente, de estudos onde a estratégia invasiva precoce e a dupla antiagregação plaquetária oral não eram empregadas45-47. Entretanto, a meta-análise com mais de 20.000 pacientes submetidos a ICP demonstra diminuição de 31% na mortalidade aos 30 dias de seguimento quando da utilização do medicamento48.

Não existem estudos que compararam a utilização da dupla antiagregação plaquetária com AAS e inibidores da GP IIb/IIIa contra a dupla antiagregação oral (AAS com clopidogrel, prasugrel ou ticagrelor). Recentes estudos vêm avaliando o emprego da tripla antiagregação plaquetária (dupla antiagregação oral e inibidores da GP IIb/IIIa), com o objetivo de definir quando e em quais pacientes tal terapia deve ser utilizada.

O estudo EARLY ACS49 avaliou 9.492 pacientes com SCASEST sob emprego de dupla antiagregação plaquetária (AAS e clopidogrel) e os randomizou para uso adicional de inibidor da GP IIb/IIIa rotineiramente antes da ICP, contra o uso em casos selecionados durante a ICP (presença de trombos, doença difusa, complicações trombóticas). Nesse estudo o inibidor da GP IIb/IIIa utilizado foi o eptifibatide, um heptapeptídeo cíclico sintético não disponível comercialmente no Brasil. Os resultados do EARLY ACS mostraram que o emprego rotineiro do inibidor da GP IIb/IIIa não foi capaz de reduzir significativamente o desfecho composto de morte, IAM, isquemia recorrente e complicações trombóticas na ICP (9,3% no grupo rotineiro x 10% no grupo seletivo, OR 0,92; p=0,23). Por outro lado, a tripla antiagregação plaquetária rotineira levou a um aumento significativo nos desfechos hemorrágicos maiores pelo critério TIMI (2,6% x 1,8%, OR 1,42; p=0,015).

Outro estudo que avaliou o melhor momento para o emprego dos inibidores da GP IIb/IIIa foi o ACUITY, com 9.207 pacientes e um desenho fatorial 2x2: além de avaliar três esquemas antitrombóticos (heparina com inibidor GP IIb/IIIa, bivalirudina com inibidor GP IIb/IIIa ou apenas bivalirudina), randomizou os pacientes dos grupos que receberiam inibidores da GP IIb/IIIa para o uso rotineiro antes da ICP contra uso em casos selecionados durante a ICP. O emprego rotineiro da tripla antiagregação plaquetária não foi capaz de reduzir significativamente o desfecho principal composto de morte, IAM e nova revascularização em 30 dias (7,1% x 7,9%; RR 1,12; p=0,13). Já o emprego em casos selecionados dos inibidores da GP IIb/IIIa implicou em menor incidência de eventos hemorrágicos maiores (4,9% x 6,1%, RR 0,8; p=0,009)50.

Assim sendo, deve-se então utilizar os inibidores da GP IIb/IIIa, preferencialmente, como um terceiro antiagregante plaquetário em pacientes que não apresentem alto risco hemorrágico, e que por outro lado possuam alto risco isquêmico clínico (marcadores de necrose positivos, isquemia recorrente, infradesnível do segmento ST), apenas após confirmação angiográfica (ateromatose grave, presença de trombos e complicações trombóticas da ICP).

Com relação ao uso concomitante com os novos antiagregantes plaquetários orais (prasugrel e ticagrelor), demonstra-se que os benefícios dos mesmos (ver capítulo específico) ocorrem independentemente da utilização ou não dos inbidores GP IIb/IIIa. Em outras palavras, tanto no TRITON quanto no PLATO o valor de p para interação entre prasugrel (ou ticagrelor) versus clopidogrel para pacientes em uso concomitante ou não de inibidores GP IIb/IIIa não atingiu significância estatística37,51.

Os inibidores da GP IIb/IIIa comercialmente disponíveis no Brasil são o abciximab e o tirofiban. A meta-análise publicada em 2010 mostrou que nos estudos nos quais se utilizou uma maior dose de ataque do tirofiban (25mcg/kg) houve equivalência desse composto em relação ao abciximab, no que se diz respeito a desfechos isquêmicos52,53.

 

Tabela 1

 

3.3. Terapia anticoagulante nas SCASEST

3.3.1. Fondaparinux

Trata-se de um pentassacarídeo sintético que se liga seletivamente à antitrombina, causando de forma indireta inibição do fator Xa. Possui pouca interação com componentes do plasma e, dessa forma, age de maneira previsível com baixa variabilidade individual. Apresenta meia-vida de 17 horas, excreção renal (contraindicado em depuração de creatinina (ClCr <20ml/min), não induz trombocitopenia e não necessita de monitoramento da ação.

O fondaparinux foi avaliado inicialmente na SCASEST no estudo PENTUA54, que randomizou 1.138 pacientes para diferentes doses de fondaparinux ou enoxaparina. Esse trabalho de fase dois concluiu que o emprego subcutâneo de 2,5mg/dia é seguro e tão eficaz quanto a enoxaparina na prevenção de morte, IAM e isquemia recorrente.

O fondaparinux, no contexto das SCASEST, foi avaliado no estudo OASIS 555, que incluiu 20.078 pacientes randomizados para grupo fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) ou grupo enoxaparina (1mg/kg de 12/12 horas ou de 24/24 horas se ClCr <30 ml/min) . O fondaparinux mostrou-se não inferior à enoxaparina para o desfecho composto de óbito e isquemia refratária em 9 dias (RR 1,01; IC 0,9-1,13; p=0,007 para não inferioridade), meta principal do estudo. A incidência do desfecho secundário principal (óbito e infarto em 9 dias) também não diferiu significativamente entre os grupos. No seguimento em 30 e 90 dias ocorreu significativa redução de mortalidade (respectivamente RR 0,83; p=0,02 e RR 0,89; p=0,05) à custa basicamente dos pacientes tratados clinicamente, já que não houve diferenças significativas entre os grupos nos pacientes submetidos a ICP (RR 0,94 e 0,92 respectivamente aos 30 e 180 dias, p=NS).

Com relação aos desfechos hemorrágicos, ocorreu importante redução nos sangramentos maiores na população em uso de fondaparinux (2,2% versus 4,1%, RR 0,52; p<0.001), com redução significativa dos sangramentos fatais, à custa de aumento significativo na incidência de trombose de cateter (RR 3,59; p=0,001). Por outro lado, a subanálise do OASIS 556 demonstrou que a diminuição de sangramentos maiores ocorreu no grupo tratado com fondaparinux, independentemente do uso de inibidores da GP IIb/IIIa ou de tienopiridínicos.

Uma explicação para essa redução nos eventos hemorrágicos é que o fondaparinux apresenta um potencial de anticoagulação inferior ao da enoxaparina. Isso pode ser constatado, pois os níveis de anti-Xa em indivíduos tratados com fondaparinux são 50% menores que nos medicados com enoxaparina - o que justifica o aumento na incidência de trombose de catéter nos pacientes submetidos à ICP durante o OASIS 5 previamente citado57. Subanálise apenas com os pacientes submetidos à ICP (cerca de 40% da população do OASIS 5 mostrou que, mesmo nessa subpopulação, o grupo fondaparinux teve incidência significativamente menor de sangramento, não se demonstrou entretanto diferenças significativas entre os grupos fondaparinux e enoxaparina em relação à meta principal do estudo (óbito, (re)infarto ou AVC) ou qualquer dos componentes da mesma, tanto aos 9 dias de seguimento, quanto aos 30 ou 180 dias58.

O aumento na incidência de trombose de catéter levou a modificação no protocolo durante o desenvolvimento do estudo OASIS 5 com a incorporação de bolus de heparina não fracionada (HNF) no grupo fondaparinux. Entretanto, a dose ideal do bolus de HNF administrada a ser utilizada em nos pacientes tratados com fondaparinux durante a ICP foi avaliada posteriormente no estudo FUTURA OASIS 8. Nesse estudo, 2.026 pacientes inicialmente tratados com fondaparinux foram randomizados para receber doses diferentes do bolus de HNF no momento da ICP. Os indivíduos receberiam 50UI/kg (independentemente do uso de inibidores da GP IIb/IIIa) ou 85UI/kg (reduzido para 60UI/kg no caso de uso com inibidores da GP IIb/IIIa). Não houve diferença significativa entre os grupos para o desfecho primário composto de sangramento maior, sangramento menor ou complicações vasculares. No entanto o benefício líquido, sangramento maior em 48 horas e revascularização do vaso alvo em 30 dias, foi favorável ao grupo com a dose de 85UI/kg (OR 1,51; p=0,05). Vale ressaltar que nesse estudo a incidência de trombose de cateter com uso do bolus de 85UI/kg foi de apenas 0,1%59.

Dessa forma o emprego do fondaparinux (2,5mg SC 1x/dia) se mostra uma alternativa similar em eficácia, porém com um perfil de segurança superior ao da enoxaparina em pacientes com SCASEST, sendo obrigatória a utilização concomitante de bolus de HNF nos pacientes submetidos à ICP.

3.3.2. Heparina não-fracionada

A HNF é uma mistura heterogênea de moléculas de polissacarídeos (peso molecular médio entre 15.000 e 18.000 Daltons). Geralmente, apenas um terço das moléculas encontradas em uma solução de heparina contém a sequência de pentassacarídeo necessária para a ligação com a antitrombina e o estabelecimento da atividade anticoagulante.

Estudo de Théroux e cols.15 comparou a terapia isolada com AAS ou HNF com a terapia combinada dos dois fármacos ou placebo. De forma randomizada e duplo-cega, 479 pacientes com angina instável foram avaliados quanto à ocorrência de angina refratária, IAM ou morte. Tanto a terapia isolada com AAS quanto com HNF se associaram a reduções significativas na ocorrência de IAM quando comparada ao grupo placebo, com uma tendência favorecendo a HNF. Além disso, houve uma redução importante na ocorrência de angina recorrente no grupo tratado com HNF. Neste estudo, a associação de AAS com HNF não conferiu proteção adicional contra o risco de eventos isquêmicos, e foi relacionada a discreto aumento no risco de sangramento.

Publicado em 1994, o estudo ATACS19,60 randomizou 214 pacientes com angina instável ou IAMSEST para receberem, ou não, HNF em adição à terapia com AAS. Houve redução significativa na ocorrência de eventos isquêmicos aos 14 dias de evolução nos pacientes que receberam a associação de AAS e HNF (10,5% x 27%, p= 0,004), porém essa diferença não atingiu significância na análise após 12 semanas (19% x 28%, p= 0,09). Demonstrou-se, ainda, discreto aumento na incidência de sangramentos no grupo que recebeu HNF.

Análise conjunta dos estudos clínicos de maior relevância que compararam os benefícios da HNF e do AAS em pacientes com angina instável e IAMSEST mostrou redução significativa no risco de IAM ou morte nos pacientes que receberam terapia combinada de AAS e HNF em relação àqueles que receberam AAS isoladamente (HR 0,44, IC 95%, 0,21 - 0,93)61.

Com o advento da heparina de baixo peso molecular (HBPM), diversos estudos foram conduzidos para comparar a eficácia entre a HNF e esses novos fármacos em reduzir o risco de eventos isquêmicos, associada a um melhor perfil de segurança relacionado ao risco de sangramento. Em metaanálise publicada em 2000, envolvendo 17.157 pacientes com SCASEST incluídos em 12 estudos clínicos, não houve diferença significativa na ocorrência de morte ou IAM entre a terapia com HBPM ou HNF (HR 0,88, p= 0,34). Por outro lado, ambas se mostraram altamente eficazes em reduzir o risco de IAM ou morte quando comparadas a placebo ou controles não tratados (HR 0,53, p=0,0001)62.

3.3.3. Heparina de baixo peso molecular

As HBPM compõem um grupo heterogêneo de compostos derivados da heparina, cujos pesos moleculares variam de 2.000 à 10.000 Daltons. Tal grupo tem algumas vantagens muito relevantes em relação à HNF61: comodidade posológica e via de administração (uso intermitente e por via subcutânea); não haver necessidade de monitorização do efeito anticoagulante, exceto em situações especiais (como obesidade e insuficiência renal), nas quais deve-se realizar a monitorização da atividade anti-Xa sempre que possível (alvo terapêutico de 0,6 a 1,0UI/ml)63; absorção quase completa por via subcutânea; menor ligação a proteínas; menor ativação plaquetária; e, principalmente, relação dose-efeito mais previsível.

Na fase inicial da utilização das HBPM, houve diminuição não significativa de 12% na ocorrência de óbito ou IAM a favor da HBPM, quando comparada à HNF. Por outro lado, o principal representante das HBPM, e de maior uso clínico, é a enoxaparina, testada em diversos estudos frente à HNF no cenário das SCASEST. Os estudos ESSENCE e TIMI 11B mostraram, pela primeira vez, a superioridade de uma HBPM em relação à HNF64. Entretanto, por terem sido desenvolvidos em uma era em que a utilização de estratégia invasiva e determinados antitrombóticos (como o inibidor GP IIb/IIIa) ainda não existiam, houve a necessidade de se desenvolver um estudo mais contemporâneo sobre o assunto, que foi o SYNERGY65. Tal estudo randomizou 10.027 pacientes com SCASEST de alto risco e programados para estratégia invasiva precoce, para receberem enoxaparina ou HNF. Seu objetivo primário foi a análise do desfecho composto de morte por todas as causas ou infarto do miocárdio nos primeiros 30 dias após a randomização. Da amostra total, 92% dos pacientes foram submetidos a cineangiocoronariografia, 47% foram submetidos a revascularização percutânea e 19% a revascularização cirúrgica, similarmente distribuídos entre os grupos enoxaparina ou HNF. Em relação ao desfecho primário, não houve diferença entre os grupos de HBPM ou HNF (14% versus 14,5%, p=0,4). Resultado semelhante foi observado tanto com 48 horas quanto em 14 dias (p=0,10 e 0,38, respectivamente). No que tange aos desfechos de segurança, o grupo enoxaparina apresentou maior incidência de sangramentos maiores pelo escore TIMI (p=0,008), mas não houve diferença significativa quando analisados tais eventos pelo escore GUSTO (p=0,08), ou quando utilizado como parâmetro o número de transfusões recebidas (p=0,15). Na população submetida à ICP, as incidências de qualquer ICP sem sucesso, qualquer ameaça de oclusão aguda, qualquer oclusão aguda e cirurgia de revascularização miocárdica de emergência, tiveram incidências similares entre os grupos. Informação muito relevante desse estudo refere-se à troca ("crossover") de heparinas durante o tratamento desses pacientes. Do total da população, aproximadamente 6.000 pacientes utilizaram apenas uma heparina durante a hospitalização, e nessa população com "terapia consistente", a análise post hoc demonstrou diminuição significativa na incidência do desfecho principal de óbito ou IAM aos 30 dias de evolução, a favor da HBPM (12,8% versus 15,6%, HR 0,81, p=0,003).

A meta-análise que incluiu aproximadamente 22.000 pacientes com SCASEST tratados com enoxaparina ou HNF66 demonstrou: na população global, redução significativa na incidência do desfecho composto de morte e infarto do miocárdio em 30 dias, a favor do grupo enoxaparina (OR 0,91; IC 0,83 a 0,99); diferenças não significativas nas incidências de sangramentos maiores (OR, 1,04; IC 0.83 a 1.30) ou necessidade de transfusões (OR, 1,01; IC 0.89 a 1.14); na subpopulação sem uso de heparina previamente à randomização, a vantagem da enoxaparina se amplia, em relação à HNF, no que se refere a óbito ou IAM (HR 0,81; 95% IC 0,70 a 0,94).

Quanto a dose da enoxaparina a ser utilizada, recomenda-se 1mg/kg por dose, de 12/12 horas; tal dose deve ser ajustada para 1mg/kg 1x/dia em caso de insuficiência renal com ClCr <30ml/min e para 0,75mg 12/12 horas em caso de idosos com mais de 75 anos. No cenário do procedimento percutâneo (angioplastia), no caso de o mesmo ser realizado com menos de 8 horas da última dose de enoxaparina, não há necessidade de dose adicional de enoxaparina; em caso de angioplastia com mais de 8 horas da última dose de enoxaparina, deve-se administrar uma dose adicional de 0,3mg/kg, intravenosa. O uso concomitante de enoxaparina e HNF durante a hospitalização deve ser evitado67.

Assim, o uso da HBPM deve ser realizado em pacientes que se apresentam com SCASEST de risco alto e intermediário, além do IAMSEST, nas doses acima descritas, até a realização da ICP ou cirurgia de revascularização miocárdica; em caso de tratamento clínico, seu uso deve ser feito por 8 dias ou até a alta hospitalar, sendo o uso acima desse período relacionado a aumento do risco de sangramento sem redução significante de eventos isquêmicos68,69.

3.3.4. Novos anticoagulantes

Dois inibidores orais do fator Xa (apixabana e rivaroxabana) em adição à dupla agregação plaquetária foram observados em estudos de fase 3 no contexto da coronariopatia aguda. O estudo APRAISE-2 randomizou 7.392 pacientes, em média 6 dias após o início de sintomas compatíveis com SCA, para uso de apixabana (5mg 12/12 horas) ou placebo. O estudo foi prematuramente interrompido por um importante aumento de sangramentos maiores pelo critério TIMI (HR 2,59; p=0,001), sem benefício significativo em termos de eventos isquêmicos70. A dose da apixabana utilizada foi a mesma testada no contexto da fibrilação atrial, o que explicaria o excesso de sangramentos graves.

O emprego da rivaroxabana em população semelhante (em média 4,7 dias após um evento isquêmico agudo) foi avaliado no estudo ATLAS ACS 271. Foram randomizados >15.000 pacientes para trêsgrupos: rivaroxabana 2,5mg 12/12 horas, rivaroxabana 5mg 12/12 horas e placebo (ambas as doses bem inferiores àquelas testadas no contexto da fibrilação atrial). A dose de 2,5mg foi a que apresentou melhores resultados, com redução relativa de 16% na meta primária do estudo, desfecho composto de morte cardiovascular, IAM e AVC (p=0,007) ao final do seguimento de 2 anos, inclusive com redução significativa de óbito cardiovascular (HR 0,66; p=0,005) e óbito por qualquer causa (HR 0,68; p=0,004). Do ponto de vista de segurança, conforme esperado o grupo rivaroxabana apresentou aumento significativo na incidência de sangramentos não relacionados à cirurgia (HR 3,46; p<0,001), porém sem aumento significativo na incidência de sangramentos fatais (p=0,45).

Com relação aos inibidores da trombina, a dabigratana foi avaliada após SCA em uso concomitante com dupla antiagregação plaquetária no estudo REDEEM72. Nesse trabalho se evidenciou um importante aumento na incidência de sangramentos nas diferentes doses avaliadas (50mg, 75mg, 110mg e 150mg).

 

Tabela 2

 

3.4. Referências

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4. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes no acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório

4.1. Introdução

O acidente vascular cerebral (AVC) constitui-se na segunda principal causa de morbidade e mortalidade no Brasil. Dados do DATASUS de 2010 demonstram que o AVC foi responsável pelo óbito de 99.732 pacientes (http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sim/cnv/obt10uf.def)1; a primeira causa são as doenças isquêmicas do coração. Além disso, é fundamental reconhecer o ataque isquêmico transitório (AIT), já que este é um forte preditor da ocorrência de um AVC.

É importante ressaltar ainda que dos pacientes que sobrevivem ao primeiro evento, uma parcela importante apresentará recorrência de AVC. Diante disso, é fundamental a prevenção secundária de novos eventos.

Esta seção terá como objetivo avaliar o uso de antiplaquetários e anticoagulantes na prevenção secundária de AVC não cardioembólico (abordado na Seção 4, intitulada Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na fibrilação atrial), priorizando principalmente os casos de origem aterosclerótica.

4.2. Terapia antiplaquetária no acidente vascular cerebral

Os principais mecanismos envolvidos na fisiopatologia do AVC são trombose arterial, particularmente relacionada à doença aterosclerótica, e eventos cardioembólicos, reiterando que a agregação plaquetária tem papel importante no desenvolvimento do AVC. Assim, o uso de medicações que atuam no bloqueio da agregação plaquetária reduz a taxa de eventos vasculares (incluindo novo AVC, infarto agudo do miocárdio e morte).

É importante destacar que a maioria dos estudos envolvendo agentes antiplaquetários na prevenção secundária de AVC contemplam eventos cardiovasculares combinados, impossibilitando, desta forma, uma análise efetiva da taxa de recorrência dos AVCs.

A seguir, descreveremos as evidências existentes para a prescrição de agentes antiagregantes como profilaxia secundária em caso de AVC ou AIT, após a fase aguda das primeiras 48 horas.

4.2.1. AAS

O uso do ácido acetilsalicílico (AAS) é consagrado como prevenção secundária de AVC e AIT. Uma meta-análise publicada em 19992 avaliou a eficácia do AAS na prevenção de novos eventos cerebrovasculares. Foram incluídos 11 estudos (totalizando mais de 9.500 pacientes) em que o AAS foi comparado contra um placebo na prevenção de novo AVC em pacientes que já haviam apresentado episódio prévio de AVC isquêmico ou AIT. Os resultados dessa meta-análise revelaram que o AAS reduziu em torno de 15% a ocorrência de novos eventos cerebrovasculares, com diferença estatisticamente significante. Um ponto importante desse estudo foi a constatação de que a redução de risco independe de doses maiores de AAS, o que sugere que mesmo doses menores são efetivas na prevenção secundária. Outro fator a ser considerado é que doses maiores de AAS estão relacionadas com maior quantidade de eventos hemorrágicos, principalmente de trato gastrointestinal. Dessa forma, o uso de AAS em baixas doses (por exemplo, 100mg) parece ser efetivo na prevenção secundária de AVC/AIT com menos efeitos adversos.

4.2.2. AAS mais dipiridamol

A efetividade do dipiridamol em comparação com AAS na prevenção secundária de AVC isquêmico foi avaliada em 4 ensaios clínicos maiores. Entre eles, o estudo ESPS-23 randomizou mais de 6.000 pacientes após um AVC isquêmico ou AIT para receber AAS (25mg 2x/dia), dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia), AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (25/200mg 2x/dia) ou placebo. Os desfechos primários avaliados foram AVC e morte. O grupo que fez uso da terapia combinada apresentou uma redução de risco relativo de eventos de 23,1% e 24,7% respectivamente em relação ao grupo AAS e dipiridamol isoladamente, com diferença estatisticamente significante. Porém, deve-se levar em conta que a dose de AAS neste estudo foi baixa. Quanto aos efeitos adversos, houve maior incidência de sangramento em pacientes que fizeram uso de AAS, tanto no grupo AAS isolado quanto no grupo AAS combinado com dipiridamol. Já os pacientes que fizeram uso do dipiridamol apresentaram mais cefaleia e sintomas gastrointestinais, particularmente diarreia.

O estudo ESPRIT4, por sua vez, randomizou mais de 2.500 pacientes após AVC ou AIT para receber AAS isolado (a dose podia variar entre 30 e 325mg/dia, sendo a dose média de 75mg/dia) ou AAS combinado com dipiridamol de liberação prolongada (a dose do dipiridamol foi de 200mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi uma composição de infarto agudo do miocárdio (IAM), AVC, morte por causa cardiovascular ou sangramento. Esses eventos ocorreram em 13% dos pacientes em terapia dupla e em 16% no grupo monoterapia. No entanto, um fato intrigante ocorreu nesse estudo, pois houve maior ocorrência de eventos hemorrágicos nos pacientes em uso de AAS isoladamente em relação aos pacientes em terapia dupla. Desse modo, AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia) é uma opção interessante para prevenção secundária em pacientes com AVC isquêmico ou AIT. Entretanto, essa configuração de dipiridamol ainda não está disponível no Brasil.

De modo geral, os estudos mostraram que dipiridamol associado com AAS foi tão efetivo quanto AAS isolado, mas com menor tolerância pelos pacientes.

4.2.4. Ticlopidina

O estudo CATS5 envolveu mais de 1.000 pacientes após AVC, que foram randomizados para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou placebo com intuito de avaliar a redução de novo AVC, IAM ou morte por causa vascular. O grupo ticlopidina (avaliado por intenção de tratar) apresentou uma redução do risco relativo de eventos de 23,3% em relação ao grupo placebo, com diferença estatisticamente significante. Os efeitos adversos mais comuns relacionados ao uso de ticlopidina foram neutropenia, rash cutâneo e diarreia (sendo todos reversíveis após a suspensão da medicação).

O estudo TASS6 randomizou mais de 3.000 pacientes após AVC ou AIT para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS (625mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi novo AVC ou morte por qualquer causa. A redução do risco relativo com uso da ticlopidina foi de 12%. No entanto, a incidência de efeitos colaterais com a ticlopidina (semelhantes ao do estudo CATS) foi maior do que com o uso do AAS.

O estudo AAASPS7 selecionou quase 2.000 pacientes da raça negra que haviam apresentado um AVC recente. Os pacientes foram randomizados para receber ticlopidina (250mg 2x/dia) ou AAS (325mg 2x/dia). Os desfechos avaliados foram novo AVC, IAM ou morte por causa cardiovascular. Houve uma incidência de eventos de 14,7% no grupo da ticlopidina contra 12,3% no grupo AAS, porém sem diferença estatisticamente significante. Os efeitos colaterais com o uso da ticlopidina foram semelhantes aos estudos anteriores.

Considerando o maior perfil de eventos adversos sérios com uso da ticlopidina e opção terapêutica de fármaco semelhante, o clopidogrel, o uso da ticlopidina não tem sido mais considerado como linha alternativa para o AAS.

4.2.5. Clopidogrel

Não existem estudos comparando o clopidogrel contra o placebo na prevenção secundária de AVC.

O estudo CAPRIE8 envolveu mais de 19.000 pacientes com doença aterosclerótica manifesta (AVC isquêmico, infarto agudo do miocárdio e doença vascular periférica sintomática). Os pacientes foram randomizados para receber AAS (325mg/dia) ou clopidogrel (75mg/dia). O desfecho primário foi uma composição de AVC isquêmico, infarto agudo do miocárdio, hemorragia intracraniana, amputação da perna e morte. Houve uma redução relativa de risco de eventos de 8,7% em favor do clopidogrel. Se considerarmos apenas pacientes com AVC isquêmico, houve uma redução relativa de risco de eventos de 7,3% em favor do clopidogrel, porém sem significância estatística. No entanto, deve-se ressaltar que este estudo não foi desenhado para avaliar eventos apenas em pacientes com AVC isquêmico prévio.

O estudo PRoFESS9 randomizou mais de 20.000 pacientes com histórico de AVC para receber clopidogrel (75mg/dia) ou AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (25/200mg 2x/dia). O desfecho primário avaliado foi a recorrência de AVC. Os pacientes que receberam clopidogrel tiveram uma taxa de 8,8% de eventos primários, enquanto que nos pacientes do grupo AAS + dipiridamol de liberação prolongada essa taxa foi de 9,0%. Esse foi um estudo de não inferioridade, porém o que se encontrou foi uma equivalência entre os regimes de tratamento. Deve-se ressaltar, ainda, que houve mais eventos hemorrágicos nos pacientes que receberam AAS mais dipiridamol de liberação prolongada do que naqueles que receberam clopidogrel.

4.2.6. AAS mais clopidogrel

O estudo MATCH10 selecionou mais de 7.500 pacientes que estavam em uso de clopidogrel e apresentaram um AVC ou AIT para receber AAS (75mg/dia) ou placebo. O desfecho primário avaliado foi AVC, IAM, morte por causa vascular ou re-hospitalização por isquemia aguda. Houve redução de 9,5% no risco relativo de eventos nos pacientes que receberam clopidogrel mais AAS, porém sem significância estatística. Entretanto, o grupo que recebeu a terapia combinada apresentou mais eventos hemorrágicos.

O estudo CHARISMA11 randomizou mais de 15.000 pacientes com doença aterosclerótica manifesta ou com múltiplos fatores de risco para receber AAS mais placebo ou AAS mais clopidogrel com o objetivo de avaliar se a associação de antiplaquetários era mais eficaz na redução de IAM, AVC ou morte por causa cardiovascular quando comparada ao uso isolado do AAS. Os resultados demonstraram uma redução do risco de eventos com a associação dos antiplaquetários, porém sem significância estatística. A associação de AAS mais clopidogrel aumentou a taxa de sangramentos. Na análise de subgrupo que incluía apenas pacientes com doença aterosclerótica manifesta (excluindo os pacientes que apresentavam apenas fatores de risco para doença aterosclerótica), observou-se uma redução do desfecho primário, com significância estatística. Porém, na análise apenas com os pacientes pós-AVC, observou-se que a associação de AAS mais clopidogrel não apresentou redução de desfechos primários com diferença estatisticamente significante.

O estudo FASTER12 tinha como objetivo avaliar os possíveis benefícios da adição de clopidogrel ao AAS em relação à redução do desfecho primário (AVC, AIT, IAM ou morte por todas as causas). No entanto, houve falha no recrutamento dos pacientes e o estudo foi interrompido precocemente. Os resultados deste estudo sugerem que a associação de AAS (162mg dose de ataque seguido de 81mg/dia de manutenção) mais clopidogrel (300mg dose de ataque seguido de 75mg/dia de manutenção) não foi eficaz em reduzir eventos, além de ter aumentado a taxa de sangramento.

4.2.7. Cilostazol

Um estudo piloto chinês (CASISP)13 randomizou 720 pacientes pós-AVC isquêmico para receber AAS ou cilostazol, sem, no entanto, haver referência à dose usada em cada grupo de pacientes. O desfecho primário avaliado foi recorrência de AVC tanto isquêmico quanto hemorrágico. A redução do risco relativo de eventos foi de 38,1% a favor do grupo que usou cilostazol, sendo que as curvas de eventos começaram a se separar 6 meses após o uso da medicação. No entanto, não houve diferença estatística. Cefaleia, taquicardia, palpitações e tontura foram mais comuns entre os pacientes que usaram cilostazol.

No estudo japonês CSPS-214 (estudo de não inferioridade), foram randomizados mais de 2.500 pacientes pós-AVC isquêmico para receber AAS (81mg/dia) ou cilostazol (100mg 2x/dia). Os desfechos primários avaliados foram semelhantes ao do estudo CASISP. O cilostazol reduziu em 25% a chance de eventos primários, sendo, portanto, não inferior ao AAS na prevenção de eventos pós-AVC isquêmico. Outro ponto a favor do cilostazol foi a menor incidência de eventos hemorrágicos. No entanto, deve-se levar em conta que os pacientes do grupo AAS usavam mais medicações antidiabéticas, anti-hipertensivas e hipolipemiantes, o que demonstra a maior gravidade deste grupo. Os efeitos adversos com uso de cilostazol foram semelhantes ao do estudo CASISP.

4.2.8. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

O abciximab foi testado em um estudo de fase II em pacientes pós-AVC isquêmico agudo e mostrou-se seguro se for administrado em até 24 horas após o evento15.

Por outro lado, o estudo AbESTT-II16, um estudo de fase III, multicêntrico com maior número de pacientes, não demonstrou nem segurança nem eficácia com a administração de abciximab em pacientes com AVC isquêmico. O estudo foi interrompido precocemente por causa do maior número de sangramentos no grupo que recebeu abciximab.

 

Tabela 1

 

4.3. Terapia anticoagulante no acidente vascular cerebral

O tromboembolismo de origem arterial é um mecanismo importante na fisiopatologia do AVC isquêmico. Os estudos multicêntricos, de forma geral, não têm demonstrado benefício no uso de anticoagulantes na prevenção secundária do AVC isquêmico não cardioembólico.

A seguir descreveremos esses estudos e abordaremos também o uso de heparina após um evento agudo de AVC.

4.3.1. Varfarina

O estudo SPIRIT17 randomizou mais de 1.700 pacientes pós-AVC ou AIT para receber AAS 300mg/dia ou varfarina (RNI [relação de normalização internacional] alvo entre 3,0 e 4,5). O desfecho primário avaliado foi uma composição de morte por causa cardiovascular, AVC, IAM ou complicações hemorrágicas importantes. Esse estudo foi interrompido precocemente por causa de maior incidência de eventos no grupo que recebeu varfarina (risco relativo = 2,3), com diferença estatisticamente significante. O que mais influenciou a ocorrência de eventos foram complicações hemorrágicas, incluindo aquelas que desencadearam óbito. Sendo assim, o uso da varfarina com objetivo de manter um RNI entre 3,0 e 4,5 não é seguro em pacientes com AVC isquêmico ou AIT.

O estudo WARSS18 envolveu mais de 2.200 pacientes pós-AVC isquêmico que foram randomizados para receber AAS (325mg/dia) ou varfarina (RNI alvo entre 1,4 e 2,8). Os desfechos primários avaliados foram morte por qualquer causa ou recorrência de AVC isquêmico. O grupo que recebeu varfarina apresentou um risco de eventos primários 1,13 maior que o grupo que recebeu AAS, sem diferença estatisticamente significante. O risco de sangramentos maiores foi 1,48 vezes maior no grupo varfarina, também sem diferença estatística.

O estudo ESPRIT3 inicialmente randomizou pacientes pós-AVC isquêmico ou AIT para receberem varfarina (RNI alvo entre 2,0 e 3,0) ou AAS (as doses podiam variar de 30 a 325mg/dia). O desfecho primário avaliado foi semelhante ao do estudo SPIRIT. Realizou-se também uma análise pós-hoc comparando o uso da varfarina com AAS mais dipiridamol de liberação prolongada (200mg 2x/dia), avaliando o mesmo desfecho. A incidência de eventos foi de 19% no grupo da varfarina e de 18% no grupo do AAS, sem diferença estatística. Se considerarmos apenas eventos de origem isquêmica, a varfarina reduziu em 27% o risco relativo de eventos, sem diferença estatística. Porém, se levarmos em conta os sangramentos importantes, o risco desses eventos foi 2,56 maior no grupo que recebeu varfarina, com diferença estatisticamente significante. Outro ponto importante a se destacar é que na análise pós-hoc a varfarina aumentou o risco de eventos primários em 1,31 vezes quando comparado com a associação de AAS com dipiridamol de liberação prolongada, apesar de não ter havido diferença estatisticamente significante.

Algumas condições clínicas específicas, como AVC por dissecção de artérias cerebrais, trombofilias adquiridas, síndrome de anticorpo-antifosfolipideo, evidências indiretas de subgrupos de ensaios clínicos, série de casos e opinião de especialistas, recomenda-se o uso de anticoagulantes orais de uso crônico. Foge do escopo desta revisão abordar estas patologias.

4.3.2. Heparina não fracionada

O número de estudos com heparina não fracionada na fase aguda do AVC é pequeno.

Um estudo unicêntrico19 randomizou mais de 400 pacientes nas primeiras 3 horas após um AVC isquêmico lacunar para receber heparina não fracionada endovenosa (TTPA alvo entre 2,0 e 2,5) ou solução salina. O desfecho primário avaliado foi o nível de independência para atividades da vida cotidiana após 90 dias do evento agudo. Os desfechos de segurança foram morte, hemorragia intracraniana sintomática e outros sangramentos maiores. Após 90 dias o desfecho primário avaliado foi atingido em 38,9% dos pacientes que receberam heparina e em 28,6% dos pacientes do grupo da solução salina, com diferença estatisticamente significante. Porém, hemorragia intracraniana sintomática ocorreu em 6,2% dos pacientes do grupo tratamento e em 1,4% do grupo controle, também com diferença estatisticamente significante.

Uma meta-análise20 avaliou o uso de anticoagulantes (incluindo heparina e anticoagulantes orais) no AVC isquêmico agudo. Os resultados demonstraram que não houve benefício do uso de anticoagulantes na redução de mortalidade ou na melhoria da dependência dos pacientes.

4.3.3. Heparina de baixo peso molecular

Um estudo, realizado em Hong Kong21, randomizou cerca de 300 pacientes em até 48 horas após AVC agudo para receber durante 10 dias nadroparina em doses altas (4.000UI 2x/dia), nadroparina em doses baixas (4.000UI 1x/dia) ou placebo. O desfecho primário avaliado foi morte ou dependência nas atividades de vida diária. Em 3 meses de avaliação, não houve diferença entre os grupos. No entanto, na análise de 6 meses, o desfecho primário ocorreu em 45% no grupo que recebeu nadroparina em altas doses, 52% no grupo com baixas doses e 65% no grupo placebo, sem aumento de transformação hemorrágica. É importante destacar que esse estudou incluiu pacientes com AVC de origem cardioembólica.

Outro estudo22, que utilizou a nadroparina, não demonstrou benefícios do uso dessa medicação, além de ter demonstrado que doses maiores estão relacionadas com maiores taxas de sangramento.

Um ponto importante a se destacar é a contraindicação ao uso de qualquer antiagregante plaquetário ou anticoagulante nas 24 horas posteriores ao tratamento trombolítico intravenoso do AVC isquêmico com alteplase23.

4.3.4. Anticoagulação após um evento cerebral hemorrágico

O momento para retornar a anticoagulação plena após um evento cerebral hemorrágico em pacientes previamente anticoagulados é um grande desafio. Sabe-se que é importante a avaliação do risco de eventos trombóticos dos pacientes e do risco de novos eventos hemorrágicos. Para tanto, alguns fatores são importantes nessa avaliação: motivo pelo qual o paciente está anticoagulado, idade, presença de hipertensão arterial sistêmica, nível de anticoagulação, presença de pequenas áreas de sangramento na ressonância magnética, diálise e presença de hemorragia lobar.

Um estudo24 avaliou mais de 230 pacientes que haviam apresentado uma hemorragia cerebral aguda em uso de anticoagulação, dos quais 177 sobreviveram na primeira semana. Apenas 33% dos pacientes voltaram a ser anticoagulados após o evento hemorrágico. A recorrência de eventos hemorrágicos ocorreu em 8 pacientes que retomaram uso de anticoagulante e em 10 pacientes que não estavam anticoagulados. O risco de eventos embólicos foi maior no grupo que não estava anticoagulado. Após um modelo estatístico, os autores consideraram que o tempo ideal para o retorno da anticoagulação está entre 10 e 30 semanas após o evento.

Num outro estudo25 em que mais de 700 pacientes foram acompanhados após uma hemorragia intracraniana, Hanger et al. observaram que o risco de novo evento hemorrágico foi de 2,1% no primeiro ano de seguimento, enquanto que o risco de AVC isquêmico foi de 1,3%.

De maneira geral é importante destacar que se for necessário iniciar a anticoagulação, deve-se dar preferência pelo uso de heparina não fracionada em bomba de infusão contínua, já que a titulação e a reversão são mais fáceis com esta medicação.26

 

Tabela 2

 

4.4. Referências

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5. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na fibrilação atrial

5.1. Introdução

A fibrilação atrial (FA) é a arritmia sustentada mais frequente na prática clínica. Sua incidência e prevalência aumentam à medida que a população envelhece, dobrando a cada década de vida após os 50 anos de idade. A FA está associada ao aumento do risco de acidente vascular cerebral (AVC), insuficiência cardíaca e mortalidade total1-6.

O AVC é a terceira causa de óbito em países desenvolvidos, sendo a principal causa de incapacitação grave de longo prazo, gerando um impacto negativo nos custos do tratamento. Pelo menos um em cada cinco AVCs tem como causa a FA5;7-10. Ademais, o AVC secundário a um evento tromboembólico em um paciente portador de FA, normalmente é mais grave e incapacitante que um AVC de origem isquêmica9,10. Além disso, é importante salientar o risco aumentado de distúrbios cognitivos na população com FA. Pequenos estudos observacionais têm demonstrado que eventos embólicos assintomáticos podem contribuir para o déficit cognitivo em pacientes com FA na ausência de um AVC clinicamente demonstrável11.

O foco deste documento é a atualização na terapêutica antitrombótica na FA, em face dos principais avanços na estratificação de risco na prevenção de fenômenos tromboembólicos, bem como a incorporação do uso de novas terapêuticas antitrombóticas, como os fármacos dabigatrana, rivaroxabana e apixabana.

5.2. Aplicação de escores de risco tromboembólico em pacientes com fibrilação atrial

As principais estratégias de tratamento da FA incluem a melhora dos sintomas (seja pelo controle de ritmo, seja pelo de frequência cardíaca) e a prevenção de fenômenos tromboembólicos. Porém, a FA pode ocorrer de modo silencioso nas fases pré-clínica, clínica ou após intervenções invasivas. Na presença de fatores de risco, o foco na prevenção de fenômenos tromboembólicos é considerado o principal pilar do tratamento da FA, independentemente da estratégia adotada (controle de ritmo ou de frequência cardíaca)12,13. Também é importante a informação de que a FA paroxística tem exatamente o mesmo risco de AVC que as formas persistente e permanente de FA.

O risco de fenômenos tromboembólicos pode ser avaliado pelo escore de CHADS214-16, bem como pelo recente escore de CHA2DS2-VASC17 (Quadro 1 e Tabela 1). Com o acréscimo deste novo escore houve uma "real" separação entre baixo risco duvidoso e baixo risco de fato. Além disso, vários pacientes anteriormente classificados como de risco intermediário no escore antigo passaram a fazer parte de grupos de alto risco pelo novo escore de risco, com impacto clínico (menor número de eventos tromboembólicos). A novidade foi a incorporação de novos fatores de risco, como o sexo feminino, a doença vascular arterial (como doença arterial coronária, insuficiência vascular periférica ou placa na aorta) e a idade intermediária (entre 65 e 74 anos de idade). A idade maior ou igual a 75 anos, graças ao alto risco, passou a ser pontuada com 2 pontos. Assim, o escore de CHA2DS2-VASc passa a ser um refinamento do CHADS2, quando esse último for pontuado como zero ou 1. Entretanto, como o escore de CHA2DS2-VASc já incorpora automaticamente os fatores de risco do antigo escore de CHADS2, fica mais simples e acurado que seja feito diretamente o acesso de risco de fenômeno tromboembólico em FA pelo escore de CHA2DS2-VASc. Escores de CHA2DS2-VASc acima de 1 indicam a terapêutica anticoagulante (Tabela 2).

 

 

 

 

 

 

As indicações usuais para anticoagulação, baseadas no escore de CHA2DS2VASc, podem ser visualizadas nas Tabelas 2 e 3.

5.3. Risco de fenômenos hemorrágicos durante a anticoagulação oral

Evidências sólidas indicam o benefício da anticoagulação oral (ACO) crônica em pacientes de risco. Por outro lado, essa terapia está associada a complicações hemorrágicas18-22. Uma das mais temidas é a hemorragia intracraniana, quase sempre relacionada com níveis de RNI (relação de normalização internacional) acima da faixa terapêutica (RNI maior que 3,5 a 4,0). Considerando que a faixa terapêutica do RNI é muito estreita, vários escores para avaliar o risco hemorrágico foram desenvolvidos, sendo o escore de risco HAS-BLED (em inglês: Hypertension, Abnormal Renal/Liver Function, Stroke, Bleeding History or Predisposition, Labile INR, Elderly [>65], Drugs/Alcohol Concomitantly)23 o mais utilizado para pacientes com FA. Caso a pontuação seja maior ou igual a 3 (três), a ACO deve ser feita com bastante cautela e todo o esforço deve ser empreendido para controlar os fatores de risco, tais como hipertensão arterial e consumo de álcool.

5.4. Novos anticoagulantes para uso em pacientes com fibrilação atrial

5.4.1. Resultados dos grandes estudos

A varfarina, em doses ajustadas, é altamente eficaz na prevenção de fenômenos tromboembólicos na FA, causando redução de 64% desse risco nos pacientes adequadamente tratados24-26. Apesar deste sucesso elevado, 50% dos pacientes que devem ser tratados não o são por diversas razões que incluem a necessidade frequente de avaliação da taxa de anticoagulação (aferição periódica do RNI) e o risco de hemorragia, tanto por parte do paciente, como pelo médico que prescreve24,25. Por outro lado, os pacientes tratados com este medicamento nem sempre se encontram na faixa terapêutica apropriada, e isso se deve ao uso irregular da medicação, a interação da varfarina com alimentos (particularmente os "verdes") e com outros medicamentos, como antibióticos e anti-inflamatórios. Particularmente nos idosos, que geralmente fazem uso de outros medicamentos para o tratamento de moléstias associadas, o risco de a anticoagulação estar fora da faixa terapêutica não é desprezível. Deve-se destacar ainda a possibilidade de resistência ao medicamento relacionada com características genéticas individuais. Assim, a terapia anticoagulante, embora altamente eficaz, sofre de alguns destes inconvenientes, deixando de beneficiar a população que mais necessita.

Nos últimos anos a descoberta de fármacos bloqueadores da trombina ou do fator Xa trouxe uma nova perspectiva para a terapêutica anticoagulante27. Esses fármacos não requerem monitoração da anticoagulação (RNI) e têm pouca interação com medicamentos e alimentos. Esses fatores, aliados à elevada eficácia e segurança, conferem a essas novas drogas o potencial de aumentar a aderência ao tratamento ACO e o número de pacientes tratados. Três são os anticoagulantes de nova geração que terminaram a fase 3 de investigação: dabigatrana, rivaroxabana e apixabana, sendo os dois primeiros já disponíveis no Brasil. A dabigatrana é um inibidor competitivo direto da trombina e os demais bloqueadores do fator Xa.

A dabigatrana foi avaliada num estudo comparativo com a varfarina, envolvendo pouco mais de 18.000 pacientes, para prevenção de tromboembolismo sistêmico em pacientes portadores de FA paroxística ou permanente, com idade acima de 75 anos ou, com idade abaixo, porém com mais de um fator de risco associado, a saber: insuficiência cardíaca, diabetes, hipertensão arterial ou história prévia de AVC. Os pacientes foram randomizados para receber varfarina em doses ajustadas de acordo com o RNI e doses fixas de dabigatrana 110mg e 150mg duasx/dia, de maneira randomizada. Foi um estudo aberto, baseado na intenção de tratar, com seguimento máximo de 3 anos. A média do escore de risco CHADS2 da população avaliada foi de 2,3 e o tempo na faixa terapêutica para os pacientes que fizeram uso da varfarina foi de 64%. O estudo RE-LY utilizou o critério de não inferioridade do novo anticoagulante em relação à varfarina, ou seja, que o novo agente tem eficácia e segurança no mínimo iguais a varfarina28,29.

No estudo RE-LY, a taxa anual de AVC ou embolia sistêmica foi de 1,71% para a varfarina e 1,54% para a dabigatrana 110mg (risco relativo 0,90; IC 95% variando entre 0,74 e 1,10) e 1,11% para dose de 150mg (risco relativo 0,65; IC 95% 0,52-0,81). A taxa de AVC hemorrágico foi mais baixa com as duas doses da dabigatrana, 150mg (0,10%) e 110mg (0,12%) comparado com a varfarina (0,38%) (p<0,001 para ambas as doses). A taxa de sangramento maior foi de 3,57% com a varfarina comparada a 2,8% com dabigatrana 110mg (p=0,003) e 3,22% com 150mg (p=0,31).

Com relação aos efeitos colaterais, houve maior taxa de dispepsia no grupo que recebeu dabigatrana e aumento discreto no risco de sangramento gastrointestinal com a dose de 150mg. Houve uma tendência maior de risco de infarto do miocárdio em pacientes em uso de dabigatrana (0,82% e 0,81%) em comparação com o grupo que recebeu varfarina (0,64% ao ano; p=0,09 e 0,12).

Com estes achados, a dabigatrana se mostrou segura e eficaz para a prevenção de tromboembolismo sistêmico em pacientes com FA. A dose de 150mg superior à varfarina e com taxa de sangramento semelhante, e a de 110mg, com eficácia similar e menor taxa de sangramento.

O estudo ROCKET-AF30 comparou a rivaroxabana à varfarina na prevenção de tromboembolismo sistêmico em 14.264 pacientes com FA não valvar e fatores de risco para tromboembolismo (CHADS2 médio = 3,47). Comparou-se a dose fixa de 20mg de rivaroxabana umax/dia (dose de 15mg para pacientes com depuração renal entre 30-49ml/min) com a varfarina, de maneira duplo-cega e com critério de não inferioridade. Na análise pelo protocolo, a taxa de AVC foi de 1,7% ao ano para a rivaroxabana e 2,2% ao ano para a varfarina (razão de risco no grupo rivaroxabana de 0,79; IC 95% variou entre 0,66 e 0,96; p<0,001 para não inferioridade). Baseado na intenção de tratar, o acidente tromboembólico ocorreu em 2,1% ao ano no grupo que recebeu rivaroxabana, e 2,4% no grupo da varfarina (razão de risco 0,88; IC 95% variando entre 0,74 e 1,03; p<0,001 para não inferioridade; p=0,12 para superioridade). As taxas de sangramento maior e clinicamente não maior foram similares em ambos os grupos (14,9% versus 14,5% ao ano; razão de risco 1,03; 95% IC variou entre 0,96 e 1,11; p=0,44), mas as de AVC hemorrágico foram menores com a rivaroxabana em comparação com a varfarina (0,5% versus 0,7%; p=0,02), o mesmo acontecendo com sangramento fatal (0,2 com rivaroxabana e 0,5 com varfarina; p=0,003).

No que diz respeito à prevenção secundária, uma apresentação recente confirmou a não inferioridade da rivaroxabana em comparação a varfarina. Numa avaliação prospectiva de 7.468 pacientes com história prévia de AVC ou ataque isquêmico transitório (escore CHADS2 de 3,93), a taxa de recorrência de acidente vascular cerebral foi 13% menor no grupo que recebeu rivaroxabana, em comparação àqueles que tomaram varfarina (2,26% no grupo rivaroxabana e de 2,60% no grupo varfarina - risco relativo 0,87; IC 95% variável entre 0,69 e 1,10)31.

A apixabana foi avaliada em dois grandes estudos. O AVERROES32 comparou de forma duplo-cega a apixabana na dose de 5mg duasx/dia com a aspirina em 5.599 pacientes com FA e com risco para AVC, mas que por alguma razão não poderiam fazer uso de varfarina32. O estudo foi interrompido precocemente pela observação da clara redução de tromboembolismo sistêmico e AVC com a apixabana (1,6% versus 3,7% com aspirina; risco relativo 0,45; IC 95% variável entre 0,32 e 0,62) com taxas similares de hemorragia maiores (1,4% para a apixabana e 1,2% para a aspirina; risco relativo 1,13; IC 95% variável entre 0,74 e 1,75). A taxa de óbito foi de 3,5% no grupo apixabana e de 4,4% no grupo que recebeu aspirina (risco relativo 0,79; IC 95% variável entre 0,62 e 1,02; p<0,07).

O ARISTOTLE33,34 comparou apixabana, na dose de 5mg duasx/dia, com a varfarina (RNI entre 2 e 3), de maneira duplo-cega e com critério de não inferioridade em 18.201 pacientes com FA, com pelo menos um fator de risco adicional para acidente vascular cerebral. No seguimento de 1,8 anos, a taxa de eventos primários foi de 1,27% ao ano no grupo apixabana comparado com 1,60% no grupo varfarina (razão de risco com apixabana 0,79; IC 95% variando entre 0,66 e 0,95; p<0,001 para não inferioridade; p<0,01 para superioridade). A taxa de sangramento maior no grupo apixabana foi de 2,13% e 3,09% para o grupo varfarina (razão de risco 0,69; IC 95% variando entre 0,60 e 0,80; p<0,001). A taxa de mortalidade por qualquer causa foi de 3,52% e 3,94% ao ano respectivamente para a apixabana e varfarina (razão de risco 0,89; IC 95% variando entre 0,80 e 0,99; p=0,047). A taxa de AVC hemorrágico foi de 0,24% para o grupo apixabana e 0,47% para o grupo varfarina (razão de risco 0,51; IC 95% variando entre 0,35 e 0,75; p<0,001). A taxa de AVC isquêmico ou de causa indeterminada foi de 0,97% ao ano para o grupo apixabana e de 1,05% para o grupo varfarina (razão de risco 0,92; IC 95% variando entre 0,74 e 1,13; p=0,42). Portanto, a apixabana se mostrou superior à varfarina na redução de AVC e tromboembolismo sistêmico, com menor risco de hemorragia e de mortalidade34.

5.5. Considerações sobre cardioversão elétrica com os novos anticoagulantes orais

Com a incorporação dos novos anticoagulantes orais na indicação para prevenção de fenômenos tromboembólicos nos pacientes com FA, um tópico importante que deve ser revisto seria a estratégia, caso esses pacientes precisem ser submetidos à cardioversão elétrica. Os dados ainda são em pequeno número na literatura, mas em uma análise de subgrupo feita a partir do estudo RE-LY, demonstrou-se que a cardioversão pode ser realizada sem riscos maiores de fenômenos tromboembólicos, desde que os pacientes estivessem sob uso crônico de dabigatrana35. Contudo, ainda não há dados relativos à rivaroxabana e á apixabana.

5.6. Recomendações para o uso dos novos anticoagulantes orais

Os resultados dos estudos com os novos anticoagulantes reforçam as novas indicações do uso dos mesmos (dabigatrana, rivaroxabana e apixabana) nos pacientes com FA e fatores de risco para fenômenos tromboembólicos. Contudo, limitaremos as recomendações aos fármacos atualmente disponíveis no Brasil: a dabigatrana e a rivaroxabana.

Porém é de suma importância a farmacovigilância que se seguirá à medida que o uso no "mundo real" com estes novos fármacos aumente. Não há até o momento antídoto específico para a dabigatrana, cuja meia-vida é curta, entre 12 e 17 horas. Em caso de sangramento, o tratamento pode variar de simples suporte (sangramento menor), até em caso de sangramento importante a transfusão de hemoderivados, administração oral de carvão ativado, hemodiálise e intervenção cirúrgica. No caso de sangramentos menores, a simples interrupção da dose por 12 a 24 horas pode ser suficiente, bem como, se pertinente, a redução da dose subsequente (por exemplo, 150mg para 110mg). Embora não seja antídoto específico, o complexo protrombínico pode ser utilizado para reverter a anticoagulação dos agentes inibidores do fator Xa36. As recomendações para o uso de dabigatrana e rivaroxabana em FA encontram-se nas Tabelas 4 e 5.

5.7. Utilização de heparina em pacientes com fibrilação atrial

A heparina não fracionada é principalmente utilizada na prevenção de fenômenos tromboembólicos em pacientes submetidos à cardioversão elétrica ou química da FA, contudo tem perdido espaço para as heparinas de baixo peso molecular nessa indicação. A utilização da heparina como droga de manutenção de anticoagulação de pacientes com FA é preferencialmente feita com a apresentação de baixo peso molecular durante os períodos em que o ajuste ideal da ACO ainda não foi alcançado ou quando o seu uso deve ser interrompido temporariamente em razão de procedimentos diagnósticos ou terapêuticos com risco de hemorragia. Embora haja três tipos de heparinas de baixo peso molecular (dalteparina, enoxaparina e nadroparina), na prática clínica a enoxaparina tem sido mais utilizada. As indicações para o uso da heparina na FA encontram-se nas Tabelas 6 e 737.

5.8. Resumo das diretrizes internacionais

Além das próprias Diretrizes Brasileiras de Fibrilação Atrial38, diversas diretrizes internacionais têm sido publicadas a respeito de anticoagulação em FA, havendo nessas uma tendência clara a se indicar os novos anticoagulantes como preferência na anticoagulação de pacientes com FA não valvar39-42. Em outros tópicos, no entanto, há mais controvérsias, não havendo consenso em recomendações, como até quando e qual agente usar em pacientes após a ablação de FA.

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6. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na valvopatia

6.1. Introdução

Está bem documentado pela literatura que as disfunções valvares, independentemente do ritmo cardíaco, mas principalmente na presença de fibrilação atrial (FA), expõem a riscos de eventos embólicos1. O tromboembolismo (TE) sistêmico é apontado como uma das graves complicações da formação do trombo em câmara atrial.

O fenômeno tromboembólico pode modificar de forma expressiva a história natural da doença valvar e sua prevenção deve ser considerada durante o acompanhamento da patologia valvar2.

Na prática diária, dispõe-se de dois grupos de antitrombóticos:

• Anticoagulantes de administração oral. Neste grupo são conhecidos: fenprocumona (Marcoumar®), acenocumanol (Sintron®), fenindiona (Dindevan®), varfarina sódica cristalina (Cumadin®) e varfarina sódica (Marevan®). Dos quatro compostos, o último é o mais utilizado na prática clínica.

• Anticoagulantes de uso parenteral: heparinas. Neste grupo são conhecidas as heparinas não fracionadas (Liquemine®) e as heparinas de baixo peso molecular (HBPM): dalteparina (Fragmin®), nadroparina (Fraxiparina®) e enoxaparina (Clexane®).

O tratamento com anticoagulante oral nas disfunções valvares, quando indicado, é por tempo prolongado, o que torna a escolha da via oral a melhor opção, ficando a indicação das heparinas (de aplicação endovenosa ou subcutânea) para situações especiais de tratamento.

6.2. Anticoagulação oral com varfarina

Dos compostos utilizados por via oral com ação anticoagulante, a varfarina, tanto na composição sódica como na sódica cristalina, é a mais utilizada por causa de suas propriedades favoráveis: boa biodisponibilidade, e início e duração e ação previsíveis3,4.

A utilização da varfarina na clínica médica existe há mais de meio século. Apesar do longo período de uso, continua sendo subutilizada em razão das dificuldades do controle da coagulação, da interação medicamentosa e da falta de aderência.

6.3. Anticoagulação injetável

Dos compostos anticoagulantes injetáveis, a heparina de baixo peso molecular torna-se a droga de escolha, pela eficácia na atuação como anticoagulante e praticidade na aplicação.

O uso isolado ou combinado das duas formas de apresentação dos anticoagulantes se prende à vida média de cada um deles. Quando desejamos alcançar a proteção antitrombótica de forma rápida, a heparina é utilizada concomitante à varfarina oral4.

As heparinas, particularmente as de baixo peso modecular, podem ser utilizadas no pós-operatório de implante de prótese valvar mecânica, assim que se considerar seguro o risco de sangramento, até que seja possível a introdução de anticoagulação oral e o RNI (relação normatizada internacional) esteja dentro do intervalo adequado5-15. Além disso, seu uso faz-se útil também na transição entre a suspensão da anticoagulação oral e a realização de um procedimento cirúrgico/intervencionista ("ponte de heparina") em pacientes valvopatas com indicação de anticoagulação permanente16-18, e em gestantes, do diagnóstico da gravidez até a 12ª semana de gestação, e a partir da 36ª semana de gestação, em mulheres valvopatas com indicação de anticoagulação permanente16,19,20.

6.4. Dose inicial e de manutenção do anticoagulante oral

A dose inicial, bem como a de manutenção, deve ser orientada pelos valores do RNI. Para pacientes com idade superior a 65 anos a dose inicial é de 2,5mg/dia, e para os demais, 5mg/dia. O controle laboratorial do RNI deve ser feito após cinco dias. Após ajustes das doses, consideramos conhecer a dose adequada quando conseguirmos, sempre com intervalos de cinco dias, três amostras de sangue com valores dentro dos desejados. Especula-se que aqueles acima de 65 anos são mais sensíveis à varfarina, em função do menor metabolismo hepático. Há menor secreção de enzimas pelas células hepáticas que formam o retículo sarcoplasmático que compõe o sistema P450, local da metabolização da varfarina18. Ao longo do tempo de tratamento, em função dos inúmeros fatores externos como flutuação da dose de vitamina K, ingerida graças a cardápios frequentemente modificados, polimedicação com ação agonista ou antagonista, edema da mucosa gástrica resultando em menor absorção do fármaco, torna-se difícil a manutenção dos valores alvo do RNI. Recomenda-se que o paciente mantenha uma dieta equilibrada, sem grandes restrições, e quando houver necessidade de introdução de outros medicamentos antecipe a coleta de sangue para controle de RNI. Uma vez encontrada a dose adequada, os controles do RNI podem ser feitos a cada 30 dias19.

Discute-se qual o melhor momento para a administração da varfarina. Alguns autores descrevem que a absorção é maior no nível proximal (estômago e duodeno) do trato gastrointestinal19, enquanto outros acrescentam que a taxa de absorção é influenciada pela presença de alimentos20. Diante dessas afirmativas, sugere-se que a tomada do comprimido seja pela manhã e em jejum, evitando-se a influência da ação do pH gástrico, modificado por alimentos ingeridos. Na prática clínica não se observam alterações da medicação com o horário da ingestão do mesmo.

6.5. Anticoagulação na doença valvar com valva nativa

A doença valvar mitral reumatismal (DVMR) é mais trombogência que a lesão aórtica, o que aumenta a incidência de fenômenos embólicos em cinco vezes. Entre aqueles com doença valvar aórtica, principalmente a estenose por calcificação, e ritmo sinusal, o TE não é frequente. Holley e cols.21 atribuem à degeneração aórtica a presença de microêmbolos, principalmente renais.

A FA é a arritmia mais frequente nas disfunções mitrais, ocorrendo em 26% dos pacientes com estenose mitral e em 16% dos pacientes com insuficiência mitral. Na disfunção aórtica, a FA também é mais comum nas lesões estenóticas (5%). A presença de FA aumenta em 17,5 vezes a incidência de TE22.

Vários estudos não conseguiram demonstrar que a dilatação atrial esquerda (55mm), per si, esteja associada a maior risco de TE. Porém, pacientes com diâmetro de átrio esquerdo igual ou superior a 55mm, e com fatores de risco associados, como idade avançada, presença de trombo intracavitário ou mesmo contraste espontâneo preconizam a prevenção do tromboembolismo5.

Em estudo antigo, Coulshed e cols.22 demonstraram que, na disfunção valvar mitral, quer seja por insuficiência como por estenose, mesmo em ritmo sinusal, a incidência de TE varia de 7,7% a 8%, respectivamente. Na presença de FA, a incidência torna-se de 3 a 4 vezes maior (21,1% versus 31,5%), respectivamente.

Nos pacientes que apresentam calcificação aórtica, ritmo sinusal, sem antecedentes de eventos tromboembólicos, não se recomenda anticoagulação.

Os pacientes com estenose ou insuficiência aórtica, que desenvolvem FA, devem ser submetidos à anticoagulação oral5,6.

Nos pacientes com condição socioeconômica desfavorável, pode-se utilizar aspirina na dose de 200 a 300mg/dia como alternativa na profilaxia de TE2.

 

Tabela 1

 

6.6. Anticoagulação em portadores de prótese mecânica

É consenso geral que as próteses mecânicas expõem os pacientes a riscos elevados de TE, independentemente do ritmo cardíaco. Estima-se em 12% ao ano para as próteses na posição aórtica e 22% na posição mitral na ausência do anticoagulante oral7.

Os pacientes com próteses mecânicas, independentemente de sua implantação mitral/aórtica e do ritmo cardíaco, necessitam da prevenção antitrombótica. Quando implantadas na posição aórtica e o ritmo cardíaco é o sinusal, sem outros fatores de risco para TE, o RNI deve ficar entre 2,0 e 3,03. As próteses mecânicas em posição aórtica são menos trombogênicas, por se tratar de local de alto fluxo e pressão, reduzindo o depósito de fibrina. Entretanto, mesmo na posição aórtica, se o paciente tiver ritmo de FA, recomenda-se manter o RNI entre 2,5 e 3,5. Como o sangramento em pacientes idosos é uma complicação relativamente comum8, recomenda-se manter o RNI entre 2,0 e 2,5 e fazer o controle mais frequente9.

Para pacientes com prótese mecânica implantada na posição mitral, independentemente do ritmo cardíaco, os cuidados profiláticos contra o tromboembolismo devem ser maiores, preconizando-se RNI médio de 3,0 (2,5-3,5).

Para pacientes com prótese mecânica, na presença de algum fator de risco para TE, como hipercoagulabilidade do sangue, tromboembolismo prévio na presença de adequada anticoagulação, ou função ventricular comprometida, recomenda-se acrescentar à anticoagulação oral aspirina na dose de 50 a 100mg/dia. São exceções: idosos com mais de 80 anos ou aqueles com tendência a sangramento gastrointestinal10.

 

Tabela 2

 

6.7. Anticoagulação em portadores de prótese biológica

As biopróteses são consideradas menos trombogênicas. Entretanto, alguns autores consideram os três primeiros meses após a implantação da prótese como os de maior risco para TE. A trombogenicidade estaria ligada aos pontos de sutura e tecidos perivalvares traumatizados ainda não endotelizados11.

Para pacientes com prótese biológica implantada na posição mitral e aórtica, mesmo em ritmo sinusal, a recomendação de anticoagulação oral nos três primeiros meses pós-operatório é classe IIb (vide Tabela 3).

Independentemente da posição de implante da bioprótese, na presença de FA ou quadro clínico de hipercoagulabilidade, a anticoagulação oral deve ser prolongada e o RNI mantido em torno de 2,5.

A presença de trombo intracavitário observado durante o ato cirúrgico implica em anticoagulação por período mínimo de três meses após cirurgia. Mesmo que retirado durante o ato cirúrgico, deve-se manter RNI em torno de 2,5 (2,0-3,0).

Estas recomendações são baseadas em trabalhos13,14 onde os autores encontraram incidência elevada de eventos embólicos (6,9%) entre aqueles que não receberam a prevenção antitrombótica nos três primeiros meses de pós-operatório.

6.8. Referências

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7. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes no tromboembolismo venoso

7.1. Introdução

O tromboembolismo venoso (TEV) tem um grande impacto na morbidade e na mortalidade da população geral, e pode ser prevenido na maioria dos casos. Assim, torna-se muito importante o seu tratamento e prevenção, através do uso de medicações específicas. Até recentemente os anticoagulantes utilizados na prática clínica eram a heparina fracionada e não fracionada (HNF), o fondaparinux e a varfarina. Contudo, as maiores limitações desses medicamentos são o uso injetável (no caso da heparina e fondaparinux), e a estreita janela terapêutica associada a uma grande interação com diversos medicamentos e alimentos (no caso da varfarina). Dessa forma, os novos anticoagulantes foram desenvolvidos com o intuito de resolver essas limitações, permitindo um tratamento oral, com doses fixas, sem a necessidade de controle laboratorial rotineira.

Esses medicamentos têm sido avaliados em estudos controlados randomizados com a inclusão de um grande número de pacientes. Contudo é importante ressaltar que os estudos clínicos não representam o "mundo real", uma vez que os pacientes com maior risco hemorrágico ou com maiores complicações clínicas geralmente são excluídos. Didaticamente, consideramos como TEV a trombose venosa profunda (TVP) e o tromboembolismo pulmonar (TEP).

A maioria dos estudos que compararam a enoxaparina e os novos anticoagulantes na profilaxia primária de cirurgias de prótese de joelho e quadril, considera a ocorrência de TVP assintomática, quando para a análise do custo/benefício deve-se avaliar a ocorrência de TEV sintomático e de sangramento.

7.2. Avaliação de risco de tromboembolismo venoso e profilaxia

A profilaxia do TEV é indicada em pacientes clínicos internados com mais de 40 anos, com expectativa de mobilidade limitada por três ou mais dias, que apresentam pelo menos um fator de risco para TEV e que não tenham risco aumentado de sangramento, devendo ser mantida pelo menos até a alta hospitalar. Todos os pacientes internados em unidades de terapia intensiva são considerados de alto risco para TEV.

São considerados fatores de risco para TEV: TEV prévio, idade avançada (especialmente >55 anos), cirurgia, trauma maior ou lesão de membro inferior, imobilidade, paresia de membros inferiores, veias varicosas, câncer, terapia oncológica (hormonioterapia, quimioterapia, radioterapia, inibidores de angiogênese), desordens mieloproliferativas, compressão venosa (hematoma, tumor, anormalidade arterial), gravidez e puerpério, terapia com estrogênio, moduladores do receptor de estrogênio, agentes estimuladores de eritropoiese, enfermidade aguda, doença infecciosa aguda, insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, infarto agudo do miocárdio, doença respiratória aguda, acidente vascular cerebral, doença reumática, doença inflamatória intestinal, síndrome nefrótica, insuficiência renal, hemoglobinúria paroxística noturna, obesidade, cateter venoso central, trombofilias herdadas ou adquiridas1,2.

A indicação de profilaxia com uso de anticoagulantes deve levar em conta a relação custo/benefício de se utilizar esses medicamentos com potencial risco de sangramento. É difícil estabelecer, do ponto vista prático, quando os pacientes em tratamento clínico são de alto ou baixo risco de desenvolverem TVP, tendo como base estudos de populações muito heterogêneas.

Em estudo prospectivo observacional que reuniu 1.180 pacientes internados em hospital para tratamento clínico, considerou-se 11 fatores de risco para TVP com pesos diferentes e definiu-se escores para risco de TVP com base no número total de pontos considerados para a presença de cada um destes fatores; veja na Tabela 1 o escore de risco de Padua)3.

 

 

Os pacientes foram considerados de alto risco quando atingiram 4 ou mais pontos (39,7% deles), e de baixo risco com menos de 4 pontos (60,3%). No acompanhamento de 90 dias, ocorreu TVP em 11% dos pacientes de alto risco e 0,3% entre os de baixo risco. Apesar das limitações deste estudo, o escore de risco de Padua é uma boa ferramenta para estabelecer o risco de TVP em pacientes hospitalizados. Em pacientes cirúrgicos, recomenda-se a anticoagulação profilática em pacientes considerados de risco moderado (pacientes submetidos a cirurgias ginecológicas, urológicas, torácicas ou neurocirurgias, pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos pequenos que apresentam um fator de risco adicional, pacientes entre 40-60 anos que serão submetidos a anestesia geral por mais de 30 minutos sem outros fatores de risco adicionais) ou alto (pacientes com idade >60 anos submetidos a procedimentos cirúrgicos maiores, pacientes de 40-60 anos com fatores de risco adicionais, pacientes submetidos a artroplastia de quadril ou joelho, cirurgia por fratura pélvica ou de quadril, cirurgia colorretal, trauma maior, lesão medular, cirurgia oncológica). Fatores de risco para o desenvolvimento de TEV em pacientes cirúrgicos incluem também o tipo e a extensão da cirurgia ou trauma e a duração do internamento. A profilaxia deve ser continuada até a alta hospitalar. Em alguns subgrupos de pacientes deve-se considerar mantê-la por um período de tempo estendido após a alta, como nos casos de grande cirurgia oncológica ou evento tromboembólico prévio (até 28 dias), prótese de quadril, prótese de joelho ou cirurgia por fratura de quadril (até 35 dias)4.

7.3. Risco de sangramento

Até o momento não existe um modelo validado prospectivamente para avaliação do risco de sangramento em pacientes clínicos hospitalizados. Um estudo de análise retrospectiva com mais de 15.000 pacientes encontrou como fatores de risco para sangramento: úlcera gastroduodenal ativa, sangramento nos últimos 3 meses, contagem plaquetária <50.000/µl, idade, insuficiência hepática ou renal, permanência na unidade de terapia intensiva, presença de cateter venoso central, doença reumática, câncer e sexo masculino5.

7.4. Terapia anticoagulante no TEV

7.4.1. Heparina não fracionada

7.4.1.1. Profilaxia

O uso de HNF em baixas doses (5.000UI SC a cada 8 ou 12 horas) na prevenção do tromboembolismo em pacientes clínicos e cirúrgicos de risco é eficaz e seguro, reduzindo o risco de TEV e de embolia pulmonar fatal (em 60-70%)6. Por outro lado, seu uso está associado a aumento discreto na incidência de hematoma de ferida e aumento sem significância estatística em sangramento maior (sem aumento de sangramento fatal).

Em pacientes submetidos à cirurgia de quadril, como a incidência de TVP continua alta (20-30%)7 mesmo com a administração de baixas doses de HNF, aconselha-se o ajuste de dose da heparina pelo controle do TTPA ou o uso de dose fixa de heparina de baixo peso molecular8.

Pacientes internados por acidente vascular cerebral que apresentam mobilidade reduzida devem receber profilaxia com anticoagulantes em baixa dose, com a ressalva de que estes não devem ser utilizados por 24 horas após a administração de trombolíticos9,10. Pacientes internados por acidente vascular cerebral hemorrágico devem receber profilaxia mecânica com o uso de dispositivos de compressão pneumática intermitente11. O uso de heparina em baixas doses deve ser considerado em pacientes de alto risco, principalmente pacientes restritos ao leito, após a documentação da cessação do sangramento, tão precocemente quanto no segundo ao quarto dia após a instalação do acidente vascular cerebral hemorrágico12.

Deve-se realizar exame de contagem plaquetária nos pacientes que estão recebendo HNF profilática a cada 2-3 dias dos dias 4-14 ou até o fim do tratamento com a heparina, o que acontecer antes e em dias alternados nos pacientes que estão recebendo HNF profilática no pós-operatório, já que estes representam o grupo de maior risco para trombocitopenia induzida por heparina. Nos pacientes que iniciarão heparina não fracionada ou de baixo peso molecular e que tenham recebido heparina não fracionada nos últimos 100 dias, deve-se obter uma contagem de plaquetas de base e repeti-la 24 horas após o início da heparina. A dosagem das plaquetas só não é necessária nos pacientes clínicos que estejam recebendo apenas flush de cateter com HNF13.

 

Tabela 2

 

7.4.1.2. Tratamento

A HNF é droga eficaz no tratamento da TVP. Deve ser iniciada assim que o diagnóstico for confirmado, ou em caso de alta suspeição clínica até que os exames diagnósticos possam ser realizados, já que a embolia pulmonar ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com TVP sintomática de membros inferiores não tratados14.

Há três possibilidades de uso da HNF no tratamento inicial da TVP: administração intravenosa com monitoramento da coagulação, administração subcutânea com monitoramento da coagulação e administração subcutânea ajustada para o peso sem monitoramento da coagulação.

Administração intravenosa com monitoramento da coagulação. Dois regimes de administração de HNF intravenosa são recomendados para o tratamento da TVP: bolus de 5.000UI seguido de infusão contínua de pelo menos 30.000UI nas primeiras 24 horas (1.250UI/hora) ou bolus de 80UI/kg seguido de 18UI/kg/hora (protocolos específicos estão disponíveis para se alcançar e manter TTPa em níveis adequados - 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle)15. A administração endovenosa de heparina é difícil e pode resultar com frequência em um tratamento inadequado, com até 60% dos pacientes não alcançando um TTPa adequado nas primeiras 24 horas16. A criação de protocolos, como na administração de dose corrigida pelo peso, procura evitar estas dosagens inadequadas.

Administração subcutânea com monitoramento da coagulação. Uma meta-análise de oito estudos clínicos sobre o tratamento inicial de pacientes com TVP encontrou que a administração subcutânea de HNF duasx/dia é mais eficaz (RR de extensão ou recorrência do tromboembolismo 0,62, 95% IC, 0,39-0,98) e pelo menos tão segura (RR de sangramento maior 0,79; 95% IC, 0,42-1,48) quanto a administração intravenosa contínua17, o que facilita a posologia e possibilita inclusive o tratamento domiciliar. O regime usual nestes estudos incluiu um bolus IV inicial de aproximadamente 5.000UI seguido de uma dose SC de 17.500UI duasx/dia no primeiro dia, com ajustes subsequentes para alcançar um prolongamento do TTPa de 1,5 a 2,5 vezes o valor de controle laboratorial.

A administração subcutânea da HNF com ajuste de TTPa também se mostrou tão eficaz e segura quanto uma dose fixa de heparina de baixo peso molecular (HBPM) no tratamento inicial de pacientes com TEV, incluindo pacientes com embolia pulmonar18. Neste caso, iniciou-se uma dose de heparina de acordo com o peso (<50kg, 4.000UI IV + 12.500UI SC; 50-70kg, 5.000UI IV + 15.000UI SC; >70kg, 6.000UI IV + 17.500UI SC) e realizados ajustes de dose conforme o resultado do TTPa a cada 6 horas.

Administração subcutânea ajustada para o peso sem monitoramento da coagulação. A administração de HNF subcutânea em uma dose inicial de 333UI/kg seguida de uma dose fixa de 250UI/kg 2x/dia sem monitoramento da coagulação apresentou taxas semelhantes de TEV recorrente, sangramento maior e morte em comparação com o uso de HBPM19.

A eficácia do tratamento com a HNF depende de se atingir um nível terapêutico crítico de heparina nas primeiras 24 horas (TTPa 1,5 vezes o valor de controle ou o limite superior da variação normal do TTPa)20, pelo risco aumentado de recorrência de tromboembolismo nos pacientes que não alcançam este nível. O uso de uma dose ajustada ao peso (bolus inicial de 80UI/kg seguido de uma infusão contínua de 18UI/kg/h) resulta em um maior número de pacientes (97% x 77%) alcançando um TTPa na faixa terapêutica nas primeiras 24 horas e em uma menor incidência de recorrência de tromboembolismo15. No caso da administração subcutânea, a dose inicial utilizada deve ser alta, para que se alcance esta resposta adequada nas primeira 24 horas21.

Atualmente recomenda-se o início simultâneo da heparina e do antagonista da vitamina K, com suspensão da heparina após 5 dias, desde que a relação normatizada internacional (RNI) esteja >2,0 por pelo menos 24 horas. Além de redução no risco de trombocitopenia induzida por heparina, dois estudos clínicos randomizados em pacientes com TVP proximal mostraram eficácia similar no uso de HNF intravenosa por 5-7 dias ou 10-14 dias22,23. Contagens plaquetárias devem ser obtidas regularmente para monitoramento de trombocitopenia induzida por heparina, que deve ser suspensa caso ocorra queda abrupta ou sustentada das plaquetas, ou uma contagem plaquetária <100.000.

 

Tabela 3

 

7.4.2. Heparina de baixo peso molecular

7.4.2.1. Profilaxia

A utilização da heparina de baixo peso molecular (HBPM) para a prevenção da TVP é determinada pelo risco de o paciente apresentar o evento clínico. Dentro desta estratificação de risco, certas situações clínicas são avaliadas de forma distinta. Neste contexto os pacientes são separados em três grupos: pacientes não cirúrgicos, pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas e pacientes submetidos a cirurgias não ortopédicas. Nesta parte serão considerados os pacientes não cirúrgicos.

O uso das heparinas reduz de forma significativa a incidência de TEV, com uma tendência de maior eficácia para as HBPM, que podem ser administradas umax/dia e apresentam menor tendência de trombocitopenia24.

Dados de três revisões sistemáticas da literatura foram utilizados para determinar a indicação de profilaxia para fenômenos tromboembólicos em pacientes hospitalizados por doenças agudas. Os resultados encontrados demonstram que a tromboprofilaxia está associada com redução significativa no risco de fenômenos tromboembólicos, especialmente nos pacientes considerados de maior risco para estes eventos. Associado a este dado, o risco de sangramentos maiores não foi significativo25,26.

Com isso recomenda-se a tromboprofilaxia com HBPM para indivíduos de alto risco, até a recuperação da mobilidade ou até a alta hospitalar (qual situação ocorrer primeiro). Nos indivíduos de baixo risco a incidência de eventos é muito baixa para se justificar a profilaxia27.

Interessantemente, no estudo LIFENOX28, uma investigação duplo-cego, placebo-controlado, randomizada para avaliar o efeito de enoxaparina subcutânea (40mg/dia) em comparação com o placebo - ambos administrados por 10±4 dias em pacientes que estavam usando meias elásticas com compressão graduada -, e a taxa de morte por qualquer causa entre pacientes hospitalizados, agudamente doentes. Mostrou-se que o uso de enoxaparina mais meias elásticas com compressão graduada, em comparação com meias elásticas com compressão graduada isolada, não foi associado com uma redução da taxa de mortalidade por qualquer causa entre pacientes hospitalizados.

Prevenção de TVP em viagens de longa distância. Outra situação cotidiana em que a indicação de profilaxia com HBPM ou AAS (ácido acetilsalicílico, aspirina) vem sendo discutida e muitas vezes indicada, é naqueles indivíduos que retornam de viagens de longa distância. O TEV sintomático é raro neste grupo particular de pacientes.

Para pacientes de risco mais alto, a orientação é para que façam frequentes deambulações, exercícios e massagens musculares. Considera-se também para esses pacientes o uso de meias elásticas abaixo dos joelhos com compressão de 15 a 30mmHg de pressão.

Até o momento não foram realizados estudos com uma metodologia adequada para testar a hipótese do benefício do uso da HBPM neste grupo de pacientes. Nos indivíduos de maior risco, ou seja, aqueles com tromboembolismo prévio, trombofilias conhecidas, índice de massa corporal acima de 40kg/m2 (obesidade grau 3), câncer ativo, cirurgias de grande porte recente (menos de 1 mês), e que estão viajando a mais de 6 horas, o uso de tromboprofilaxia medicamentosa deve ser decidida de forma individual, considerando sempre que eventos adversos podem superar qualquer benefício29.

Na prática, embora sem comprovação científica, o que se vê é o uso de enoxaparina 20-40mg SC 1 hora antes de embarcar em viagens de mais de 6 horas. Outras opções medicamentosas, também não testadas, incluem dabigatrana 110mg ou rivaroxabana 10mg.

 

Tabela 4

 

7.4.2.2. Tratamento

O uso da HBPM na anticoagulação inicial do paciente após diagnóstico de TVP está associado a menor mortalidade, menor recorrência de TVP, e menor incidência de sangramentos maiores. Além disso, há menor incidência de trombocitopenia induzida por heparina e a forma de uso é simples. A preocupação em relação ao seu uso deve existir nos indivíduos com redução significativa da função renal (depuração de creatinina inferior a 30ml/min). A dose é corrigida pelo peso do paciente, com efeito terapêutico previsível. A monitorização do TTPa é desnecessária e apresenta melhor biodisponibilidade quando comparada à heparina não fracionada. A ação terapêutica prolongada permite uma ou duas administrações diárias30,31.

Com isso recomenda-se a utilização da heparina de baixo peso molecular concomitante à utilização de um antagonista da vitamina K até que o paciente esteja adequadamente anticoagulado pela monitorização do valor do RNI32,33.

 

Tabela 5

 

7.4.3. Varfarina

7.4.3.1. Profilaxia

Em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte e que não aceitam ou são incapazes de colaborar com injeções, a varfarina pode ser usada como alternativa ao uso de apixabana ou dabigratana ou ainda dispositivos de compressão pneumática intermitente para prevenção de TVP34.

7.4.3.2. Tratamento

Em pacientes portadores de TVP aguda, a varfarina deve ser iniciada no mesmo dia de início de uso de HBPM ou HNF. A anticoagulação parenteral deve ser mantida até um mínimo de 5 dias ou até se atingir RNI de 2,035.

Em pacientes com TVP tratados com varfarina, a dose deve ser ajustada visando atingir um RNI entre 2,0 e 3,0 (RNI alvo de 2,5)36,37.

 

Tabela 6

 

O período de anticoagulação vai depender da existência de um fator predisponente para trombose, que pode ser transitório, como uma cirurgia, por exemplo, ou definitivo, como uma síndrome trombofílica. A recomendação é de um tempo mínimo de 3 meses e, se há um fator causal, ela pode ser estendida. Em pacientes com TVP proximal de membros inferiores, provocada por cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado também é de 3 meses38,39.Em pacientes com TVP proximal de membros inferiores, provocada por um fator de risco transitório não associado à cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado é de 3 meses. Em pacientes com episódio isolado de TVP e em porção distal de membros inferiores, provocada por um fator de risco transitório ou associado à cirurgia, o tempo de anticoagulação com varfarina recomendado é de 3 meses40.

Em pacientes com TVP espontânea (sem fator desencadeante conhecido) de membros inferiores, o período de anticoagulação recomendado com varfarina é de no mínimo 3 meses. Após esse período, os pacientes devem ser avaliados quanto a risco/benefício de se estender o período de anticoagulação. Em pacientes que apresentam um primeiro episódio de TVP proximal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, com risco de sangramento baixo a moderado, recomenda-se anticoagulação por mais de 3 meses. Aqueles que apresentam um primeiro episódio de TVP proximal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, com risco de sangramento alto, recomenda-se anticoagulação por 3 meses. Pacientes que apresentam um primeiro episódio de TVP distal de membros inferiores, sem fator de risco conhecido, independentemente do risco de sangramento, recomenda-se anticoagulação por 3 meses41,42.

Outro fator a ser considerado em relação ao tempo de anticoagulação é o fato de um primeiro episódio de TVP ou de episódios de repetição. Além disso, deve-se avaliar o risco de sangramento.

Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulação com varfarina deve ser estendido para além de 3 meses, naqueles com baixo risco de sangramento43,44.

Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, sugere-se que o tempo de anticoagulação com varfarina deva ser estendido para além de 3 meses, naqueles com moderado risco de sangramento. Em pacientes com um episódio de TVP de repetição, sem fator de risco conhecido, o tempo de anticoagulação com varfarina deve ser de 3 meses, naqueles com alto risco de sangramento45,46.

Em pacientes portadores de câncer em atividade, o tratamento anticoagulante com varfarina de TVP de membros inferirores deve ser estendido para além de 3 meses, naqueles que não possuem alto risco de sangramento. Em pacientes portadores de câncer em atividade, o tratamento anticoagulante com varfarina de TVP de membros inferiores deve ser de 3 meses, naqueles que possuem alto risco de sangramento. O tratamento para TVP de membros inferiores assintomática com varfarina deve seguir as mesmas orientações quanto a nível terapêutico de RNI e duração47.

 

Tabela 7

 

7.4.4. Fondaparinux

7.4.4.1. Profilaxia

O estudo ARTEMIS, duplo-cego, randomizado, placebo-controlado foi desenhado para avaliar a eficácia e a segurança no uso de fondaparinux na prevenção de TVP em 849 pacientes com idade maior ou igual a 60 anos, hospitalizados por doenças agudas cardíacas, respiratórias, infecciosas ou inflamatórias, que precisaram ficar acamados por pelo menos 4 dias e considerados de risco moderado para TVP. O uso de fondaparinux 2,5mg ao dia, via subcutânea (iniciado nas primeiras 48 horas da admissão hospitalar e continuado por 6 a 14 dias), reduziu significantemente o risco de TVP de 10,5% no grupo placebo para 5,6% (redução de RR de 47%, IC 95% 8-69). Sangramentos maiores ocorreram em um paciente de cada grupo (0,2%)48.

No estudo PEGASUS, pacientes submetidos a cirurgias abdominais eletivas foram randomizados para receber fondaparinux 2,5mg, diariamente por 5 a 9 dias, com início 6 horas após a cirurgia ou dalteparina 2.500 unidades, via subcutânea, 2 horas antes e 12 horas após a dose pré-operatória, seguido de 5.000UI diariamente por 5 a 9 dias. Dentre os 2.048 pacientes, a taxa de TVP foi de 4,6% no grupo fondaparinux e de 6,1% no grupo que recebeu dalteparina, mostrando uma redução de RR de 25% IC 95% -9 à +48. O objetivo de não inferioridade do fondaparinux foi atingido e a taxa de sangramentos maiores foi similar (3,4% no grupo fondaparinux contra 2,4% no dalteparina)49.

Estudos randomizados de fase III demonstraram que fondaparinux, quando iniciado de 4 a 8 horas no pós-operatório, tem eficácia superior em prevenir TEV profundo (TVP), comparado a HBPM (enoxaparina), em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas como próteses totais de quadril, de joelhos e cirurgia de fratura de quadril, baseado em um desfecho composto de venografia ascendente bilateral e eventos sintomáticos objetivamente documentados50.

Em uma meta-análise de quatro estudos multicêntricos duplo-cegos e randomizados de prevenção de TVP, comparando fondaparinux com enoxaparina em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte, esses achados se confirmaram em favor do fondaparinux51.

A tromboprofilaxia estendida foi avaliada em um estudo de fase 3 chamado PENTPHIRA-Plus, em que pacientes submetidos a cirurgia para tratamento de fratura de quadril. Prolongando a duração da profilaxia com fondaparinux, 2,5mg 1x/dia, via subcutânea a partir de 1 a 4 semanas após a fratura, diminuiu-se consideravelmente a frequência de TVP venograficamente documentada de 35 para 1,4% (p=0,0001) e de TVP sintomática de 2,7 para 0,3% (p=0,021)52.

 

Tabela 8

 

7.4.4.2. Tratamento

Estudos que avaliaram o tratamento de TVP mostraram que fondaparinux foi igualmente efetivo e seguro comparado a enoxaparina e HNF no tratamento de TVP e TEP.

O estudo duplo-cego MATISSE randomizou 2.205 pacientes portadores de TVP aguda e sintomática para tratamento inicial com fondaparinux (5, 7,5 ou 10mg ao dia) para pacientes com peso abaixo de 50, 50 a 100 e maior que 100kg, respectivamente, ou enoxaparina 1mg/kg 2x/dia, por um período de ao menos 5 dias ou até os inibidores de vitamina K induzirem um RNI maior que 2,0. O desfecho principal, a recorrência de TVP sintomática em 3 meses, foi de 3,9% para o grupo fondaparinux e 4,1% para enoxaparina. A incidência de sangramentos maiores durante o período inicial (1,1 e 1,2%, respectivamente) também foi similar, assim como a mortalidade global (3,8 e 3,0%, respectivamente). Concluiu-se que fondaparinux, usado umax/dia, foi pelo menos tão efetivo e seguro quanto à enoxaparina para o tratamento inicial de TVP sintomática53.

O estudo CALISTO, um estudo randomizado que incluiu mais de 3.000 pacientes com trombose venosa superficial de membros inferiores, comparou fondaparinux na dose de 2,5mg, via subcutânea, umax/dia por 45 dias, com placebo. O estudo demonstrou que o tratamento ativo reduziu a incidência de desfechos compostos de TVP sintomática, TEP, extensão da trombose para a junção safeno-femoral, recorrência de trombose venosa superficial e morte (0,9% no grupo de tratamento ativo contra 5,9% no placebo) com uma redução de risco relativo de 85% em favor do fondaparinux (p<0,001). Não foi observada diferença estatisticamente significativa em relação a complicações hemorrágicas entre os dois grupos54.

 

Tabela 9

 

7.4.5. Dabigatrana

7.4.5.1. Profilaxia

Quatro estudos randomizados, controlados e duplo-cegos, avaliaram a eficácia e segurança da dabigatrana na profilaxia de TEV na cirurgia para prótese de joelho ou quadril. O evento primário foi TEV total (incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática (por venografia) e a mortalidade por qualquer causa.

O estudo RE-NOVATE incluiu 3.494 pacientes submetidos à cirurgia de prótese de quadril e avaliou a dose de dabigatrana de 150mg ou 220mg 1x/dia em comparação à enoxaparina 40mg/dia, com duração de 28 a 35 dias. O evento primário com 220mg de dabigatrana, 150mg de dabigatrana ou enoxaparina foi de 6%, 8,6% e 6,7%, respectivamente. Esses resultados demonstraram que a dabigatrana não é inferior à enoxaparina. Nesses mesmos grupos, a incidência de sangramento maior foi que 2%, 1,3% e 1,6%, respectivamente. Portanto, não houve diferença entre os grupos55.

O estudo RE-NOVATE II avaliou apenas a dose de 220mg da dabigatrana em pacientes submetidos à prótese de quadril, e incluiu 2.055 pacientes. O evento primário com dabigatrana ou enoxaparina ocorreu em 7,7% e 8,8%, e o sangramento maior em 1,4 e 0,9%, respectivamente. Portanto, não houve diferença entre os grupos tanto em relação à segurança como à eficácia56.

O estudo RE-MOBILIZE incluiu 2.615 pacientes e comparou dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia com enoxaparina 30mg 2x/dia, por um período de 12 a 15 dias, em cirurgia de prótese de joelho. O evento primário ocorreu em 33,7%, 31,1% e 25,3%, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 0,6%, 0,6% e 1,4%, respectivamente. Portanto, os resultados demonstram que, apesar da mesma segurança, a eficácia foi menor com o uso da dabigatrana57.

No estudo RE-MODEL, foram incluídos 2.076 pacientes que receberam dabigatrana 150mg ou 220mg 1x/dia, ou enoxaparina 40mg 1x/dia, por 6 a 10 dias. O evento primário ocorreu em 40,5%, 36,4% e 37,7%, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 1,3%, 1,5% e 1,3%, respectivamente. Portanto, o dabigatrana não foi inferior à enoxaparina, com a mesma segurança58.

Uma meta-análise que avaliou apenas a dose de 220mg de dabigatrana, nos estudos RE-MODEL, RE-NOVATE e RE-MOBILIZE demonstrou não inferioridade e mesmo risco hemorrágico da dabigatrana em relação à enoxaparina59.

Outra meta-análise incluindo os quatroestudos demonstrou que a ocorrência de TEV e mortalidade decorrente de TEV foi 3%, 3,8% e 3,3% nos grupos dabigatrana 220mg, dabigatrana 150mg e enoxaparina, respectivamente. O sangramento maior ocorreu em 1,4%, 1,1% e 1,4%, respectivamente. Portanto, a dabigatrana foi tão eficaz quanto a enoxaparina, com o mesmo risco hemorrágico60.

Nenhum estudo comparou a tromboprofilaxia com a dabigatrana versus não tromboprofilaxia nas cirurgias de prótese de joelho e quadril.

O NICE Guidance considera que a dabigatrana é segura e adequada para a profilaxia primária em prótese de joelho e quadril, tendo custo/efetividade adequada, ressaltando a falta de um antídoto, e que a dose de 150mg/dia seria mais adequada nos pacientes com alteração renal ou em idosos. A dabigatrana pode ser considerada uma alternativa nas situações em que a enoxaparina é indicada61.

O 9th ACCP Guidelines empregando os dados obtidos nesses quatroestudos descritos anteriormente, considerou que a dabigatrana na dose de 220mg foi similar à enoxaparina em relação à ocorrência de TEV sintomático (TEP: RR, 1.22; 95% CI, 0.52-2.85; TVP: RR, 0.7; 95% CI, 0.12-3.91) e de sangramento maior (RR, 1.06; 95% CI, 0.66-1.72). O risco absoluto de sangramento e TEV foi semelhante, com umevento para cada 1.000 pacientes. Na dose de 150mg, a dabigatrana falhou em demonstrar ou excluir um efeito benéfico de prevenção de TEV em relação à enoxaparina (TEP: RR, 0.31; 95% CI, 0.04-2.48; TVP sintomática: RR, 1.52; 95% CI, 0.45-5.05). Portanto, baseando-se em evidência de moderada qualidade, a dabigatrana pode ser considerada similar à enoxaparina em eficácia e segurança, mas pela maior experiência com enoxaparina indica-se esse medicamento com primeira escolha62.

Para a profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de quadril e joelho, recomenda-se a dose de 150mg ou 220mg 1x/dia, por um período de 28 a 35 dias ou 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser iniciado de 1 a 4 horas após o procedimento cirúrgico, e com a hemostasia restabelecida com metade da dose. A escolha da dose fica a critério médico, considerando-se a idade, depuração de creatinina e uso de outros medicamentos que interagem com a dabigatrana.

 

Tabela 10

 

7.4.5.2. Tratamento

Os estudos realizados em pacientes com TVP aguda ou crônica foram analisados com o objetivo de avaliar a não inferioridade e segurança da dabigatrana em comparação à varfarina, sempre considerando a ocorrência de TEV sintomático.

O estudo RE-COVER foi um estudo fase III duplo-cego, randomizado e controlado, de tratamento de TEV agudo. Um total de 2.539 pacientes, após o tratamento convencional com enoxaparina por um mínimo de 5 dias, receberam 150mg de dabigatrana 2x/dia, ou varfarina com ajuste de dose para um RNI (razão normatizada internacional) entre 2,0-3,0, por 6 meses. Os resultados mostraram que a recorrência de TEV (2,4% versus 2,1%, RR 1,10; 95% CI; 0,65-1,84) e de sangramento maior (1,6% versus 1,9%, RR 0,83; 95% CI; 0,46-1,49) foram semelhantes. No período de inclusão do estudo, 786 pacientes (31%) apresentavam sintomas de TEP. Os resultados não mostraram diferença na resposta à dabigatrana, em relação a recorrência de TEV ou sangramento, nesse subgrupo de pacientes63.

O estudo RE-MEDY comparou o uso de 150mg de dabigatrana 2x/dia, e varfarina com ajuste de dose para um RNI entre 2,0-3,0, por 6 a 36 meses, após um período de tratamento convencional de TEV por 3 a 12 meses. Foram incluídos 2.856 pacientes; a recorrência de TEV ocorreu em 1,8% e 1,3% (RR 1,44; 95% CI; 0,79-2,62), e de sangramento maior em 0,9% e 1,8% (RR 0,56; 95% CI; 0,27-1,01), respectivamente. Esses resultados demonstram que a eficácia da dabigatrana é semelhante à da varfarina, com o mesmo risco hemorrágico. Observou-se uma incidência aumentada de eventos coronários agudos. Os resultados deste estudo ainda não foram publicados.

O RE-SONATE é um estudo que se iniciou em 2011 e tem o objetivo de avaliar a não inferioridade da dabigatrana em relação ao placebo quanto à recorrência de TEV sintomática. Após um período de tratamento convencional de 6 a 18 meses, os pacientes serão incluídos no estudo para um tratamento adicional de 6 meses.

O 9º ACCP, já citado, considera que a indicação da dabigatrana para o tratamento do TEV agudo tem uma evidência de qualidade moderada provocada por graves imprecisões relativas às diversas ocorrências e pela falta de dados em relação à segurança de longo prazo. Como foram incluídos muito poucos pacientes com câncer, esses resultados não podem ser extrapolados para esse grupo de pacientes.

Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A dabigatrana pode ser muito menos incômoda ao paciente, mas ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação a sangramento e complicações hepáticas. Também há a limitação de uso em pacientes com alteração renal e não existe nenhum antídoto. Em pacientes com depuração de creatinina entre 30 e 50ml/min ou idade superior a 75 anos, a dose pode ser reduzida para 150mg ao dia. Da mesma forma, como mencionado no estudo RE-COVER, a dose deverá ser reduzida para 150mg ao dia quando houver concomitante administração de inibidores potentes da glicoproteína P, tais como amiodarona ou verapamil.

 

Tabela 11

 

7.4.6. Rivaroxabana

7.4.6.1. Profilaxia

Os estudos mais importantes para análise da eficácia e segurança da rivaroxabana para profilaxia primária de TEV em cirurgias de prótese de joelho e quadril são os estudos RECORD 1-4, controlados, randomizados, duplo-cego, fase III. O evento primário foi TEV total, incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática (por venografia), e mortalidade por qualquer causa.

No estudo RECORD 1, que incluíu 4.541 pacientes submetidos à prótese de quadril, a rivaroxaban foi administrada na dose de 10mg 1x/dia com início no dia da cirurgia, e comparado à enoxaparina 40mg 1x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 35 dias. A rivaroxabana foi superior à enoxaparina tanto em relação ao evento primário (1,1% versus 3,7%, RR, 0,3; 95% CI, 0,18-0,51, p<0,001), como em relação à ocorrência de TEV (0,2% versus 2,0%, RR, 0,12, 95% CI, 0,04-0,34, p<0,001). O sangramento maior foi semelhante nos doisgrupos (0,3% versus 0,1%, RR, 3,02 95% CI, 0,61-14,95, p=0,18). Esses resultados demonstram que a rivaroxabana foi mais eficaz que a enoxaparina, e com a mesma segurança64.

O estudo RECORD 2 comparou 2.509 pacientes, com 35 dias de profilaxia com rivaroxabana 10mg 1x/dia com 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 15 dias. O evento primário teve menor incidência no grupo da rivaroxabana em comparação ao da enoxaparina (2,0% versus 9,3%, RR 0,21, 95% CI 0,13-0,35, p<0,001), assim como o TEV (0,6% versus 5,1%, RR, 0,12, 95% CI, 0,04-0,34, p<0,001). A incidência de sangramento maior ou clinicamente significante foi semelhante nos dois grupos (0,1% versus 0,1%, RR, 1,0, 95% CI, 0,06-15,98 e 9,9% versus 8,21%, RR, 1,20, 95% CI, 0,93-1,54, respectivamente)65.Portanto, a rivaroxabana foi mais eficaz com a mesma segurança que a enoxaparina. Contudo é importante ressaltar que a enoxaparina foi utilizada apenas por 15 dias e a rivaroxabana por 35 dias.

O RECORD 3 (n = 2.531) comparou em pacientes submetidos à prótese de joelho 10mg de rivaroxabana 1x/dia com 40mg de enoxaparina ao dia, por 10 a 14 dias. A rivaroxabana foi superior à enoxaparina tanto em relação à prevenção do evento primário (1,1% versus 3,7%, RR, 0,3; 95% CI, 0,18-0,51, p<0,001), como do TEV (0,2% versus 2,0%, RR, 0,12, 95% CI, 0,04-0,34). O sangramento maior foi semelhante nos doisgrupos (0,3% versus 0,1%, RR, 3,02 95% CI, 0,61-14,95)66. Portanto, a rivaroxabana foi mais eficaz com a mesma segurança que a enoxaparina.

No estudo RECORD 4 (n = 3.148) a rivaroxabana foi empregada na dose de 10mg 1x/dia em comparação com a enoxaparina 30mg 2x/dia, para cirurgia de prótese de joelho. O evento primário foi menos prevalente no grupo da rivaroxabana (6,9% versus 10,1%, RR 0,69, 95% CI, 0,51-0,92, p<0,001) assim como o TEV (1,2% versus 2,0%, RR 0,59, 95% CI, 0,30-1,16). O sangramento foi semelhante entre os dois grupos (0,7% versus 0,3%, RR, 2,47, 95% CI, 0,78-7,86)67. Portanto esses resultados confirmam aqueles observados no estudo RECORD 3.

A incidência de sangramento clinicamente significativo também foi baixa em todos os estudos: RECORD 1: 5,8% versus 5,8%; RECORD 2: 6,5% versus 5,5%; RECORD 3: 4,3% versus 4,4%; e RECORD 4: 10,2% versus 9,2%.

Uma meta-análise de 8 estudos clínicos randomizados, com a inclusão de 15.586 pacientes submetidos à prótese de joelho ou quadril, mostrou que o uso da rivaroxabana estava associado a menor incidência de TEV e todas as causas de óbito (9.244 pacientes, RR 0,56, 95% CI, 0,39-0,80), e sangramento semelhante (sangramento maior: 13.384 pacientes, RR 1,65, 95% CI 0,93-2,93; sangramento clinicamente significante: 13.384 pacientes, RR 1,21, 95% CI 0,98-1,50; eventos hemorrágicos totais: 13.384 pacientes, RR 1,10, 95% CI 0,97-1,24)68.

Contudo, uma crítica ao método de avaliação do sangramento nesses estudos é que somente se considerou o sangramento que necessitou de reoperação e não o sangramento no local cirúrgico, e a queda de hemoglobina foi comparada com o primeiro dia do pós-operatório e não com o pré-operatório.

Além disso, aproximadamente 30 a 39% dos pacientes dos estudos RECORD foram excluídos da análise de intenção de tratamento, por causa de uma avaliação inadequada da TVP, e o RECORD 4 foi totalmente excluído da decisão de aprovação pelo FDA. A monitorização inadequada e perda de dados compromete as análises e não confirmam a superioridade da rivaroxabana sobre a enoxaparina e o sangramento foi considerado semelhante.

O NICE Guidance considera que a rivaroxabana é mais eficaz que a enoxaparina na prevenção do TEV, mas o risco de sangramento maior é mais elevado (considerando-se o RR dos estudos), e que o mesmo pode ser considerado uma alternativa nas situações em que a enoxaparina é indicada. Quanto à comparação indireta entre a rivaroxabana e a dabigatrana, a primeira reduziu significativamente o risco de TEV, mas o risco de sangramento favoreceu a dabigatrana, considerando-os medicamentos similares.

O 9º ACCP Guidelines incluiu 7 estudos clínicos randomizados, com mais de 10.000 pacientes, para avaliar a indicação da rivaroxabana na tromboprofilaxia de prótese de joelho e quadril. O rivaroxaban reduziu a TVP sintomática em 50% (RR, 0.41; 95% CI, 0,20-0,83) com um aumento do sangramento maior ou que necessitou de reoperação (sangramento maior: RR, 1,58; 95% CI, 0,84-2,97; sangramento com necessidade de reoperação: RR, 2.0; 95% CI, 0,86-4,83; ambos: RR, 1.73; 95% CI, 0,94-3,17). O risco absoluto de sangramento maior foi baixo, mas os critérios de avaliação de sangramento citados anteriormente não foram adequados. A estimativa é que, em 1.000 pacientes, para a redução de 5 TVP sintomáticas, ocorreriam 9 sangramentos maiores.

Em relação à tromboprofilaxia estendida na prótese de quadril, que incluiu mais de 2.400 pacientes, a rivaroxabana reduziu significativamente o TEV sintomático (TVP sintomática: RR, 0,18; 95 % CI, 0,04-0,82; TEP: RR, 0,25; 95 % CI, 0,02-2,2). Contudo é importante ressaltar que a enoxaparina foi utilizada somente nos primeiros 12 dias. A análise de sangramento também teve as mesmas limitações dos estudos anteriores e houve apenas 1 sangramento em ambos os grupos. Espera-se que em 1.000 pacientes ocorram 12 TVP sintomáticas a menos no grupo da rivaroxabana. Contudo, graças aos resultados incertos em relação ao sangramento, fica a dúvida se os efeitos benéficos não seriam suplantados pelo aumento do risco hemorrágico.

Baseando-se nesses estudos, considerados de evidência de moderada qualidade, o maior risco hemorrágico e falta de dados de segurança de longo prazo, o ACCP ainda indica como primeira escolha na tromboprofilaxia de prótese de joelho e quadril a enoxaparina, mesmo com o inconveniente de injeções subcutâneas.

O estudo MAGELLAN69, randomizado, duplo-cego, avaliou a rivaroxabana na profilaxia de TEV em pacientes clínicos hospitalizados. Foram incluídos 5.932 pacientes que utilizaram 10mg de rivaroxabana ao dia por 35 dias, ou enoxaparina 40mg ao dia por 10 dias. Os pacientes também utilizaram 35 dias de placebo via oral ou 10 dias de placebo subcutâneo. Os fatores de risco foram doença infecciosa, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência respiratória, câncer, acidente vascular cerebral isquêmico, e doença inflamatória ou reumatológica. Os resultados mostraram que a rivaroxabana reduziu a incidência de TEV aos 35 dias (4,4% versus 5,7%, RR, 0,77, 95% CI, 0,62-0,96; p=0.02), mas com aumento significativo de sangramento (1,9% versus 0,6%, RR, 0,77, 95% CI, 0,62-0,96; p=0,02), o que suplantou o benefício de seu uso. Uma das discussões sobre o estudo é que a heterogeneidade dos pacientes e a comparação com placebo justificam esses achados, e que uma avaliação em subgrupos e comparação com enoxaparina de longo prazo pode ser importante, uma vez que o TEV também é comum em pacientes clínicos hospitalizados. Os resultados deste estudo ainda não foram publicados. Para profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de quadril e joelho, recomenda-se a dose de 10mg 1x/dia, por um período de 35 dias e 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser iniciado de 6 a 8 horas após o procedimento cirúrgico e com a hemostasia restabelecida.

 

Tabela 12

 

7.4.6.2. Tratamento

A eficácia e segurança da rivaroxabana no tratamento agudo e de longo prazo da TEV foram avaliadas em mais de 4.600 pacientes em dois estudos clínicos controlados randomizados de fase III, EINSTEIN DVT70 e EINSTEIN EXTENSION71. Ambos os estudos utilizaram os mesmos objetivos primários (TEV sintomático recorrente, definido como TVP recorrente ou TEP fatal ou não fatal) e secundários (TVP recorrente, TEP não fatal e mortalidade por todas as causas) de avaliação da eficácia. Nesses estudos, os doentes com comprometimento renal moderado (depuração de creatinina entre 30-49ml/min) foram tratados com a mesma dose que os doentes com taxa de depuração da creatinina superior a 50ml/min.

Uma diferença do EINSTEIN DVT e do RE-COVER, é que a rivaroxabana foi iniciado logo após o diagnóstico de TEV e não após o uso de enoxaparina.

No estudo EINSTEIN (n = 3.449), a rivaroxabana foi utilizada na dose de 15mg 2x/dia, por 3 semanas, seguida de 20mg ao dia por 3, 6 ou 12 meses, e comparada à enoxaparina por um mínimo de 5 dias e varfarina com ajuste de dose para um RNI entre 2,0-3,0. Foram incluídos apenas pacientes com TVP proximal sintomática e excluídos aqueles com TEP sintomático. Os resultados mostraram que a recorrência de TEV (2,1% versus 3,0%, RR 0,70; 95% CI; 0,46-1,07) e de sangramento maior (0,8% versus 1,2%, RR 0,70; 95% CI; 0.35-1.38, P=0,21) foram semelhantes a enoxaparina e varfarina para o tratamento da TEV na fase aguda.

No estudo EINSTEIN EXTENSION (n = 1.196), pacientes com TVP proximal previamente tratados com rivaroxabana ou com enoxaparina e varfarina, por 6 a 12 meses, utilizaram a rivaroxabana 20mg ao dia ou placebo para tratamento adicional de 6 a 12 meses. Os resultados mostraram que a rivaroxabana foi superior ao placebo em relação aos objetivos primários e secundários de eficácia (1,3% versus 7,1%, RR 0,19; 95% CI; 0,09-0,40, p<0,001) com um aumento não significativo no sangramento (0,7% versus 0%, RR 7,89; 95% CI; 0,42-148,99).

O 9º ACCP considera que a indicação da rivaroxabana para o tratamento da TVP aguda e de longo prazo tem uma evidência de qualidade moderada proocada por graves imprecisões relativas às diversas ocorrências e pela falta de dados em relação à segurança de longo prazo. Como foram incluídos muito poucos pacientes com câncer, esses resultados não podem ser extrapolados para esse grupo de pacientes.

Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A rivaroxabana pode ser muito menos incômoda ao paciente, mas esteve associada a um maior sangramento nos estudos de tromboprofilaxia primária. Ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação ao sangramento e complicações hepáticas. Também há a limitação de uso em pacientes com alteração renal e não existe nenhum antídoto. Apesar de ainda não bem estabelecido, deve-se ter precauções na administração de rivaroxabana em pacientes com depuração de creatinina entre 15 e 30ml/min, doença hepática (Child-Pugh classes B e C), uso concomitante de inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoproteína P (amiodarona, verapamil, macrolídeos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobrabital) e uso de anti-inflamatórios não hormonais e inibidores plaquetários.

 

Tabela 13

 

7.4.7. Apixabana

7.4.7.1. Profilaxia

A eficácia e a segurança da apixabana para profilaxia primária de TEV em pacientes submetidos à prótese de quadril e joelho foram avaliadas em três estudos clínicos controlados, randomizados, duplo-cego, fase III, ADVANCE 1-3. O evento primário foi considerado o TEV total (incluindo TEP, TVP proximal e distal, sintomática e assintomática por venografia) e mortalidade por qualquer causa.

No estudo ADVANCE 1, 3.195 pacientes submetidos à prótese de joelho utilizaram apixabana na dose de 2,5mg 2x/dia com início no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia iniciada 1 dia antes da cirurgia, por 10 a 14 dias. A apixabana foi semelhante à enoxaparina em relação à incidência de TEV total e óbito (9,9% versus 8,8%, RR 1,02; 95% CI, 0,78-1,32, p=0,06). O sangramento maior ou clinicamente significante foi menor no grupo da apixabana (2,9% versus 4,3%, RR, 0,67 95% CI, 0,47-0,97, p=0,03)72.

O estudo ADVANCE 273 comparou 3.057 pacientes submetidos à artroplastia de joelho que receberam 2,5mg de apixabana 2x/dia ou 40mg de enoxaparina 1x/dia, por 10 a 14 dias. A primeira dose de apixabana foi administrada de 12 a 24 horas após a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada de 9 a 15 horas antes da cirurgia. Houve menor incidência do evento primário no grupo do apixabana (15,06% versus 24,37%, RR 0,62, 95% CI 0,51-0,34, p<0,0001), com sangramento maior ou clinicamente significante semelhante nos dois grupos (4% versus 5%, RR 0,74, 95% CI, 0,52-1,05, p=0,08).

O estudo ADVANCE 374 (n = 5.407) comparou 2,5mg de apixabana 2x/dia com 40mg de enoxaparina, por 35 dias, em cirurgia para prótese de quadril. A apixabana foi superior a enoxaparina em relação ao evento primário (1,4% versus 3,9%, RR, 0,36; 95% CI, 0,22-0,54, p<0,001). O sangramento maior ou clinicamente significante foi semelhante nos dois grupos (4,8% versus 5,0%, RR, 0,96, 95% CI, 0,76-1,21, p=0,68).

Uma meta-análise75 incluiu os três estudos (n = 7.337) que avaliaram o uso da apixabana 2,5mg 2x/dia em comparação à enoxaparina (40mg ao dia ou 30mg 2x/dia) para profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de joelho. O risco de TEV para o apixabana e enoxaparina foi de 0,47 (95% CI, 0,27-0,82, 0,6% versus 1,2%) e 2,09 (95% CI: 0,99-4,45, 0,6% versus 0,3%), respectivamente. Os óbitos ocorreram em 0,2% no grupo da apixabana e 0,09% no grupo da enoxaparina (OR=1,74; 95% CI, 0,51-5,95). A apixabana esteve associada a um menor risco hemorrágico (OR=0,55, 95% CI: 0,32-0,96). Esses dados demonstraram que nas cirurgias de prótese de joelho a apixabana é mais eficaz e segura que a enoxaparina.

O NICE Guidance considerou o apixabana com eficácia superior à enoxaparina e menor risco hemorrágico, apesar de não estatisticamente significativo. Contudo também alerta para o pequeno período de observação em relação aos eventos adversos.

O 9 º ACCP avaliou quatro estudos que incluíram mais de 12.000 pacientes sob uso de apixabana para profilaxia de prótese de joelho ou quadril. A apixabana reduziu a ocorrência de TVP sintomática em 59% (RR, 0,41; 95% CI, 0,18-0,95) e teve pouco ou nenhum efeito sobre a ocorrência de sangramento maior (RR, 0,76; 95% CI, 0,44-1,32) ou sangramento que necessitou de reoperação (RR, 0,82; 95% CI, 0,15-4,58), em comparação à enoxaparina. Contudo, a mesma crítica em relação aos dois estudos com rivaroxabana também pode ser feita aos estudos ADVANCE 2 e 3, pois a queda de hemoglobina foi calculada em relação à hemoglobina do primeiro dia pós-operatório e não ao pré-operatório, podendo subestimar a taxa de sangramento maior. Os resultados falharam em demonstrar um efeito benéfico ou deletério do apixabana em relação à TEP não fatal (RR, 1,09; 95% CI, 0,31-3,88) e a mortalidade total (RR, 1,87; 95% CI, 0,61-5,74). Os 5 óbitos observados foram no grupo da apixabana. As melhores estimativas sugerem que a apixabana previne 7 TVP sintomáticas em 1.000 pacientes, sem aumento importante de sangramento maior (menos 8 a mais em 5 casos). Contudo, os resultados falharam em demonstrar uma diferença quando todos os TEVs fatais e não fatais foram incluídos. Portanto, baseado em evidência de moderada qualidade, a apixabana foi considerada semelhante à enoxaparina em relação à segurança quanto à ocorrência de TEV sintomático e ao risco hemorrágico, que foi pouco frequente. Contudo, graças à falta de resultados de segurança de longa duração em estudos na fase IV, ainda há indicação preferencial de enoxaparina.

O estudo ADOPT76 foi o estudo que avaliou a apixabana na prevenção do TEV em pacientes com doença aguda, hospitalizados, com insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência respiratória ou outro quadro clínico agudo e pelo menos mais um fator de risco para TEV. Foram incluídos 6.528 pacientes, que utilizaram apixabana 2,5mg 2x/dia por 30 dias ou enoxaparina 40mg 1x/dia por 6 a 14 dias. A ocorrência de TEV foi semelhante entre os grupos (2,71% versus 3,06%%; RR, 0,87; 95% CI, 0,62-1,23), com maior sangramento no grupo da apixabana (2,7% versus 2,1%, RR, 1,28; 95% CI, 0,93-1,76). Portanto, esses resultados evidenciam que a apixabana para a profilaxia de TEV em pacientes clínicos hospitalizados não foi superior à enoxaparina e esteve associado a um maior sangramento, não sendo indicado o seu uso nessa situação.

Para profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de quadril e joelho, recomenda-se a dose de 2,5mg 2x/dia, por um período de 32 a 38 dias e 10 a 14 dias, respectivamente. O medicamento deve ser iniciado de 12 a 24 horas após o procedimento cirúrgico e com a hemostasia restabelecida.

Alguns aspectos que devem ser avaliados na escolha do anticoagulante é a tolerância do paciente a injeções diárias, histórico de plaquetopenia induzida pela heparina, função renal, necessidade de controle laboratorial, custo do tratamento e disponibilidade de antídoto para o tratamento das intoxicações. A apixabana pode ser muito menos incômoda ao paciente, e semelhante ou superior à enoxaparina em relação à eficácia e segurança na tromboprofilaxia de cirurgias de prótese de joelho e quadril. Ainda há falta de estudos na fase IV, para melhor embasar a segurança do uso desse medicamento, particularmente em relação ao sangramento e complicações hepáticas. Há uma menor limitação em pacientes com alteração renal, quando comparada a dabigatrana e rivaroxabana, e não existe nenhum antídoto. Apesar de ainda não bem estabelecido, deve haver precauções na administração de apixabana em pacientes com depuração de creatinina entre 15 e 30ml/minuto, doença hepática (Child-Pugh classes A e B), uso concomitante de inibidores/indutores de CYP3A4 ou glicoproteína P (amiodarona, verapamil, macrolídeos, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobrabital), uso de anti-inflamatórios não hormonais e inibidores plaquetários e pacientes com aumento de transaminase hepática.

 

Tabela 14

 

7.4.7.2. Tratamento

Não existem até o momento recomendações para o uso da apixabana no tratamento de TEV. Estudos estão em andamento.

7.5. Comparação entre os novos anticoagulantes

A comparação de apixabana, dabigatrana e rivaroxabana na profilaxia de TEV em prótese de joelho ou quadril é indireta, e realizada através dos vários estudos que compararam esses novos anticoagulantes com a enoxaparina. Uma das críticas a esse tipo de comparação é que pode haver diferença no desenho dos estudos, além dos centros onde os mesmos foram desenvolvidos.

Uma revisão77 incluindo apenas estudos randomizados na comparação entre a segurança e a eficácia do apixabana em relação aos outros anticoagulantes na profilaxia de TEV em cirurgias de prótese de joelho e quadril revelou que TEV e óbitos são mais frequentes com a dabigatrana quando comparada à apixabana na cirurgia de quadril (OR, 2,51; 95% CI, 1,50-4,21) e joelho (OR, 1,72; 95% CI, 1,22-2,42). A rivaroxabana foi semelhante à apixabana em cirurgias de quadril e joelho (OR, 0,69; 95% CI, 0,38-1,25 e OR, 0,83; 95% CI, 0,57-1,19, respectivamente). Não houve diferença em relação ao sangramento maior.

Outra meta-análise78 que incluiu 12 estudos com uso de rivaroxabana ou apixabana em comparação à enoxaparina demonstrou que a apixabana está associada a uma menor incidência de sangramento em cirurgias de prótese de joelho (6.496 pacientes, RR 0,56, 95% CI 0,32-0,96) com o mesmo número de casos de sangramento maior (5.699 pacientes, RR 1,40, 95% CI, 0,56-3,52). Não houve diferença no sangramento nas próteses de quadril.

Maratea e cols.79 avaliaram oito estudos comparando os novos anticoagulantes na profilaxia de TEV para prótese de joelho e quadril. A dabigatrana 150mg ao dia foi menos eficaz que a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 2,0, 95% CI, 1,61 - 2,50) e a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03). A dabigatrana 220mg ao dia também foi menos eficaz que a apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 1,66, 95% CI, 1,33-2,08) e a rivaroxabana 10mg ao dia (RR 2,38, 95% CI, 1,85-3,03). Não houve diferença na eficácia da dabigatrana nas doses de 150mg e 220mg ao dia (RR 0,83, 95% CI, 0,67-1,02). A rivaroxabana 10mg ao dia foi superior ao apixabana 2,5mg 2x/dia (RR 0,70, 95% CI, 0,53-0,90). A comparação indireta entre a rivaroxabana e a dabigatrana para a tromboprofilaxia primária na prótese de joelho e quadril demonstrou que a rivaroxabana foi superior à dabigatrana na prevenção do TEV RR 0,50 (95% CI, 0,37-0,68), mas com maior risco hemorrágico RR 1,14 (95% CI, 0,80-1,64).

Recentemente, houve a publicação de uma meta-análise80 em que se demonstrou que o uso de potentes anticoagulantes, incluindo dabigatrana e rivaroxabana, estão associados à maior mortalidade, quando comparadas a métodos mecânicos e varfarina. Contudo, como pontuado por Eriksson e cols.81, esse estudo apresenta inúmeras falhas, desde a inclusão de estudos com desenhos diferentes, generalizando o resultado observado com um anticoagulante para o grupo total, diferentes durações de profilaxia, falta de correção dos resultados por fatores intervenientes, entre outros.

7.6. Bivalirudina

Identificamos um único estudo82 aberto de fase II, com 222 pacientes, que avaliou eficácia e segurança de diferentes doses de bivalirudina na profilaxia de TEV em pacientes submetidos a grandes cirurgias ortopédicas de quadril e joelho. Foram avaliados seis diferentes regimes que variaram de 0,3mg/kg a cada 12h até 1,0mg/kg a cada 8h por via subcutânea. No momento da alta os pacientes eram submetidos à venografia bilateral e a dose mais alta foi a que apresentou as menores taxas de TVP total (17%) e TVP proximal (2%), que foram significativamente diferentes das doses menores, cujas incidências agrupadas foram de 43% de TVP total e 20% de TVP proximal (p=0,01 e p=0,023, respectivamente). Graças à falta de estudos, não é possível fazer recomendações para o uso de bivalirudina no tratamento e profilaxia da TVP.

7.7. Terapia antiplaquetária no TEV

Fisiopatologicamente, trombose arterial e venosa são consideradas entidades distintas, com a trombose arterial envolvendo principalmente plaquetas (coágulo branco) e a trombose venosa sendo causada pela formação de fibrina e deposição de hemácias (trombo vermelho). Todavia, algumas características são comuns tanto aos eventos arteriais como venosos. Na realidade, plaquetas, fibrina e hemácias estão presentes tanto em trombos arteriais quanto venosos, embora em proporções diferentes. Também há evidências de que ocorre ativação plaquetária em trombos venosos e que a inibição da P-selectina, uma proteína encontrada na superfície de plaquetas ativadas, pode levar à resolução de trombose venosa83. Tais fatos podem justificar algum efeito dos antiplaquetários na prevenção de eventos venosos.

Embora haja muitas evidências no que diz respeito ao efeito benéfico dos antiplaquetários na profilaxia secundária de eventos arteriais, estas medicações não foram estudadas no tratamento da TVP ou do TEP e os dados relacionados à profilaxia de TEV são pouco consistentes. Há estudos que sugerem uma redução no risco de TEV de cerca de 25% após procedimentos cirúrgicos, mas não há indicação de que este seja um método ideal de profilaxia, nem estudos bem desenhados de comparação direta com heparinas ou com cumarínicos84.

Duas meta-análises, uma em pacientes de cirurgia geral publicada em 19886 e outra em pacientes submetidos à artroplastia total de quadril, publicada em 199485, não demonstraram efeito benéfico da aspirina na redução de TEV. Por outro lado, em uma revisão sistemática publicada também em 1994, e que incluiu dados de 9.623 pacientes, sendo 814 clínicos e 8.809 cirúrgicos, os autores concluem que as medicações antiplaquetárias diminuíram em 39% a incidência de TVP e em 64% a incidência de TEP, e que o efeito foi detectado tanto nos diversos grupos de pacientes cirúrgicos como nos pacientes clínicos de alto risco86. A validade de tais conclusões, entretanto, tem sido amplamente questionada. A maioria dos estudos incluídos nesta revisão sistemática apresentava N inferior a 200, não era cego e havia sido publicada nas décadas de 1970 e 80. Houve ainda uma ampla gama de medicações utilizadas, incluindo AAS (ácido acetilsalicílico, aspirina) em doses variadas, dipiridamol, suloctidil, hidroxicloroquina, ticlopidina e sulfinopirizone isolados ou em associação. O método de detecção de TEV foi bastante variado e, em cinco estudos, houve utilização concomitante de HNF. Por fim, a análise dos diversos subgrupos não demonstrou redução no risco de TEV nos pacientes clínicos de alto risco.

Um grande estudo87 prospectivo, randomizado, com 17.444 pacientes, comparou o efeito da aspirina com placebo na incidência de TEV após cirurgia ortopédica, sendo 13.356 fraturas de quadril, 2.648 artroplastias de quadril e 1.440 artroplastias de joelho. Utilizou-se AAS 160mg ou placebo durante 35 dias, e o objetivo foi avaliar morbidade e mortalidade intra-hospitalar até o final dos 35 dias. Vale ressaltar que foi utilizada HNF em 18% dos pacientes, HBPM em 26% e meias elásticas de compressão gradual (MECG) em 30%. No grupo que utilizou AAS, houve uma redução significativa na incidência de TEV total, HR= 0,71 (IC 95% 0,54-0,94); TVP, HR= 0,71 (IC 95% 0,52-0,97) e TEP fatal HR=0,42 (IC 95% 0,24-0,73). Esta redução do risco manteve-se naqueles pacientes sem uso de heparina ou em uso de HNF, mas não foi observada naqueles em uso concomitante de HBPM. Nos pacientes submetidos à artroplastia de quadril ou joelho, o uso de AAS não reduziu a incidência de TVP ou TEP.

Identificamos apenas três pequenos estudos de comparação direta de AAS com medicações habitualmente utilizadas para profilaxia de TEV. Um deles comparou a eficácia e a segurança do AAS com a do danaparoide em 251 pacientes submetidos à cirurgia por fratura de quadril. Trata-se de um estudo cego e randomizado, e a dose de AAS utilizada foi de 100mg 2x/dia, durante 14 dias. Todos os pacientes realizavam fibrinogênio marcado ou pletismografia e os casos suspeitos de TVP foram confirmados com venografia. A incidência de TEV foi significativamente menor no grupo danaparoide [27,8% versus 44,3% no grupo AAS, RRR=37,3 (IC 95% 3,7-59,7] e a incidência de hemorragias foi de 1,6% no grupo danaparoide versus 6,4% nos pacientes que receberam placebo (p=NS)88.

Em outro estudo, 312 pacientes submetidos à artroplastia de quadril ou joelho foram randomizados para AAS 325mg 2x/dia ou varfarin. A incidência de TEV foi de 33,1% no grupo da aspirina e de 24,7% no grupo varfarin (p=NS)89. Em um último estudo em artroplastia de joelho, Westrich e cols.90 randomizaram 275 pacientes para receber AAS 325mg, iniciando no dia da cirurgia, ou enoxaparina 30mg 2x/dia, mas iniciada apenas 48h após a cirurgia. As medicações foram mantidas por 3 semanas, sendo a dose de enoxaparina reduzida para 40mg 1x/dia após a alta. A incidência de TEV foi de 17,8% no grupo AAS versus 14,1% no grupo enoxaparina (p=NS). Em ambos os estudos o tamanho da amostra foi pequeno e a falta de poder do estudo pode explicar porque as diferenças detectadas entre AAS e o grupo controle não foram estatisticamente significativas. Além disso, o inicio tardio da enoxaparina no estudo de Westrich pode ter colaborado para os eventos de TEV detectados nesse grupo.

A análise de dados conjuntados de dois estudos recentes91,92 sugerem um efeito benéfico do AAS 100mg por dia, nos pacientes que suspendem a anticoagulação oral após 3 a 6 meses do tratamento da TVP. Verifica-se uma redução de pelo menos 30% na recorrência de episódios de TEV além de redução de 42% na recorrência de outros eventos vasculares nestes pacientes.

 

Tabela 15

 

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8. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na insuficiência cardíaca

8.1. Introdução

A anticoagulação plena em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) tem sido alvo de diferentes estudos ao longo dos últimos anos. Ainda hoje seu emprego de forma ampla é alvo de críticas, sendo indicada somente em situações específicas. Novas medicações têm sido desenvolvidas recentemente, porém ainda sem função estabelecida e nem de forma definitiva neste meio. Abaixo, esta diretriz concentra-se em relatar as indicações de antitrombose especificamente em IC, atentando para os principais estudos já desenvolvidos na área.

8.2. Anticoagulação na insuficiência cardíaca em pacientes com fibrilação atrial

A redução de fração de ejeção de ventrículo esquerdo e a fibrilação atrial (FA) não reumática são preditores independentes de acidente vascular cerebral (AVC)1,2. Entretanto, os dados são conflitantes quanto ao valor preditor de história de IC, uma vez que a prevenção antitrombótica está associada a aumento do risco de sangramento3-5. Adicionalmente, o AAS (ácido acetilsalicílico) pode teoricamente interagir com inibidores da enzima conversora de angiotensina diminuindo o benefício dos mesmos4. As recomendações de profilaxia estão baseadas no efeito clinico considerando-se o risco de AVC versus risco de sangramento5.

8.2.1. Aplicação de escores de risco de tromboembolismo na fibrilação atrial

Para orientação de uso de medicações visando diminuir a incidência de fenômenos tromboembólicos usualmente se utiliza de escores de risco. Entretanto, todos os escores publicados tem somente modesta habilidade de prever AVC em FA (estatística entre 0,55 e 0,70)6. O mais validado é o CHADS2 para estratificação de risco (C, piora da insuficiência cardíaca; H, história de hipertensão; A, idade >75 anos; D, diabetes; S, AVC ou episódio isquêmico transitório)7. Cada fator de risco tem peso de 1 ponto, exceto o S que tem peso 2, sendo preconizada a anticoagulação com varfarina caso o escore seja >2. Recentemente, tem-se utilizado o CHA2DS2VASc incorporando novos fatores de risco8. A idade >75 anos passa a valer 2 pontos; além disso, V significa infarto agudo do miocárdio prévio, doença vascular periférica ou placa na aorta e tem valor de 1 ponto; A, idade entre 65-74 soma mais 1 ponto; assim como sexo feminino representado pelas letras Sc. Consideram-se os valores da versão anterior do escore, sendo baixo risco para FA na ausência de fator de risco e risco intermediário com escore de 1. Já o alto risco é considerado quando escore >2. Não existem estudos prospectivos específicos para IC. (A Seção 4, intitulada Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na fibrilação atrial, também aborda os escores CHADS2 e CHA2DS2VASc.)

Toda a indicação de medicamentos deve ser também avaliada diante do escore de risco de sangramento HAS-BLED (H, hipertensão arterial com sistólica >160mmHg com peso de 1 ponto; A, função hepática ou renal alteradas com 1 ponto cada; S, AVC, 1 ponto; B, sangramento, 1 ponto; L, RNI lábil, 1 ponto; E, idoso (>75 anos), 1 ponto; D, droga ou álcool com 1 ponto cada)9. Três ou mais pontos indicam alto risco de sangramento em um ano e o uso de medicações na prevenção de tromboembolismo tem que ser balanceado frente ao risco. Para justificar medicações que não estão associadas à redução de mortalidade, o número de AVCs não fatais evitados deve ser maior que 1/3 do número de episódios de sangramento maiores extracranianos6. (A Seção 4, intitulada Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes na fibrilação atrial, também aborda os escores HAS-BLED.)

 

Tabela 1

 

8.3. Anticoagulação na insuficiência cardíaca em pacientes em ritmo sinusal

Em pacientes com IC em ritmo sinusal, o estudo WATCH avaliou, em 23 meses, pacientes em uso de antagonista de vitamina K com dose ajustada de acordo com o RNI, apresentando incidência de AVC de 0,7% em comparação com 2,1%, sob o uso de 162mg de AAS e 2,5% sob o uso de clopidogrel 75mg (p<0,05)10. Hospitalizações foram maiores no grupo AAS (22,2%) versus grupo antagonista da vitamina K. Não houve diferença quanto à mortalidade. Entretanto, não houve grupo placebo. O estudo WASH com número limitado de pacientes com IC e ritmo sinusal não demonstrou beneficio do antagonista de vitamina K quanto à mortalidade, mas reduziu a incidência de AVC em comparação com placebo e AAS. Hospitalização foi mais frequente no grupo AAS 300mg (58%) versus 42% do grupo antagonista da vitamina K, e 48% sem profilaxia (p=0,05)11. No estudo WARCEF12, recém-publicado, avaliou-se 2.305 pacientes de 176 centros em 11 países, com FEVE inferior a 35%, em ritmo sinusal. Este estudo duplo-cego comparou o tratamento com varfarina com INR alvo de 2-3,5 versus aspirina numa dose de 325mg diariamente. O acompanhamento médio do estudo foi de 3,5 anos, e em comparação com a aspirina, a varfarina não reduziu significativamente a taxa de desfecho primário (7,47 eventos por 100 pacientes-anos no braço varfarina e 7,93 no grupo de aspirina).

Atualmente, portanto, a anticoagulação plena é indicada para pacientes com IC em ritmo sinusal, somente como profilaxia secundária para eventos tromboembólicos.

 

Tabela 2

 

8.4. Novos anticoagulantes na insuficiência cardíaca

No cenário da FA, novos anticoagulantes têm sido propostos recentemente. Os ensaios clínicos RE-LY, ROCKET AF, e ARISTOTLE foram publicados recentemente e compararam varfarina com dabigatrana, rivaroxabana e apixabana para prevenção do desfecho primário de AVC ou embolia sistêmica. No RE-LY que testou a dabigatrana, um inibidor competitivo da trombina, de 18.113 pacientes com FA, 5.793 eram portadores de IC (32%)13. Na análise de subgrupos pré-especificada de pacientes sintomáticos para IC, dabigatrana nas doses de 110mg e 150mg utilizado 2x/dia não foi inferior ou superior à varfarina para prevenção do desfecho primário, embora no grupo total na dose de 150mg tenha reduzido o desfecho primário de 1,53% para 1,11% (p<0.001 para superioridade). Não houve diferença quanto à mortalidade. Pacientes com depuração de creatinina <30ml/min não devem receber dabigatrana e pacientes com algum grau de insuficiência renal ou de baixo peso devem receber dose menor14. No estudo ROCKET, avaliou-se a rivaroxabana, um inibidor direto do fator X ativado, com inclusão de 14.264 pacientes sendo 8.851 portadores de IC (62%). A rivaroxabana não foi inferior à varfarina no grupo total e em portadores de IC na prevenção de AVC ou embolia sistêmica15. Já o estudo ARISTOTLE testou a apixabana, inibidor do fator X ativado, em 18.201 pacientes sendo 6.451 com IC16. No grupo total em comparação com a varfarina, a apixabana reduziu o desfecho primário de 1,6% para 1,27% (p=0,01 para superioridade) e sangramento importante de 3,09% para 2,13% (p<0,001), mas a redução de mortalidade foi de 3,95% para 3,52% com p=0,047, ou seja, próximo de 0,05 apesar da inclusão de um número elevado de pacientes. Entretanto, na análise de subgrupo em pacientes com IC, a apixabana não foi superior à varfarina. A utilização destes novos anticoagulantes tem as desvantagens do custo superior e das limitações do tratamento de episódios de sangramento, mas com a vantagem da não necessidade de monitorização do RNI, importante em pacientes não aderentes a um protocolo de controle adequado. Mas as limitações mais importantes são a falta de estudos de fase IV para avaliar segurança na população sob mundo real de utilização, e de estudos específicos para IC. Também não existem publicações com inclusão de pacientes com IC causada pela doença de chagas, o que seria importante porque existe sugestão de que microembolismo seria mais frequente nesta doença17.

 

Tabela 3

 

8.5. Anticoagulação na insuficiência cardíaca por doença de chagas

A doença de chagas permanece sendo um grave problema de saúde pública no Brasil com um contingente de cerca de 5 milhões de infectados. Sabe-se que 30% desses pacientes desenvolverão a forma clínica sintomática que é a cardiopatia chagásica crônica (CCC), sendo o estágio de maior gravidade da doença. Suas manifestações clínicas mais comuns são taquicardias, bradiarritmias, fenômenos tromboembólicos e IC18.

Os fenômenos tromboembólicos são complicações frequentes por causa da presença de discinesias e aneurismas ventriculares, dilatação das câmaras cardíacas, estase venosa e presença de fibrilação atrial19.

A presença destes fatores favorece a formação de trombos intracavitários com consequente embolização sistêmica ou pulmonar. A doença de chagas é a terceira causa de IC no Brasil20. A incidência anual de fenômenos tromboembólicos é de 1 a 2% na CCC, estando associados com aneurisma da ponta do ventrículo esquerdo e trombose mural.

Diante das peculiaridades da doença de chagas, a última atualização da diretriz brasileira de IC crônica considera que o tratamento da IC de origem chagásica é semelhante ao de outras etiologias, diferindo apenas no nível de evidência5.

8.5.1. Aplicação de escores de risco de tromboembolismo na doença de chagas

Para o tratamento com a finalidade de reduzir os fenômenos tromboembólicos na IC, na presença de FA, utiliza-se o CHADS2 como estratificação de risco e mais recentemente o CHA2DS2VASC. Segue-se, dessa forma, a mesma recomendação de outras formas de IC para o uso de varfarina.

Um trabalho brasileiro publicado em 200821 mostrou o desenvolvimento de um escore (IPEC/FIOCRUZ - Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas/Fundação Osvaldo Cruz), para avaliar o risco e prevenir o acidente vascular encefálico especificamente em doença de chagas. A presença de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo contribuiu com 2 pontos, e aneurisma apical, alteração da repolarização ventricular e idade >48 anos com 1 ponto cada. Analisando o risco/benefício, a varfarina estaria indicada para pacientes com 4 a 5 pontos (neste subgrupo há incidência de 4,4% de AVC versus 2% de sangramento grave ao ano). No subgrupo com escore de 3 pontos, as taxas de eventos e sangramento com anticoagulante se equivalem, podendo ser indicados varfarina ou AAS. Em pacientes que perfazem 2 pontos, graças à baixa incidência de AVC, recomenda-se AAS ou nenhuma profilaxia.

Ver Tabelas 4 e 5.

8.5.2. Anticoagulação com heparina em pacientes com doença de chagas

Anticoagulantes como heparina não fracionada de baixo peso molecular podem ser utilizados neste grupo de pacientes. Outros antiagregantes plaquetários e anticoagulantes não foram testados na população chagásica, não havendo portanto recomendação na sua indicação. As recomendações seguem a mesma linha de pacientes com IC de outra etiologia.

8.5.3. Utilização de novos anticoagulantes orais em pacientes com doença de chagas

Ensaios clínicos recentes como RE-LY, ROCKET AF e ARISTOTLE compararam dabigatrana, rivaroxabana e apixabana contra varfarina para prevenção de tromboembolismo sistêmico. No entanto, não houve inclusão de pacientes chagásicos nestes estudos, não havendo evidência para sua utilização nesse grupo de pacientes13,15,16.

8.6. Referências

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9. Utilização de antiagregantes plaquetários e anticoagulantes no período perioperatório de cirurgia cardíaca e não cardíaca

9.1. Introdução

Na fisiopatogenia de certas doenças cardiovasculares frequentemente encontramos algumas complicações tromboembólicas, motivo pelo qual sua terapêutica contempla a utilização de drogas que inibem a agregação plaquetária e outras que retardam a coagulação sanguínea. No entanto, no período perioperatório esta ação pode ser inconveniente, porque a coagulação sanguínea terá que estar parcialmente ou totalmente íntegra para o sucesso do procedimento cirúrgico. Isto cria um paradoxo que terá que ser enfrentado pelos profissionais envolvidos nos procedimentos perioperatórios que deverão usar as evidências para pender a balança: risco de sangramento/risco de evento tromboembólico para o lado de maior segurança do paciente. Esperamos que as recomendações a seguir ajudem os consultores a encontrar o menor risco.

9.2. Indicações de antiagregantes plaquetários em cirurgia cardíaca

9.2.1. AAS

O efeito do AAS (ácido acetilsalicílico) está plenamente demonstrado em redução de mortalidade, infarto do miocárdio e tromboembolismo cerebral em pacientes de risco para eventos tromboembólicos, ao preço de maior risco de sangramentos1. Doses de 75-100mg são igualmente eficazes que doses de mais de 300mg, com menor risco de sangramento2. Por outro lado, é reconhecida a variabilidade de resposta individual à administração de AAS, como dos demais antiplaquetários. Entretanto, não há meios clínicos práticos de personalizar sua administração e dosagem.

Em pacientes que vão para cirurgia cardíaca, a relação risco/benefício da manutenção do AAS no pré-operatório depende da urgência, do risco cardiovascular do paciente, das medicações antitrombóticas associadas e do risco de sangramento3.

Embora no passado tenha havido recomendação para interrupção do uso de AAS por 3 a 5 dias previamente à cirurgia cardíaca, isto não é mais recomendado há alguns anos pela maioria dos centros4. As diretrizes atuais da American Heart Association/American College of Cardiology para cirurgia de revascularização inclusive recomendam a administração de AAS previamente ao procedimento cirúrgico, como Classe I, pois há evidências de sua relação com melhores desfechos pós-operatórios5. No manejo perioperatório moderno, eventuais sangramentos são raramente associados à administração mantida de AAS (ver Tabela 1).

9.2.2. Tienopiridínicos

O agente de primeira geração desta classe empregada em clínica foi a ticlopidina. Na segunda geração, foi introduzido o clopidogrel, que passou a ser preferido pela menor incidência de discrasias sanguíneas e toxicidade à medula óssea6. Mais recentemente, foi introduzido o prasugrel. Medicamentos antiplaquetários desta classe estão relacionados à importante sangramento no pós-operatório e devem ser evitados, ou requerem medidas específicas no manejo perioperatório. Todos eles bloqueiam irreversivelmente a agregação plaquetária, sem disponibilidade de antídotos. Desta forma, para restaurar a função das plaquetas, é necessário interrompê-los e aguardar um intervalo de tempo suficiente para se renovar a população plaquetária circulante, em geral após 5 a 7 dias.

Por causa de algumas características diferentes, específicas de cada agente, elas devem ser comentadas separadamente (ver Tabela 2).

9.2.2.1. Ticlopidina

Este tienopiridínico de primeira geração reduz a incidência de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio e morte de causa vascular, com efeito superior ao AAS. O efeito máximo ocorre após 3 a 5 dias e perdura por até 10 dias após sua interrupção. Os efeitos adversos incluem diarreia, reações alérgicas, urticária e eritema, além de distúrbios hemorrágicos (epistaxes, equimoses, menorragia) e hematológicos (leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia)7.

Em revisões sistemáticas de grandes ensaios clínicos, considerou-se pelo menos tão eficaz ou melhor que AAS na prevenção de eventos cardiovasculares. Porém, com o advento do clopidogrel, droga da mesma classe e com menos efeitos colaterais, passou a ter papel secundário na prática clínica, principalmente por causa das ocorrências de diarreia e neutropenia8.

9.2.2.2. Clopidogrel

Esse tienopiridínico, inibidor do receptor ADP P2Y12 é o mais largamente utilizado. Bloqueia irreversivelmente a agregação plaquetária e por isto deve ter sua administração interrompida por 5 a 7 dias antes do procedimento cirúrgico, para que seja provido tempo suficiente para a renovação da população plaquetária.

Recente análise multicêntrica avaliou o impacto da exposição a clopidogrel por tempo igual ou inferior a 5 dias antes de cirurgia de revascularização miocárdica em pacientes com síndromes coronárias agudas (SCA), para os desfechos de reoperação, sangramento maior e tempo de hospitalização. Encontrou-se risco ajustado de reoperação (odds ratio, OR) de 9,80, 95% CI 2,18 a 43,95 (p=0,01) no grupo em uso de clopidogrel, no qual o índice de reoperações foi 6,4%, comparado com 1,7% no grupo sem clopidogrel (p=0,004)9.

Por outro lado, outra análise recente, que inclui três diferentes décadas, com resultados comparados, mostra, de forma muito interessante, que o manejo de pacientes cirúrgicos sob uso de clopidogrel vem melhorando, pela redução significativa da ocorrência de sangramentos e da mortalidade nos anos mais recentes10.

Existe variabilidade individual na resposta ao clopidogrel, graças a características genéticas de cada paciente. Por esta razão, há recomendação para se realizar avaliação laboratorial (point of caretesting) a fim de verificar sua ação do paciente específico3.

Para pacientes com síndrome coronária aguda (SCA) recente, estabilizados com tratamento medicamentoso, a estratégia preferida é a descontinuação do mesmo por 5 dias antes da cirurgia, como citado acima. Durante esse período, recomenda-se administração de AAS 100mg/dia e heparina. Para pacientes em alto risco de eventos isquêmicos graves (prévia cirurgia de revascularização miocárdica, em procedimentos complexos ou com comorbidades não cardíacas), embora pouco praticada, existe a recomendação de fazer a antiagregação plaquetária como "ponte para cirurgia" com as drogas de curta duração, inibidoras da glicoproteína IIb/IIa, como eptifibatide e tirofiban4.

9.2.3. Inibidores de glicoproteína IIb/IIIa

Fármacos desta classe bloqueiam a rota final da agregação plaquetária, impedindo a ligação do fibrinogênio aos receptores glicoproteína (GP) IIb/IIIa e sua conversão em fibrina. As drogas disponíveis em clínica são tirofiban, abciximab e eptifibatide, todas para administração endovenosa. Seu rápido início de ação, que ocorre minutos após a administração e sua potência, tornam-nas particularmente eficazes para uso em angioplastias coronárias percutâneas e SCA, mas ao custo de maior risco de sangramento11. Existem variações quanto ao mecanismo de ação e duração do efeito entre elas:

Tirofiban e eptifibatide. São agentes com efeito de curta duração e reversível. O tirofiban é um peptídeo-mimético com sequência de aminoácidos similar ao fibrinogênio e o eptifibatide é um hexapeptídio que inclui 3 aminoácidos em sequência similar ao veneno ofídico botrópico12.

Abciximab. É um anticorpo monoclonal de longa ação que inibe a geração da trombina. Tem meia-vida curta no plasma e demonstra reatividade cruzada com receptores de leucócitos. Tem ação potente na inibição das plaquetas, com recuperação gradual após 24 a 48 horas da cessação da administração12.

Há recomendação de uso desses agentes, juntamente com a heparina não fracionada, por curto período de tempo pré-operatório, como ponte para a cirurgia, em pacientes com SCA que vinham em uso de clopidogrel. Este deve ser retirado ao menos 5 dias antes da cirurgia. Durante esse período, recomenda-se continuar com AAS em dose baixa (até 100mg) e heparina. Uma alternativa, embora pouco praticada na clínica, seria a administração de inibidores da GP IIb/IIIa, para prevenir eventos isquêmicos na fase de espera para a cirurgia, mas ao custo de maior risco de sangramento. Em pacientes de alto risco para sangramento, existe a alternativa de fazer esta ponte com emprego de balão intra-aórtico por 48-72 horas prévias ao procedimento cirúrgico4. No Brasil, a ponte pós-clopidogrel tem sido mais praticada com heparina não fracionada e manutenção do AAS.

Pacientes que vão à cirurgia em uso de inibidores da GP IIb/IIIa requerem medidas especiais e suspensão da medicação, se não for possível antes, no momento do procedimento. Eptifibatide e tirofiban têm meia-vida curta, de cerca de 2 horas, e poderá haver recuperação da agregação plaquetária já ao final da cirurgia de revascularização. Já com abciximab, embora tenha meia-vida curta no plasma (10 min), a dissociação das plaquetas ocorre gradualmente e com meia-vida de 4 horas, de maneira que a função plaquetária retornará ao normal após 24-48 horas, podendo haver efeito rebote posterior. Caso ocorra sangramento excessivo, as recomendações incluem transfusão de plaquetas frescas, bem como suplementação de fibrinogênio com plasma fresco ou crioprecipitado, todas estas medidas isoladamente ou em combinação13 (ver Tabela 3).

9.2.4. Inibidores do receptor P2Y12

Para que ocorra a completa agregação é necessário o bloqueio de ambos os receptores (P2Y1 e P2Y12), entretanto, o P2Y12 predomina, e sua ligação com a adenosina resulta em um aumento na produção de tromboxano e agregação plaquetária prolongada14-18.

A terapia antiplaquetária recomendada para pacientes com SCA e para aqueles que irão se submeter a implante de stents coronários é composta pelo uso de ácido acetilsalicílico e um inibidor do receptor P2Y1219,20.

Os novos inibidores do receptor P2Y12 alteram a conformação deste receptor, resultando em inibição reversível do mesmo, ao contrário do que ocorria com o uso dos antigos inibidores plaquetários como a ticlopidina e o clopidogrel, que se uniam irreversivelmente à plaqueta21,22. A inibição plaquetária obtida pelos novos inibidores, prasugrel e ticagrelor, tem início mais cedo, em média de 15 a 30 minutos após a dose inicial contra 1 a 2 horas após a dose inicial de clopidogrel, que tem um efeito maior, de 60 a 70% de inibição após 2 a 4 horas da dose inicial contra 30% após 5 horas da dose inicial de clopidogrel, e ainda apresenta uma durabilidade de ação maior, de até 10 dias contra 7 do clopidogrel23-30. Pacientes portadores de SCA tratados com prasugrel estão mais protegidos contra eventos isquêmicos quando comparados aos pacientes tratados com clopidogrel. Entretanto, apresentam um risco maior de sangramento31.

Na literatura, alguns fatores são relacionados com um risco aumentado de sangramento pós-operatório como idade avançada, anemia pré-operatória, operações de emergência, cirurgias com longo tempo de circulação extracorpórea, e algumas outras comorbidades como insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica e insuficiência renal. Além destas, um fator importante associado a sangramento é a utilização de agentes antiplaquetários no pré-operatório. Este tipo de medicamento é comum em pacientes portadores de doença coronária, especialmente os com SCA. Uma série de trabalhos evidenciou que o uso do inibidor do receptor P2Y12 está associado a um sangramento maior e que nem mesmo as operações sem circulação extracorpórea (CEC) parecem prevenir isto9,32-34. Três estudos sugerem que o uso de bloqueadores do receptor P2Y12 associado ao AAS diminui a incidência de eventos isquêmicos e não aumenta o índice de sangramento desde que as drogas bloqueadoras do receptor P2Y12 sejam interrompidas com pelo menos 5 dias antes da operação35-37. Dois estudos recentes mostram que a interrupção 3 dias antes da cirurgia coronária já seria suficiente38,39.

Os dois novos agentes bloqueadores do receptor P2Y12, prasugrel e ticagrelor, quando comparados ao clopidogrel, não apresentaram em algumas séries um aumento excessivo no sangramento40,41. Entretanto, este fato não está associado a operações coronárias, ou seja, mesmo que não seja demonstrado um aumento na incidência de sangramento com o uso destas medicações, o sangramento associado à revascularização cirúrgica do miocárdio em pacientes fazendo uso destes novos agentes antiplaquetários continua aumentado41. Há trabalhos que demonstram uma chance de sangramento até 4 vezes maior do prasugrel quando comparado ao clopidogrel e, quando comparamos o ticagrelor com o clopidogrel, ambos apresentam o mesmo risco de sangramento durante a cirurgia se a medicação foi ingerida até 72 horas antes da operação31,42.

A Society of Thoracic Surgery (STS), em diretriz publicada em 20113, recomenda a interrupção dos agentes bloqueadores dos receptores P2Y12 por pelo menos 3 dias antes da realização do procedimento cirúrgico. A recomendação prévia era de que se esperasse de 5 a 7 dias após a interrupção destes medicamentos para se realizar a operação. Muitos cirurgiões, entretanto, não esperavam por este período de tempo37 e, como alguns estudos38,39 sugerem que 3 dias são suficientes, esta é a recomendação atual da STS.

O AAS diminui a incidência de oclusão de enxertos venosos no período pós-operatório. A literatura apresenta uma revisão sistemática da expansão deste conceito para as drogas antiplaquetárias43. O seu uso sistemático após a revascularização do miocárdio aumenta a incidência de reoperação causada pelo sangramento e não está indicado diante das evidências disponíveis no momento. O uso dos bloqueadores do receptor P2Y12 está indicado nos pacientes com alguma contraindicação para o uso do AAS no pós-operatório44. Nos casos em que seu uso é mandatório, a sua reintrodução deve ser feita 48 horas após o término da cirurgia.

A American Heart Association, em conjunto com a American Association for Thoracic Surgery e com a STS, em sua diretriz para cirurgia de revascularização do miocárdio de 2011, em relação ao manejo de drogas antiplaquetárias, recomendam a suspensão do ticagrelor por 5 dias antes da cirurgia, e do prasugrel por 7 dias antes do procedimento. Nos casos de operações de urgência, recomenda-se que, quando possível, estes medicamentos sejam suspensos por pelo menos 24 horas5 (ver Tabela 4).

9.2.5. Cilostazol

Droga inibidora da cAMP, tem função antiplaquetária e vasodilatadora. Tem sido utilizada com bons resultados em pacientes com doença vascular periférica grave e claudicação intermitente45, na prevenção secundária de AVC46 e, nas doenças coronárias, ajuda a reduzir a reestenose intrastent47,48. Utilizada como parte da terapia tripla associada ao AAS e clopidogrel, diminui a agregação plaquetária em pacientes com infarto agudo do miocárdio que vão para angioplastia primária49. Alguns estudos mostram que sua associação com o AAS não aumenta o tempo de sangramento50.

O cilostazol tem também um efeito sobre a musculatura lisa dos vasos que impediria a ocorrência de hiperplasia51,52. Este efeito, além de prevenir a reestenose intrastent, pode diminuir uma possível hiperplasia intimal que ocorre nos pontos de anastomoses coronárias53.

Onoda K e cols.54 demonstraram os benefícios da associação do cilostazol com o AAS nos pacientes submetidos à revascularização do miocárdio sem CEC. Os autores citam que nas operações sem circulação extracorpórea ocorre um estado de hipercoagulabilidade55,56, e que o cilostazol é benéfico no pós-operatório imediato. Neste estudo, tanto o cilostazol quanto o AAS foram suspensos 7 dias antes da operação (ver Tabela 5).

9.2.6. Dipiridamol e terapia tripla

Os artigos referentes ao dipiridamol são antigos, sendo as últimas publicações de aproximadamente 20 anos atrás. Teoh KH e cols.57, em 1988, publicaram um artigo prospectivo e randomizado em 58 pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea em que 40 pacientes receberam dipiridamol pré e transoperatório, comparado com um grupo controle de 18 pacientes. A administração pré-operatória do dipiridamol resultou em menor perda sanguínea e menor necessidade de transfusão de hemoconcentrados, ambas com significância estatística. Os autores concluíram dizendo que o dipiridamol resulta em aumento no número de plaquetas e reduz o risco de sangramento pós-operatório.

Em 1975, outro estudo58 avaliou 12 pacientes submetidos a operações cardíacas com circulação extracorpórea que receberam dipiridamol no pré e transoperatório, comparados com um grupo controle de 38 pacientes. Como o primeiro estudo, relatou aumento no número de plaquetas e não detectou a presença de sangramento aumentado no pós-operatório.

Chesebro e Fuster, em 198659, publicaram um estudo avaliando a eficácia do dipiridamol em prevenir oclusão precoce de ponte de veia safena. Os autores relataram que o agente diminui a deposição plaquetária no enxerto durante a cirurgia e a sua utilização já no período pré-operatório é importante. Como os demais, também não referiram aumento no sangramento pós-operatório.

Em 1978, outro estudo60 avaliou terapia antitrombótica em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio com ponte de safena e artéria torácica interna. Nesta série, os autores relataram que há um beneficio evidente em termos de redução na taxa de oclusão de enxertos em um ano de pós-operatório nos pacientes que receberam dipiridamol, sem apresentar um aumento na incidência de sangramento imediatamente após a cirurgia60,61.

O artigo mais recente é de 1993, referindo um benefício em relação à diminuição na taxa de oclusão de enxertos no pós-operatório tardio nos pacientes que usaram dipiridamol, sem relatar aumento no sangramento no pós-operatório imediato. Na diretriz de 2011 da STS62,63 e da Sociedade Americana de Anestesiologia3, o dipiridamol não é citado como agente responsável por aumento de sangramento pós-operatório.

Com relação à terapia tripla não existe nenhuma evidência segura a ser considerada, motivo pelo qual devemos levar em consideração as evidências que temos das drogas isoladamente (ver Tabela 6).

9.3. Indicações de anticoagulantes em cirurgia cardíaca

9.3.1. Heparina

Pacientes com SCA podem necessitar de tratamento cirúrgico para revascularização miocárdica. Quando em uso de heparina, apresentam maior risco de sangramento pós-operatório com maior necessidade de revisão cirúrgica e de transfusão sanguínea64-73. Portanto, o potencial benefício clínico do uso da heparina no pré-operatório, até o momento cirúrgico, deve ser balanceado com o risco de maior sangramento no pós-operatório e maior necessidade de transfusão sanguínea que pode levar ao aumento das complicações clínicas e morte em 30 dias74,75. Ambos, a transfusão de hemoderivados ou a re-exploração cirúrgica, acarretam piora da evolução clínica do paciente, além dos prejuízos econômicos como aumento dos custos e prolongamento do tempo de internação (ver Tabela 7).

9.3.2. Varfarina

O manejo de pacientes em uso de anticoagulantes no perioperatório depende do risco de o paciente apresentar eventos tromboembólicos quando descontinuar o uso do anticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulação não seja suspensa. A anticoagulação no perioperatório está associada a um aumento de 3,0% de sangramentos graves. Está demonstrado que RNI <1,5 não está associado a maior sangramento no perioperatório76-78. É importante um ajuste adequado da anticoagulação para minimizar os eventos trombóticos e hemorrágicos.

A suspensão do anticoagulante aumenta o risco de fenômenos embólicos como AVC e trombose de próteses mecânicas, e este risco varia de acordo com a presença de outras comorbidades. Estes eventos podem trazer consequências clínicas devastadoras: o AVC pode levar a uma grande incapacidade ou morte em 70% dos pacientes; trombose de prótese mecânica pode ser fatal em 15% dos pacientes76.

De acordo com os riscos para eventos embólicos no perioperatório e das comorbidades associadas, será utilizada uma estratificação de risco em alto, moderado e baixo risco78 (ver Tabelas 8 e 9).

Quando a normalização do RNI deve ser rápida, faz-se a reposição dos fatores deficientes: o plasma fresco congelado (PFC) e o concentrado de complexo protrombínico (Resolução RDC nº 10, de 23 de janeiro de 2004, da Agência de Vigilância Sanitária [ANVISA] determina que para a "correção de hemorragias por uso de anticoagulantes cumarínicos, ou reversão rápida dos efeitos dos cumarínicos, o produto de escolha é o complexo protrombínico. Como a disponibilidade desse tipo de concentrado ainda não é suficientemente ampla nos hospitais brasileiros, o uso de PFC é uma alternativa aceitável")79.

Para o concentrado de complexo protrombínico ainda não existe padronização da dose a ser empregada, no entanto sugere-se sua administração de acordo com o valor do RNI do paciente em questão (ver Tabelas 10 e 11).

9.3.3. Fondaparinux

O fondaparinux é um pentassacarídeo sintético que inibe seletivamente o fator Xa através da ligação à antitrombina. O fondaparinux liga-se à antitrombina com maior afinidade que o pentassacarídeo nativo da heparina não fracionada ou heparina de baixo peso molecular (HBPM). Essa ligação provoca alteração conformacional na antitrombina que potencializa (por um fator de 300) o efeito natural inibitório da antitrombina contra o fator Xa. Esta é a base da capacidade do fondaparinux para servir como anticoagulante80-85.

O fondaparinux foi estudado nas doenças coronárias, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio, bem como em pacientes submetidos à intervenção coronária percutânea86,87.

Em pacientes que estão em uso de fondaparinux e necessitam de cirurgia eletiva, a atividade anticoagulante persiste por cerca de 3 a 5 meias-vidas após a suspensão do agente, ou por um período de 2 a 4 dias em pacientes com função renal normal. Um período mais longo seria necessário em pacientes com função renal reduzida. Não há antídoto disponível para reduzir este período de espera. Alguns estudos mostram que doses elevadas de fator VIIa recombinante (90mcg/kg) têm sido capaz de normalizar, em até 6 horas, o TTPA parcialmente prolongado, o potencial de trombina endógena, e a ativação de protrombina in vivo em voluntários saudáveis que receberam 10mg de fondaparinux85,88. Recentemente, para tornar o uso de fondaparinux mais seguro, desenvolveu-se uma variante antitrombina como um antídoto para derivados de heparina89. Entretanto, não há estudos sistemáticos com pacientes com sangramento (ver Tabela 12).

9.3.4. Bivalirudina

A segurança e eficácia da bivalirudina foram investigadas em uma série de ensaios clínicos em pacientes com SCA. Quando comparada em monoterapia com as heparinas, isoladas ou em combinação com antiplaquetários, a bivalirudina reduziu os desfechos primários combinados (morte, infarto do miocárdio e revascularização urgente) assim como também diminuiu significativamente as complicações hemorrágicas87-96. Graças aos resultados desses estudos e seus efeitos benéficos, a bivalirudina tem sido recomendada pelas diretrizes internacionais para uso em pacientes com SCA tratados de forma invasiva91,92.

A bivalirudina exibe um efeito anticoagulante linear dose-resposta. O tempo de protrombina, o tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), o tempo de trombina e o tempo de coagulação ativado aumentam linearmente com o aumento da dose de bivalirudina97. Uma dose de 0,2mg de bivalirudina/kg/h aumentou o tempo de protrombina de 12 para 16 seg, TTPA de 27 para 62 segundos, e tempo de trombina de 15 para 73 segundos98. O aumento da taxa de infusão de bivalirudina para 1mg/kg/h resultou em um TTPA médio de 98 segundos, que voltou para linha de base dentro de 4 horas de suspensão da infusão99 (ver Tabela 13).

9.3.5. Dabigatrana

A dabigatrana é um medicamento que age na inibição direta da enzima trombina, responsável pela conversão de fibrinogênio em fibrina. Seu uso foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos em 2008 e recentemente pela ANVISA no Brasil e pelo FDA americano. É um agente de uso oral que pode ser utilizado em única dose diária, sem a necessidade de monitoração de seu efeito. Contudo, a dabigatrana não possui antídotos disponíveis78.

A dabigatrana tem meia-vida entre 11 e 22 horas em pacientes com função renal normal, podendo chegar até 35 horas em pacientes com disfunção renal. Portanto, em procedimentos com maior risco de sangramento, a dabigatrana deve ser suspensa entre 2 e 6 dias antes da operação100,101.

Em caso de intervenção aguda, a dabigatrana deve ser temporariamente suspensa e a cirurgia deve ser adiada até, pelo menos, 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, considerar os riscos de hemorragia. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção (ver Tabela 14).

9.3.6. Rivaroxabana

É um anticoagulante com inibição direta do fator X ativado102. Está indicado na prevenção de tromboembolismo venoso, na prevenção de acidente vascular cerebral e na prevenção da embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial102,103. A rivaroxabana não deve ser usada em pacientes com insuficiência renal, com doença hepática associada à coagulopatia e em pacientes fazendo uso de antimicóticos e inibidores da protease para HIV. Não deve ser usada em menores de 18 anos e em gestantes por causa do risco de toxicidade, uma vez que passa pela placenta e, também, durante a amamentação, pois o agente é excretado no leite materno100. A rivaroxabana tem meia-vida média de 12 horas e varia com a função renal100. Em situações de emergência, em que é necessária a reversão dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode ser utilizado o concentrado de complexo de protrombina fator 4, na dose de 50UI/kg. Outros produtos, como plasma e crioprecipitados, não revertem o efeito anticoagulante desse agente100 (ver Tabela 15).

9.3.7. Apixabana

A apixabana é um dos mais novos anticoagulantes orais e também age por inibição direta do fator X ativado. Tem mostrado eficácia e segurança na prevenção e tratamento de tromboembolismos75,81,82,87. Há poucos estudos clínicos e o que se tem preconizado são recomendações semelhantes a outros inibidores diretos do fator X ativado como a dabigatrana.

9.4. Indicações de antiagregantes plaquetários em cirurgia não cardíaca

9.4.1. AAS

Uma grande meta-análise envolvendo pacientes submetidos a operações não cardíacas demonstrou que aqueles em uso de AAS apresentavam um aumento de até 50% na taxa de sangramento perioperatório. No entanto, à exceção de neurocirurgia e ressecção transuretral de próstata, não houve aumento na ocorrência de sangramentos considerados graves104.

Até o momento, apenas um estudo randomizado, duplo-cego e placebo controlado foi publicado sobre o uso de AAS no perioperatório de operações não cardíacas. Envolveu 220 pacientes vasculopatas que já faziam uso de AAS (ou seja, pacientes em prevenção secundária) e que seriam submetidos a intervenções cirúrgicas não cardíacas. Esses pacientes foram randomizados para manter o AAS ou descontinuá-lo no período perioperatório. A elevação pós-operatória de troponina (objetivo primário) foi menor no grupo que manteve o AAS, mas não alcançou significância estatística, provavelmente pelo pequeno número de pacientes do estudo. No entanto, houve uma redução significativa de eventos cardíacos maiores nos pacientes que mantiveram o AAS no perioperatório em relação aos pacientes que tiveram o AAS suspenso (1,8% x 9,0%, p=0,02). Apesar de não ter sido desenhado para esse objetivo, o estudo também não demonstrou diferença na taxa de complicações hemorrágicas entre os grupos105.

Para a maioria das situações, a avaliação da relação risco/benefício da terapia antiagregante no coronariopata que vai ser submetido à intervenção não cardíaca é favorável à manutenção do AAS. Situações de exceção consistem em operações neurológicas (onde mesmo pequenos sangramentos podem ser catastróficos), prostatectomias transuretrais (exemplo de procedimento sem hemostasia primária) e outras circunstâncias em que o risco de sangramento seja proibitivo. Nesses casos, o período mínimo de 7 dias deve ser respeitado para a reversão dos efeitos antiplaquetários do agente (ver Tabela 16).

9.4.2. Tienopiridínicos

Em uma revisão sistemática de 37 estudos sobre o uso de tienopiridínicos no perioperatório, Au e cols.106 concluíram que o uso do tienopiridínico no perioperatório aumenta a necessidade de reoperação por sangramento: 4,3% x 1,8% (OR 2,62; 95% IC 1,96-3,46) e a mortalidade: 3,7% x 2,6% (OR 1,38; 95% IC 1 1,3-1,69). Entretanto, apenas seis estudos avaliaram pacientes submetidos a operações não cardíacas e, nestes pacientes, a taxa de eventos foi baixa para permitir conclusões definitivas (6 sangramentos com necessidade de reoperação em 230 pacientes e 14 óbitos em 492 pacientes)106.

Em pacientes submetidos a operações vasculares, apesar de existir um maior número de estudos, estes são com pequeno número de pacientes ou de eventos, ou observacionais e retrospectivos, também não permitindo uma conclusão definitiva. Burdess e cols.107 avaliaram 113 pacientes com isquemia crítica de membro inferior submetidos à revascularização de membros inferiores, amputação ou endarterectomia femoral que foram randomizados para receber clopidogrel 600mg de 4 a 28 horas antes da operação ou placebo, mantendo 75mg por dia após a cirurgia. Todos os pacientes recebiam AAS. Não houve diferença entre sangramentos maiores com risco de vida entre os grupos: 7 (14%) no grupo clopidogrel e 6 (10%) no grupo placebo (p=0,56). Entretanto, os pacientes do grupo clopidogrel apresentaram uma elevação no número de sangramentos maiores sem risco de vida: 11 (22%) no grupo clopidogrel versus 4 (7%) no grupo placebo (p=0.024). Além disso, 20 pacientes (40%) recebendo clopidogrel necessitaram de transfusão de concentrado de hemácias versus apenas 8 (14%) do grupo placebo (p=0,0019). Não houve diferença entre os grupos quando a presença de sangramentos menores (p=0,12), duração da operação (p=0,6) ou da internação hospitalar (p=0,72)107. De Borst e cols.108 avaliaram três diferentes estratégias de antiagregação plaquetária em 102 pacientes antes de endarterectomia de carótida. Os pacientes eram divididos em três grupos: dipiridamol + AAS, dipiridamol + AAS + clopidogrel e dipiridamol + AAS + dextran 40mg. Não houve diferença entre os grupos quanto à necessidade de reoperação por sangramento, que ocorreu em apenas 5 pacientes, limitando consideravelmente o poder o estudo108.

Payne e cols.109 randomizaram 100 pacientes para receber clopidogrel 75mg ou placebo, além de AAS em pacientes que seriam submetidos à endarterectomia de carótidas. Não houve diferença entre os grupos quanto à necessidade de transfusão sanguínea (p=1,0) e volume do dreno (p=0,65). Entretanto, houve um aumento no tempo necessário até o fechamento da incisão cirúrgica (p=0,004) e uma tendência a um aumento na presença de hematoma cervical (13% x 6%; p=0,47) e necessidade de reexploração cirúrgica (11% x 6%) no grupo clopidogrel sem significância estatística109. Outros estudos observacionais que avaliaram o uso de clopidogrel associado ao AAS no perioperatório de endarterectomia de carótidas também tinham pequeno número de pacientes estudados e poucos eventos, não sendo possível encontrar diferenças significativas entre os grupos110. Stone e cols.111 realizaram um estudo observacional com 10.406 pacientes submetidos a endarterectomia de carótidas, revascularização de membros inferiores, correção de aneurisma de aorta abdominal convencional e endovascular. Destes pacientes, 2.010 (19,3%) não receberam antiagregantes, 7.132 (68,5%) receberam AAS, 229 (2,2%) receberam clopidogrel e 1.017 (9,7%) receberam dupla antiagregação. Não houve diferença entre os grupos quanto à reoperação por sangramento (sem antiagregantes 1,5%, AAS 1,3%, clopidogrel 0,9%, AAS com clopidogrel 1,5%; p=0,74) ou necessidade de transfusão (sem antiagregantes 18%, AAS 17%, clopidogrel 0%, AAS com clopidogrel 24%; p=0,1). Entretanto, o número de pacientes que receberam clopidogrel nos grupos de correção de aneurisma de aorta era pequeno para permitir conclusões sobre o uso de clopidogrel nesta população111.

Para pacientes submetidos a operações não vasculares, as evidências são ainda mais escassas. Um estudo retrospectivo comparou 28 pacientes que tomaram clopidogrel até 6 dias antes de cirurgias gerais com 22 pacientes que suspenderam por 7 ou mais dias. Os pacientes em uso do clopidogrel apresentaram maior número de sangramentos com necessidade de transfusão que aqueles que suspenderam o clopidogrel 7 ou mais dias antes da operação (21,4% x 9,5%, respectivamente), porém sem significância estatística (p=0,53). Cerca de 32% dos pacientes do grupo clopidogrel e 40% do grupo suspensão do clopidogrel estavam em uso de AAS. Nenhum paciente apresentou sangramento necessitando de reoperação e não houve diferença entre os grupos quanto à mortalidade ou tempo de internação hospitalar112.

Sim e cols.113 avaliaram retrospectivamente 21 pacientes em uso de clopidogrel submetidos à correção cirúrgica de fratura de fêmur e comparam com 114 pacientes controle, demonstrando que não houve diferença entre os grupos quanto a necessidade de transfusão ou presença de hematoma na ferida operatória113. Recentemente, Chechik e cols.114 avaliaram 60 pacientes com fratura de fêmur que estavam em uso de clopidogrel, sendo que 30 pacientes operaram na vigência do agente e 30 pacientes operaram apenas 5 dias após sua suspensão. Não houve diferença entre os grupos quanto à necessidade de transfusão ou mortalidade, e houve uma tendência a um maior número de complicações clínicas relacionadas à imobilidade (tromboembolismo pulmonar, úlceras de pressão, edema pulmonar e sepse) no grupo que retardou a cirurgia por causa do uso do clopidogrel114. Estes dados são importantes porque a operação precoce em pacientes com fratura de fêmur reduz a mortalidade, e retardar a operação por causa do uso do clopidogrel pode trazer mais malefício que benefício. Além disso, a suspensão do antiagregante em pacientes com doença coronária aumenta o risco de SCA115.

Em outro estudo retrospectivo, comparou-se 142 pacientes que tomavam clopidogrel com 1.243 pacientes controle submetidos à polipectomia colonoscópica quanto à ocorrência de sangramento imediato e tardio. Setenta e sete pacientes (54%) do grupo clopidogrel também recebiam AAS. Não houve diferença entre os grupos no sangramento imediato (2,1% x 2,1%), mas os pacientes recebendo clopidogrel apresentaram maior número de sangramentos tardios (3,5%x 1,0%; p=0,02) e maior necessidade de internação, transfusão ou intervenção adicional (2,1% x 0,4%; p=0,04). Devemos considerar que os 8 pacientes do grupo clopidogrel que apresentaram sangramento estavam em uso de AAS. Na análise multivariada, as variáveis independentemente relacionadas ao sangramento foram o uso de dupla antiagregação (OR 3,69; IC 95% 1,6-8,52; p=0,002) e o número de pólipos ressecados (OR 1,28; IC 95% 1,19-138; p<0,001)116.

Talvez a antiagregação isolada com clopidogrel não confira um risco tão grande de sangramento, porém não existem evidências até o momento que comprovem esta afirmação.

A decisão sobre a manutenção ou suspensão do antiagregante deve sempre ser realizada após discussão multidisciplinar entre o cardiologista/clínico, anestesiologista e cirurgião sobre os seus riscos e benefícios (ver Tabela 17).

9.4.3. Pacientes com stent coronário

Cerca de 5% dos pacientes submetidos a angioplastias coronárias com colocação de stent farão operações não cardíacas dentro de 1 ano117. A suspensão prematura da dupla antiagregação é o principal fator de risco para trombose do stent, sendo que a mortalidade relacionada à trombose pode chegar a 45%118. Outros fatores de risco para trombose do stent farmacológico são: idade avançada, stent colocado por causa de SCA, diabetes mellitus, fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida, insuficiência renal crônica e características angiográficas (lesões ostiais, stents longos, bifurcações, vasos pequenos)119. Pacientes submetidos à angioplastia com stent devem manter o uso de AAS indefinidamente e o uso dos tienopiridínicos por no mínimo 1 mês para stent convencional e 12 meses para stent farmacológico120. Em cerca de 30 a 40% dos pacientes que suspendem prematuramente a dupla antiagregação, o motivo da suspensão é uma intervenção cirúrgica121.

A realização de operações não cardíacas menos de 2 semanas após angioplastia com stent convencional apresenta taxas de complicações perioperatórias proibitivas (infarto agudo do miocárdio ou complicações hemorrágicas)122. Nuttall e cols.123 avaliaram retrospectivamente 899 pacientes submetidos a cirurgias não cardíacas até 1 ano após angioplastia com stent convencional. Quarenta e sete pacientes (5,2%) apresentaram evento cardiovascular (morte, infarto agudo do miocárdio, necessidade de revascularização). A taxa de eventos cardiovasculares foi 10,5% quando a operação se realizou menos de 30 dias após a angioplastia, 3,8% entre 31 e 90 dias e 2,8% após 91 dias. Portanto, o risco de complicações cardiovasculares diminuiu significativamente a cada 30 dias passados entre a angioplastia e a operação (p=0,003)123. Por outro lado, o mesmo desenho do estudo realizado com 520 pacientes submetidos à angioplastia com stent farmacológico revelou que a taxa de eventos cardiovasculares foi constante durante o primeiro ano após a angioplastia. Somente após 1 ano da angioplastia com stent farmacológico houve redução da taxa de eventos cardiovasculares124. Por isto, a operação não cardíaca eletiva deve ser postergada por no mínimo 1 mês após angioplastia com stent convencional e 1 ano após angioplastia com stent farmacológico78,121.

Eisenberg e cols.125 realizaram uma análise retrospectiva em 161 casos de trombose de stent farmacológico para determinar o tempo médio entre a parada da dupla antiagregação e a trombose. O tempo médio para ocorrência da trombose do stent foi 7 dias após a parada simultânea ou sucessiva do AAS e clopidogrel, enquanto para pacientes que pararam somente o clopidogrel e mantiveram o AAS, este tempo foi de 122 dias. Além disso, entre os 94 pacientes que mantiveram o AAS e descontinuaram o clopidogrel, em apenas 6 casos a trombose do stent ocorreu nos primeiros 10 dias125. Portanto, em pacientes com indicação de suspensão do clopidogrel para o procedimento cirúrgico, este deve ser reintroduzido o mais precocemente possível, de preferência antes de 10 dias da sua suspensão, para evitar a trombose do stent78 (ver Tabela 18).

9.4.4. Inibidores da glicoproteína IIb/IIIa

Um estudo inicial avaliou a eficácia e segurança do tirofiban como "ponte" no perioperatório em pacientes com stents farmacológicos submetidos a operações antes de um ano, necessitando de suspensão do clopidogrel. Foram incluídos 30 pacientes que necessitavam de operações de urgência com stent farmacológico há menos de 6 meses ou há menos de 1 ano, mas com fatores de risco para trombose do stent. O clopidogrel foi suspenso 5 dias antes do procedimento e o tirofiban iniciado 4 dias antes. A infusão do tirofiban foi suspensa 4 horas antes do procedimento (8 horas se a depuração de creatinina era menor que 30ml/min), reiniciada 2 horas após e suspensa 4 horas após a dose do clopidogrel. O clopidogrel foi reiniciado com dose de ataque de 300mg logo após a liberação da ingestão via oral. Não houve nenhum evento cardiovascular durante a hospitalização. Um paciente apresentou sangramento maior (proctorragia no 7º dia do pós-operatório) com necessidade de transfusão que reverteu após clipagem colonoscópica e dois pacientes apresentaram sangramentos menores com necessidade de transfusão126. Este foi um estudo piloto com poucos pacientes avaliados e nenhum evento isquêmico, o que não permite a recomendação da "ponte" com tirofiban como rotina, mas ela pode ser realizada em pacientes de muito alto risco para trombose do stent.

Cabe ressaltar que o uso da heparina não fracionada ou de baixo peso molecular como "ponte" para prevenção da trombose do stent não está indicado porque estes agentes não apenas protegem da trombose do stent como tem um efeito protrombótico rebote após sua suspensão.

O abciximab é um inibidor irreversível das plaquetas com duração de ação de 7 dias, portanto não há nenhuma indicação para o seu uso no perioperatório de operações não cardíacas em função do alto risco de hemorragia118 (ver Tabela 19).

9.4.5. Cilostazol

O cilostazol apresenta meia-vida de aproximadamente 10 horas. É comumente descontinuado por uma elevada ocorrência de efeitos colaterais, como cefaleia e distúrbios gastrointestinais. Além disso, é contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca pelo potencial de indução de arritmias ventriculares127.

Não existem estudos avaliando os benefícios ou potenciais malefícios do uso de cilostazol no perioperatório de operações não cardíacas. Pelo potencial aumento do risco de sangramento e ausência de evidências comprovando o benefício da sua manutenção nesse contexto, a recomendação desta diretriz é de suspender o seu uso no dia anterior à operação não cardíaca planejada (ver Tabela 20).

9.4.6. Dipiridamol

Da mesma forma que o cilostazol, o dipiridamol tem meia-vida de aproximadamente 10 horas. Apesar de apresentar efeitos reversíveis na função plaquetária, o dipiridamol proporciona um aumento do risco de sangramento, principalmente quando coadministrado com o AAS128-130.

Um estudo realizado em 102 pacientes submetidos à endarterectomia de carótida analisou a taxa de embolização cerebral pós-operatória detectada por Doppler transcraniano, considerando três diferentes regimes de antiagregação, todos eles incluindo a combinação AAS e dipiridamol. Não houve diferença de eventos embólicos entre os grupos (apesar do reduzido número de pacientes), mas observou-se uma taxa de sangramento maior que a habitual nesse tipo de procedimento, em todos os grupos128-130. Pelo potencial de aumento no risco de sangramento, parece prudente a suspensão do dipiridamol no dia anterior à realização de operações não cardíacas. A avaliação do risco/benefício da manutenção do AAS deve ser feita de maneira individualizada (ver Tabela 21).

9.5. Indicações de anticoagulantes em cirurgia não cardíaca

9.5.1. Heparina

9.5.1.1. Terapia ponte de anticoagulação no perioperatório

Na ausência de estudos randomizados que avaliem os riscos e benefícios da terapia ponte de anticoagulação, os esquemas de transição de anticoagulante oral no perioperatório são bastante variados em diferentes serviços. Desta forma, não há um esquema estabelecido para o manejo da anticoagulação no perioperatório. O principal objetivo de realizar a terapia ponte de anticoagulante oral é minimizar ao máximo o risco de eventos tromboembólicos arteriais em pacientes portadores de próteses valvares metálicas, de fibrilação atrial e evitar recorrência de eventos tromboembólicos prévios. Dessa forma, a indicação de uma transição de anticoagulação oral para via parenteral ou subcutânea baseia-se em dois fatores principais: o risco de eventos tromboembólicos na suspensão de anticoagulação e o risco de sangramento do paciente e da cirurgia proposta78.

As diretrizes existentes preconizam a estimativa de risco de tromboembolismo e a avaliação do risco de sangramento perioperatório para definição do manejo da anticoagulação perioperatória78,131. A estimativa de risco de eventos tromboembólicos perioperatórios é baseada principalmente nas três condições clínicas que resultam na indicação de anticoagulação oral no paciente: presença de prótese valvar mecânica, portadores de fibrilação atrial ou história de TEV prévia. Tanto a diretriz de Perioperatório da Sociedade Brasileira de Cardiologia como a última atualização de American College of Chest Physicians classificam de forma semelhante a estimativa de risco de eventos tromboembólicos no perioperatório, conforme já apresentado na Tabela 878,131.

De forma geral, nos procedimentos cirúrgicos com baixo risco de sangramento, não há necessidade de suspensão de anticoagulante oral. Os procedimentos podem ser realizados com RNI terapêutico78,131. Nos pacientes classificados como de baixo risco para eventos tromboembólicos, não há necessidade de manter a anticoagulação plena em todo período perioperatório graças à baixa incidência de eventos tromboembólicos arteriais nesta população. Indica-se a suspensão temporária de anticoagulante oral e uso de dose de heparina profilática para prevenção de eventos tromboembólicos no perioperatório. Nos pacientes considerados de alto risco de eventos tromboembólicos a serem submetidos a procedimentos cirúrgicos com risco moderado a alto de sangramento, indica-se a terapia ponte de anticoagulação oral no perioperatório. Nos pacientes de risco moderado, as duas condutas acima são adotadas e aceitas. Normalmente, a indicação de transição ou não de anticoagulante oral fica a critério do julgamento médico.

9.5.1.2. Prótese mecânica valvar

Os pacientes portadores de próteses mecânicas valvares são considerados como um grupo de alto risco para eventos tromboembólicos, pois a taxa de eventos chega a cerca de 8% em pacientes sem uso de anticoagulação. A interrupção do uso de anticoagulante oral no perioperatório pode levar a eventos tromboembólicos como AVC, embolização sistêmica e/ou trombose de prótese.

Não existem estudos clínicos randomizados com metodologia adequada que tenham avaliado estratégias de terapia ponte de anticoagulação em portadores de próteses mecânicas valvares. Os estudos existentes que avaliaram anticoagulação em portadores de próteses mecânicas no perioperatório são bastante escassos e limitados. Os primeiros estudos são séries retrospectivas e um único estudo prospectivo com pequeno número de pacientes onde a anticoagulação perioperatória era suspensa ou realizada com heparina não fracionada132-134. Desta forma, a anticoagulação perioperatória era suspensa (portadores de prótese mecânica valvar em posição aórtica) ou realizada com uso de heparina não fracionada em portadores de próteses valvares em posição mitral. Os resultados destes estudos são bastante limitados, pois não havia esquema estabelecido de manejo de anticoagulação e os resultados de seguimento não foram adequadamente registrados132-134.

Na ausência de evidências científicas da melhor estratégia de manejo de anticoagulação no perioperatório, nos pacientes com indicação de terapia ponte, a conduta padrão habitualmente mais adotada era a internação do paciente e realização de transição da anticoagulação para heparina não fracionada no perioperatório. Esta preferência de abordagem de anticoagulação foi confirmada de acordo com o estudo canadense que avaliou a preferência do tipo de heparina utilizada como terapia ponte da anticoagulação em portadores de próteses mecânicas valvares, onde os médicos preferiram a utilização de heparina não fracionada pela sua segurança e efetividade135.

Nos últimos anos, essa prática vem sendo substituída pela utilização de HBPM como forma de terapia ponte de anticoagulação pela possibilidade de realização em ambiente extra-hospitalar. Existem poucos estudos que avaliaram a utilização de HBPM como terapia ponte de anticoagulação no perioperatório que incluíram pacientes portadores de próteses mecânicas valvares. Num estudo de revisão realizado por Spyropoulos e cols.136, onde cinco estudos avaliaram eficácia e segurança de transição de anticoagulação com HBPM, incluiu-se ao todo 749 pacientes portadores de próteses mecânicas valvares e a taxa de complicações cardioembólicas foi de 0,4% e de sangramento de 2,8%, mostrando a segurança para utilização de HBPM em pacientes com próteses mecânicas valvares136.

Nos pacientes nos quais se indica a manutenção de anticoagulação perioperatória, habitualmente a terapia de anticoagulação oral com varfarina é suspensa 5 dias antes do procedimento cirúrgico e iniciada terapia ponte com heparina de curta duração neste período. Esta transição pode ser realizada tanto com heparina não fracionada via endovenosa como com HBPM via subcutânea, na dose terapêutica, sendo que as últimas doses das heparinas suspensas antes da operação devem respeitar a meia-vida da medicação utilizada. Entre as duas estratégias disponíveis com uso de heparina, a utilização de heparina não fracionada como ponte da anticoagulação oral implica necessariamente na internação do paciente antes do procedimento cirúrgico para esta finalidade. O uso de heparina endovenosa necessita ainda de monitorização e controle de TTPA para ajuste da dose terapêutica, com intuito de manter TTPA entre 1,5 a 2,5. Normalmente, a sua utilização fica mais reservada para pacientes com contraindicação ao uso de HBPM, como nos pacientes com insuficiência renal grave ou pacientes em diálise. A transição de anticoagulação com HBPM parece uma alternativa favorável graças à possibilidade de sua administração extra-hospitalar, sem necessidade de monitorização laboratorial do nível terapêutico. Entretanto, existem algumas situações onde se deve evitar o seu uso, principalmente nos pacientes com insuficiência renal com depuração de creatinina baixa (<30ml/min).

Não existem na literatura estudos randomizados que tenham comparado estratégias diferentes de manejo de anticoagulação no perioperatório e qual seria a conduta mais adequada de transição de anticoagulação. Os estudos existentes, na maioria dos casos, são observacionais, alguns prospectivos e outros retrospectivos, que avaliaram diferentes formas de transição de anticoagulação.

O estudo REGIME procurou avaliar o manejo de anticoagulação perioperatória com as duas formas de heparinas. Foi um estudo multicêntrico, prospectivo e observacional envolvendo 14 centros americanos e canadenses onde foram coletados informações sobre a anticoagulação recebida no perioperatório. A decisão sobre qual tipo de terapia ponte seria utilizada para transição ficou a cargo do médico clínico responsável. Foram incluídos 901 pacientes divididos em dois grupos: grupo que recebeu heparina não fracionada como ponte (180 pacientes) e grupo que recebeu HBPM administradas 2x/dia (721 pacientes). A porcentagem dos pacientes que recebeu a dose de heparina pós-operatória foi semelhante nos dois grupos (91,1% heparina não fracionada x 92,6% HBPM, p=0,49). A taxa de eventos tromboembólicos foi baixa nos dois grupos, 2,4% no grupo heparina não fracionada x 0,9% no grupo HBPM. Não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de sangramento maior entre os dois grupos: 5,5% heparina não fracionada x 3,3% HBPM, p=0,25. O grupo de pacientes que recebeu ponte com HBPM teve mais procedimentos realizados em regime ambulatorial ou teve internação <24 horas (63,6% x 6,1%, p<0,001). Entre os pacientes operados em regime hospitalar, o grupo de HBPM apresentou também menor tempo de internação quando comparado com heparina não fracionada (4,6 x 10,3 dias, p<0,001). Apesar de ser o primeiro estudo que comparou a terapia de transição de anticoagulação, o estudo apresenta limitações importantes por não ser randomizado e não ter um grupo controle. Pelos resultados apresentados, as duas estratégias se mostraram eficazes e seguras como terapia ponte de anticoagulação oral, entretanto a HBPM tem a facilidade de poder ser utilizada em ambiente extra-hospitalar137.

Com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança de HBPM como terapia ponte de anticoagulação, Douketis e cols.138 realizaram um estudo consecutivo com 650 pacientes portadores de prótese valvar mecânica, fibrilação atrial e antecedente de acidente vascular encefálico. Os pacientes tiveram a suspensão de varfarina 5 dias do procedimento cirúrgico e receberam transição de anticoagulação com dalteparina 100UI/kg 2x/dia, iniciada em média 3 dias antes da cirurgia, sendo que a última dose de dalteparina pré-operatória era administrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia para evitar sangramentos. Nos pacientes submetidos a cirurgias classificadas como de alto risco de sangramento, a dose de dalteparina pós-operatória não era administrada. Os principais desfechos analisados foram: tromboembolismo, sangramento maior e mortalidade. A anticoagulação oral era reiniciada no dia seguinte à cirurgia. Num seguimento médio de 13,8 dias, houve uma baixa incidência de eventos tromboembólicos 0,4% e de sangramento 0,7% a 1,8% neste grupo138.

Outro estudo de coorte multicêntrico, prospectivo, publicado no mesmo ano, também procurou avaliar a segurança e eficácia de terapia ponte com HBPM. O estudo incluiu pacientes com alto risco de tromboembolismo arterial (portadores de próteses mecânicas valvares e fibrilação atrial). Foram incluídos 224 pacientes sendo 112 com prótese mecânica valvar e 112 pacientes com fibrilação atrial. O anticoagulante oral foi suspensa 5 dias antes da cirurgia e a transição de anticoagulação foi realizada com HBPM, iniciadas 3 dias do pré-operatório e mantido por 4 dias do pós-operatório. A dose pré-operatória administrada foi de dalteparina 200UI/kg por dia, sendo que no dia anterior à cirurgia os pacientes receberam dose de 100UI/kg. No pós-operatório, a varfarina era reiniciada no primeiro dia depois da cirurgia juntamente com dose de dalteparina 200UI/kg, ou nos pacientes com alto risco de sangramento, a dose administrada foi dose fixa de 5000UI. A taxa de eventos tromboembólicos foi de 3,6% e de sangramento de 6,7%. Os autores concluíram que a transição com HBPM é possível, entretanto necessita de estudos randomizados e controlados para melhor definição de estratégia139.

Ainda avaliando a utilização de HBPM com terapia ponte de anticoagulação, o estudo PROSPECT procurou avaliar a segurança da transição de anticoagulação oral com enoxaparina 1,5mg/kg em dose diária administrada em regime domiciliar. Foi uma coorte prospectiva multicêntrica de 260 pacientes, portadores de fibrilação atrial ou tromboembolismo venoso onde o desfecho primário do estudo foi a incidência de sangramento. A taxa de sangramento maior observada no estudo foi de 3,5%, entretanto os autores observaram que ao analisar o risco de sangramento conforme tipo de procedimento cirúrgico, o grupo de pacientes submetidos a cirurgias maiores (ortopédicas, cardiovasculares e gerais) teve maior taxa de sangramento quando comparado com os pacientes submetidos a procedimentos menores, 20% x 0,7%140.

Em 2009, publicou-se um estudo de coorte prospectivo onde foram estudados pacientes em uso crônico de anticoagulação oral e submetidos a diferentes esquemas de ponte de anticoagulação para procedimentos cirúrgicos. A varfarina era suspensa 5 dias antes da cirurgia, e iniciada HBPM (nadroparina ou enoxaparina) a partir de 4 dias antes da cirurgia. Última dose de HBPM era administrada pelo menos 12 horas antes da cirurgia. Para transição de anticoagulação, duas estratégias foram adotadas. Os pacientes classificados como de alto risco de eventos tromboembólicos receberam ponte com HBPM dose plena 2x/dia. Todos os outros pacientes classificados como de risco moderado ou de baixo risco receberam somente HBPM dose profilática 1x/dia. Dos 1.262 pacientes incluídos no estudo, 23,4% foram considerados como de alto risco de eventos tromboembólicos e receberam transição com heparina dose plena, enquanto que 76,6% dos pacientes receberam somente a heparina dose profilática. Em termo de eficácia, registrou-se apenas 5 casos de eventos tromboembólicos, com uma incidência de 0,4% (IC 95% 0,1~0,9), todos ocorridos no grupo de alto risco. A incidência de sangramento maior foi de 1,2% no estudo, sendo que maior no grupo de alto risco x moderado/baixo risco (2,7% x 0,7%, p=0,011). A taxa de sangramento menor foi de 4,2% e também mais significativo no grupo de pacientes que receberam a transição com heparina dose plena141.

Um estudo de farmacoeconomia que comparou o custo com os dois esquemas de transição de anticoagulação periprocedimento, mostrou vantagem da utilização de HBPM como terapia de transição para anticoagulação no perioperatório, por causa de menor custo quando comparado à utilização de transição com heparina endovenosa, graças à possibilidade de administração em ambiente extra-hospitalar, com redução do custo de internação77.

Em resumo, os estudos mostram a preferência de realização de terapia ponte de anticoagulação com HBPM por causa de sua facilidade de administração, sem necessidade de internação hospitalar e menor custo. Por outro lado, nos casos onde o uso de HBPM é contraindicado, prevalece a indicação de terapia com heparina não fracionada.

9.5.1.3. Tempo para suspensão da heparina antes da cirurgia

Não há estudos que avaliaram o tempo de suspensão de heparina no pré-operatório. A indicação é baseada principalmente na meia-vida da heparina. Graças à meia-vida curta, com eliminação de 30 a 120 minutos, acredita-se ser seguro suspender a heparina não fracionada de 4 a 6 horas antes da cirurgia131.

Em relação à HBPM, em estudos observacionais clínicos, a suspensão de HBPM 12 horas antes da cirurgia não mostrou aumento de sangramento na cirurgia. Entretanto, em estudos que avaliaram desfechos substitutos como a dosagem de nível de anti-Xa, mostrou-se que mais de >90% dos pacientes que receberam última dose de heparina 12 horas antes da cirurgia ainda apresentavam efeito anticoagulante, e em >34% os pacientes mantinham nível anticoagulante terapêutico. Por causa destes achados, atualmente, recomenda-se que a HBPM seja suspensa pelo menos 24 horas antes da cirurgia131.

O reinício de HBPM no pós-operatório deve levar em consideração a efetividade da hemostasia e risco de sangramento. Em cirurgias de alto risco de sangramento, o reinício deve ser postergado por pelo menos 24 horas após o término da cirurgia, idealmente de 48 a 72 horas. Em cirurgias com baixo ou risco moderado de sangramento, o reinício pode ser feito em 24 horas pós cirurgia131 (ver Tabela 22).

9.5.2. Varfarina

O uso de anticoagulantes no perioperatório depende do risco do paciente de apresentar eventos tromboembólicos quando houver descontinuação do anticoagulante e do risco de sangramento, caso a anticoagulação não seja suspensa. A suspensão do anticoagulante aumenta o risco de fenômenos embólicos, como acidente vascular cerebral, trombose de próteses mecânicas, e este risco varia de acordo com a presença de outras comorbidades e fatores de risco77,78,81,142. Estes eventos podem trazer consequências clínicas devastadoras: o acidente vascular cerebral pode levar a uma grande incapacidade ou morte em 70% dos pacientes; a trombose de prótese mecânica pode ser fatal em 15% dos pacientes77.

Da mesma forma que em cirurgias cardíacas, de acordo com seus riscos para eventos embólicos no perioperatório e comorbidades, deve-se utilizar uma estratificação de risco em alto, moderado e baixo risco, conforme recomendações da Sociedade Brasileira de Cardiologia na II Diretriz de Perioperatório (Tabela 8)78.

As recomendações para suspensão da varfarina no período perioperatório encontram-se nas tabelas abaixo. Em casos de cirurgia de reintrodução do agente, urgência/emergência ou necessidade de reversão rápida do efeito da varfarina, são mantidas as mesmas recomendações já mencionadas para cirurgias cardíacas (ver Tabela 23).

9.5.2.1. Procedimentos com baixo risco de sangramento

São considerados procedimentos de baixo risco de sangramento os seguintes: cirurgia de catarata, procedimentos dermatológicos menores e procedimentos dentários (como: higiene, extração simples, restauração, procedimentos endodônticos e protéticos). Nesses casos, devem-se seguir as recomendações listadas na Tabela 24.

9.5.3. Fondaparinux

Há dois estudos randomizados duplo-cegos que avaliaram a eficácia de fondaparinux como profilaxia em perioperatório de cirurgias gerais. No primeiro estudo, a fondaparinux foi comparada com dalteparina em pacientes com alto risco de TEV para cirurgias abdominais. Foram randomizados 2.927 pacientes selecionados de 131 centros em 22 países. A administração de fondaparinux foi feita após 6 horas do término da cirurgia e a dalteparina era administrada com primeira dose de 2.500UI 2 horas antes da cirurgia, e segunda dose 12 horas após o término da cirurgia. Em dias subsequentes, a dose administrada de dalteparina foi de 5.000UI diária. O desfecho primário de eficácia do estudo foi a ocorrência de TEV (sintomático ou assintomático). O desfecho de segurança adotado no estudo era o sangramento maior. A taxa de TEV encontrada foi de 4,6% no grupo fondaparinux x 6,1% no grupo dalteparina, com redução de risco relativo de 24,6% (IC 95% 9,0-47,9), mas estatisticamente não significativa, p=0,14. Não houve diferença estatisticamente significativa em relação ao sangramento entre os dois grupos (3,4% no fondaparinux x 2,4% dalteparina, p=0,12). Os resultados mostraram que fondaparinux não foi superior à dalteparina como profilaxia em cirurgias gerais, mas na análise de não inferioridade, mostrou-se que é pelo menos tão efetivo quando a HBPM143.

Num outro estudo randomizado duplo-cego, placebo controlado de cirurgias gerais intra-abdominais, os pacientes eram randomizados para receber profilaxia com fondaparinux na dose 2,5mg iniciada de 6 a 8 horas do pós-operatório + compressão pneumática intermitente x compressão pneumática intermitente isoladamente. O desfecho primário é a ocorrência de eventos tromboembólicos venosos até o décimo dia do pós-operatório. Foram randomizados 1.309 pacientes de 50 centros. Como resultado, o grupo de pacientes que recebeu fondaparinux apresentou menor taxa de TEV, 1,7% x 5,3% (ORR de 69,8%, IC 95 % 27,9-87,3; p=0,004). Fondaparinux ainda reduziu a taxa de TVP proximal em 86,2%, p=0,037, mas não houve diferença na taxa de TEV sintomático ou de mortalidade entre os dois grupos. O sangramento maior foi de 1,6% no fondaparinux x 0,2% no grupo controle, p=0,006. Entre os casos de sangramento, não houve nenhum sangramento fatal ou em órgão crítico. A maioria dos sangramentos observados foi em ferida operatória144.

Estes estudos mostram que fondaparinux é uma medicação eficiente para ser utilizada como tromboprofilaxia no perioperatório, tanto de cirurgias gerais como ortopédicas. Entretanto a sua utilização está relacionada a um risco maior de sangramento.

Em estudos de meta-análises prévias, a tromboprofilaxia com heparina não fracionada mostrou-se eficaz em redução de mortalidade145, enquanto que o mesmo não foi observado com HBPM146. Com objetivo de analisar o efeito de fondaparinux sobre a mortalidade nos estudos de prevenção de tromboembolismo venoso, realizou-se a seguinte meta-análise. Foram incluídos oito estudos randomizados de fase III, duplo-cegos, com 13.085 pacientes, em estudos de prevenção de TEV com fondaparinux na dose 2,5mg ao dia comparado a HBPM (em cinco estudos) ou placebo (em três estudos). O objetivo principal do estudo era a análise de fondaparinux sobre a mortalidade em 30 dias, sendo considerado como dia 1, o dia de randomização. Dos oito estudos incluídos nesta metanálise, sete foram em contexto perioperatório (cirurgias abdominais ou ortopédicas), totalizando 12.236 pacientes e um estudo de pacientes clínicos. A dose de fondaparinux, nos estudos cirúrgicos, foi administrada 6±2 horas após a cirurgia e a segunda dose, pelo menos 12 horas após a primeira dose e antes de 24 horas antes de fim da cirurgia. Resultado da meta-análise mostrou uma redução de risco de mortalidade de 21% no grupo que recebeu fondaparinux comparado com grupo controle, mas estatisticamente não significativo (1,6% x 2,1%, com OR 0,79, IC 95% 0,6-1,01; p=0,058). Este resultado foi consistente tanto na comparação de fondaparinux com HBPM (fondaparinux 1,5% x HBPM 1,9%, OR 0,78 com IC 95% de 0,58-1,06; p=0,11) ou de fondaparinux versus placebo (2,0% x 2,6%, OR 0,77, com IC 95% 0,46-1,26; p=0,3). Desta forma, conclui-se que a fondaparinux não apresentou influência na mortalidade perioperatória nos estudos analisados147.

Da mesma casuística da meta-análise anterior, os autores realizaram a análise da associação entre a ocorrência de sangramento e a mortalidade em 30 dias e procuraram identificar os fatores de risco associados ao risco de sangramento. Os fatores de risco identificados como preditores de maior risco de sangramento foram: idade, sexo masculino, baixo peso, depuração de creatinina reduzida, cirurgia de quadril e qualquer tipo de cirurgia, ausência de história de TEV e tratamento com fondaparinux. E os pacientes que apresentaram algum tipo de sangramento tiveram um aumento de mortalidade de quase 7 vezes maior quando comparado ao grupo sem sangramento, OR 6,83, IC 95% 4,57-10,22; p<0,001, independentemente da profilaxia recebida. Este foi o primeiro estudo que estabeleceu a relação entre o sangramento e o aumento da mortalidade em estudos de prevenção de TEV148.

Estes resultados dos estudos apresentados mostram a eficácia de fondaparinux como uma estratégia eficaz na prevenção de tromboprofilaxia no perioperatório de operações não cardíacas, tendo mostrado eficácia semelhante ou maior quando comparado com HBPM. Entretanto, o uso de fondaparinux está relacionado a uma maior taxa de sangramentos não fatais, com necessidade de mais transfusões sanguíneas no perioperatório.

Não há estudos na literatura que avaliaram uso de fondaparinux como terapia ponte para anticoagulação provavelmente por causa de sua meia-vida prolongada e risco de sangramento perioperatório (ver Tabela 25).

9.5.4. Dabigatrana

Em pacientes com função renal normal, a dabigatrana pode ser suspensa 48 horas antes e assegurar uma adequada hemostasia. Em procedimentos considerados de baixo risco de sangramento, a dabigatrana pode ser suspensa 24 horas antes. Estes procedimentos incluem cateterismo, ablação, endoscopia, colonoscopia sem remoção de pólipos, laparoscopia não complicada e pequenos procedimentos cirúrgicos ortopédicos100. Para procedimentos cirúrgicos maiores eletivos em pacientes com função renal normal, recomenda-se a suspensão do agente por 1 a 2 dias100. Em pacientes com comprometimento da função renal, o período de interrupção deve ser mais longo101.

Em pacientes com disfunção renal moderada, pacientes com mais de 75 anos e naqueles recebendo amiodarona, preconiza-se reduzir a dose padrão para 150mg/dia (dose inicial de 75mg, seguida da dose padrão de 150mg, 1x/dia)78.

Deve-se ter a precaução quando o tratamento é temporariamente interrompido para intervenções e garantir a monitorização da anticoagulação. Isto deve ser considerado para qualquer procedimento, e um teste de coagulação pode ajudar a determinar se a hemostase continua alterada ou não.

Em caso de uma intervenção aguda, a dabigatrana deve ser temporariamente suspensa e a cirurgia adiada até, pelo menos, 12 horas após a última dose100. Se a cirurgia não puder ser adiada, considerar os riscos de hemorragia que devem ser ponderados em relação à urgência da intervenção100.

A reintrodução da medicação depende exclusivamente dos riscos de sangramento no pós-operatório100. Em casos de cirurgias abdominais, urológicas com hemostasia incompleta, o agente só deverá ser reintroduzido quando não houver sinais de sangramento ativo. Em casos de pequenos procedimentos, com boa hemostasia, o agente poderá ser iniciado de 4 a 6 horas após o procedimento com sugestão de usar meia dose (75mg) e depois manter a dose habitual100 (ver Tabela 26).

9.5.5. Rivaroxabana

A suspensão do agente segue as mesmas recomendações seguidas para a dabigatrana. No entanto, o tempo adequado para suspensão da mesma encontra-se na Tabela 27.

Em situações de emergência, em que é necessária a reversão dos efeitos anticoagulantes da rivaroxabana, pode-se utilizar o uso de concentrados de complexos de protrombina fator 4, na dose de 50IU/kg100. Outros produtos, como plasma e crioprecipitados, não revertem o efeito anticoagulante desse agente100.

Referente à reintrodução do agente no período pós-operatório, uma estratégia similar à usada para a dabigatrana pode ser utilizada nos casos de rivaroxabana. Iniciar com uma dose de 10mg, como primeira dose e depois manter a dose habitual100.

9.5.6. Apixabana

Apixabana é um dos mais novos anticoagulantes orais e tem mostrado eficácia e segurança no tratamento de tromboembolismos149. Praticamente após uma extensa revisão na literatura, a maioria das questões referentes ao período perioperatório não pode ser respondida de acordo com classe de recomendação e nível de evidência, pois é um agente novo, que continua sendo avaliado em ensaios clínicos.

9.6. Referências

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10. Peculiaridades dos antiagregantes plaquetários e anticoagulantes

10.1. Introdução

Nos últimos anos, ocorreram avanços no tratamento das cardiopatias, principalmente nas síndromes coronárias agudas e, mais recentemente, na prevenção de fenômenos tromboembólicos na fibrilação atrial. Estudos recentes e novas evidências mostram que o cardiologista está cada vez mais familiarizado com novos fármacos.

A introdução em nosso meio de novos medicamentos antiagregantes plaquetários e anticoagulantes, torna oportuno o estudo de todas as peculiaridades desses agentes, como também a revisão e atualização dos agentes mais antigos ainda em uso na nossa prática diária.

Neste capítulo pretendemos revisar o mecanismo de ação farmacocinética, indicações terapêuticas, precauções, contraindicações, interações medicamentosas, risco de sangramento e particularidades para grupos especiais, permitindo ao leitor a utilização desses medicamentos com o máximo de eficácia e segurança.

10.2. Peculiaridades dos antiagregantes plaquetários

 

Tabela 1

 

 

Tabela 2

 

 

Tabela 3

 

 

Tabela 4a

 

 

Tabela 4b

 

 

Tabela 5

 

 

Tabela 6

 

 

Tabela 7

 

 

Tabela 8

 

10.3. Peculiaridades dos anticoagulantes

 

Tabela 1

 

 

Tabela 2

 

 

Tabela 3

 

 

Tabela 4

 

 

Tabela 5

 

 

Tabela 6

 

 

Tabela 7

 

 

Correspondência:
Sociedade Brasileira de Cardiologia
Av. Marechal Câmara, 360/330 - Centro
Rio de Janeiro - CEP: 20020-907
e-mail: scb@cardiol.br