Evolução Tardia de Estudo Randomizado com Uso de Magnésio Via Oral em Extrassístoles Sintomáticas

Resumos

Fundamento:

Extrassístoles (ES) ventriculares e supraventriculares são frequentes e muitas vezes sintomáticas. Segundo estudo prévio, a administração de pidolato de magnésio (PMg) a pacientes sintomáticos pode resultar na melhora da densidade das ES e dos sintomas relacionados.

Objetivo:

Avaliar os resultados dessa intervenção clínica inicial no seguimento tardio de pacientes recebendo PMg ou placebo.

Métodos:

Noventa pacientes com ES, sintomáticos e consecutivos foram randomizados (duplo-cego) para receber PMg ou placebo por 30 dias. Visitas mensais de seguimento (15 meses) foram realizadas para avaliar a sintomatologia e controlar eletrólitos. O Holter de 24 horas foi realizado sempre que sintomáticos, ou duas vezes, independentemente dos sintomas. Na segunda fase do estudo, os pacientes cujos sintomas recidivassem, seja do grupo PMg ou placebo (crossing over), receberam PMg seguindo-se o mesmo protocolo.

Resultados:

Dos 45 pacientes que receberam inicialmente o PMg, 17 (37,8%) apresentaram recidiva dos sintomas em tempo variável nos 15 meses. Os pacientes com recidiva e tratados uma segunda vez apresentaram redução estatisticamente significante na densidade de ES de 138,25/hora (p < 0,001). Os pacientes de crossing reduziram em 247/hora (p < 0,001). Nos pacientes que não apresentaram recidiva, a frequência de ES foi baixa (3 ES/hora). A melhora dos sintomas foi de 76,5% nos retratados e de 71,4% nos de crossing.

Conclusão:

Houve recorrência de sintomas e das ES em alguns pacientes que usaram PMg, deixando claro não ser essa uma forma de tratamento definitivo ou curativo no seguimento tardio. Contudo, houve também melhora na frequência de ES e de sintomas em uma segunda etapa de tratamento, semelhante à resposta na primeira etapa.

Complexos Ventriculares Prematuros; Arritmias Cardíacas; Magnésio

Background:

Ventricular and supraventricular premature complexes (PC) are frequent and usually symptomatic. According to a previous study, magnesium pidolate (MgP) administration to symptomatic patients can improve the PC density and symptoms.

Objective:

To assess the late follow-up of that clinical intervention in patients treated with MgP or placebo.

Methods:

In the first phase of the study, 90 symptomatic and consecutive patients with PC were randomized (double-blind) to receive either MgP or placebo for 30 days. Monthly follow-up visits were conducted for 15 months to assess symptoms and control electrolytes. 24-hour Holter was performed twice, regardless of symptoms, or whenever symptoms were present. In the second phase of the study, relapsing patients, who had received MgP or placebo (crossing-over) in the first phase, were treated with MgP according to the same protocol.

Results:

Of the 45 patients initially treated with MgP, 17 (37.8%) relapsed during the 15-month follow-up, and the relapse time varied. Relapsing patients treated again had a statistically significant reduction in the PC density of 138.25/hour (p < 0.001). The crossing-over patients reduced it by 247/hour (p < 0.001). Patients who did not relapse, had a low PC frequency (3 PC/hour). Retreated patients had a 76.5% improvement in symptom, and crossing-over patients, 71.4%.

Conclusion:

Some patients on MgP had relapse of symptoms and PC, indicating that MgP is neither a definitive nor a curative treatment for late follow-up. However, improvement in the PC frequency and symptoms was observed in the second phase of treatment, similar to the response in the first phase of treatment.

Ventricular Premature Complexes; Arrhythmias, Cardiac; Magnesium

Introdução

A incidência de extrassístoles (ES) ventriculares e supraventriculares (ESV e ESSV, respectivamente) aumenta com a idade, sendo sua prevalência estimada em até 50% da população geral^1-5. O prognóstico é benigno em longo prazo, mas, quando sintomáticas, essas ES podem ser incômodas ou mesmo incapacitantes. Uma série de medidas farmacológicas e não farmacológicas tem sido sugerida para seu controle clínico. Entretanto, em algumas condições, os resultados são limitados ou a relação risco-benefício, discutível.

O magnésio (Mg) é um metal alcalino-terroso que participa de vários processos metabólicos, incluindo reações de geração de ATP. É o segundo cátion do meio intracelular e o quarto do corpo humano^6-9. É importante para a manutenção do ritmo cardíaco adequado por sua ação sobre a bomba Na/K- ATPase^6,7 e sua interação com o cálcio¹⁰. Cerca de metade do Mg corporal está presente dentro das células dos tecidos moles, estando a outra metade no tecido ósseo^8,11. Menos de 1% do Mg é encontrado no sangue e cerca de 0,3% no soro^12,13. Portanto, o Mg corporal total tem fraca correlação com seus níveis séricos, que podem ser normais na presença de baixos valores intracelulares^14,15.

A ingestão de Mg tem declinado nos últimos cem anos⁸, provavelmente pelo aumento do consumo de alimentos processados^8,14,16, que pode ser um fator de risco para a deficiência de Mg. Essa deficiência também está associada com doença cardiovascular, incluindo arritmias cardíacas⁸. Em pacientes selecionados, a partir de uma estratégia de tratamento simples, podem-se evitar fármacos antiarrítmicos, prejudiciais ou mal tolerados em algumas circunstâncias. Recentemente, demonstramos que pidolato de Mg (PMg), após um tratamento contínuo de suplementação por 30 dias, pode reduzir batimentos ectópicos e melhorar os sintomas relacionados¹⁷. A partir desses achados iniciais, procuramos avaliar a evolução desta coorte de pacientes no seguimento tardio.

Os objetivos deste estudo foram: 1) avaliar a evolução clínica tardia dos pacientes tratados inicialmente com placebo e/ou PMg; 2) avaliar se os pacientes com recorrência da arritmia em 15 meses de seguimento, ao serem tratados pela segunda vez, apresentam a mesma resposta avaliada no primeiro tratamento; e 3) avaliar a resposta dos pacientes ao PMg depois de um primeiro tratamento com placebo.

Métodos

As características metodológicas do estudo foram descritas previamente na avaliação dos resultados em 30 dias¹⁷. Na primeira fase do tratamento, 90 pacientes sintomáticos consecutivos foram randomizados (duplo-cego) para receber, por 30 dias, uma dose de 3,0 g/dia de PMg, o equivalente a 260 mg do elemento Mg, ou placebo. Todos foram avaliados por ecocardiograma transtorácico, não apresentaram doença cardíaca estrutural e sua função renal também era normal (fórmula de Cockcroft-Gault)¹⁸.

Os níveis séricos de Mg, sódio, cálcio e potássio foram medidos antes, no 15° e no 30° dia após a randomização. As visitas de seguimento foram realizadas mensalmente para avaliar a sintomatologia por um questionário específico. Conforme descrito em estudo anterior¹⁷, foi elaborado um questionário com as seguintes questões: 1- Falhas ou "trancos" no tórax; 2- Tosse com palpitações; 3- Tontura; 4- Dispneia; 5- Sudorese e/ou dor no peito. De acordo com a frequência desses sintomas, realizou-se pontuação que resultou em um escore, sendo considerado critério de melhora a queda de dois pontos. Além disso, foi feita uma classificação categórica com questionamento aos pacientes a fim de saber se houve melhora dos sintomas, sendo as respostas apenas "sim" ou "não" (Figura 1). Todos os pacientes, no seguimento em longo prazo, foram submetidos a dois exames de Holter de 24 horas (3 canais), independentemente dos sintomas, para avaliar a frequência de ES. Além disso, os pacientes sempre que apresentaram sintomas e foram tratados novamente, também fizeram Holter antes e após 30 dias do uso de PMg.

Figura 1
Sintomas avaliados - sistema de pontuação antes e depois das drogas em ambos os grupos (placebo e pidolato de magnésio).

Na segunda fase do estudo, os pacientes que apresentassem recorrência dos sintomas, seja do grupo tratamento, seja do grupo placebo ("crossing over"), receberam PMg por mais 30 dias, segundo o mesmo protocolo.

Análise Estatística

Foram descritas as densidades nas duas etapas de tratamento (pré e pós) dos pacientes por meio do uso de medidas-resumo (média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo)¹⁹.

As densidades foram comparadas entre momentos dos tratamentos e entre os tratamentos com uso de análises de variâncias (ANOVA) com dois fatores com medidas repetidas em ambos os fatores²⁰. Calculou-se a matriz de correlações de componente simétrico entre as avaliações²⁰. Foram realizadas comparações múltiplas de Bonferroni²¹ entre os momentos do tratamento e criado o contraste para verificar se a melhora no primeiro tratamento (pré-pós 1º tratamento) foi diferente da melhora no 2º tratamento (pré-pós 2º tratamento).

A melhora dos sintomas foi descrita a cada etapa de tratamento nos dois grupos de pacientes e foi realizado teste de McNemar¹⁹ para avaliar se houve diferença nos percentuais de melhora em cada tratamento. Os resultados foram ilustrados usando-se gráficos de perfis médios com os respectivos erros-padrão, tendo-se adotado o nível de significância de 5% para os testes. O programa SPSS, versão 20.0, foi usado para as análises estatísticas.

Resultados

Os 90 pacientes que participaram do primeiro protocolo foram acompanhados por 15 meses. A Tabela 1 mostra a evolução na primeira intervenção. Dos 45 pacientes que foram randomizados inicialmente para receber o PMg, 41 (91,1%) ficaram assintomáticos após a avaliação do primeiro mês, e quatro apresentaram recidiva. Houve recorrência dos sintomas em mais 13 pacientes nos meses subsequentes. No total, 17 pacientes apresentaram recorrência (37,8%), tendo sido todos novamente tratados. O tempo de recorrência dos sintomas variou durante o seguimento de 15 meses, não havendo qualquer concentração de recorrência estatisticamente significativa em determinado tempo.

Tabela 1
Dados da evolução na primeira intervenção com PMg versus placebo (apresentados em mediana)

Variável	Grupo	1º tratamento (N = 90)		Melhora (%)	p
		pré	pós 30 dias
ESV/dia					< 0,001
	Placebo (N = 45)	2634 (194 - 24534)	4211 (42 - 22526)	1 (-831,7 - 78,4)
	PMg (N = 45)	1883 (2 - 38804)	165 (0 - 6677)	96 (-1250 - 100)
ESSV/dia					< 0,001
	Placebo (N = 45)	176 (0 - 15965)	785 (1 - 19861)	-5 (-2840 - 75)
	PMg (N = 45)	84 (0 - 20019)	51 (0 - 15548)	62 (-3025 - 100)
ES-Densidade/hora					< 0,001
	Placebo (N = 45)	158 (12,1 - 1022,3)	199 (24,8 - 938,6)	-3 (-794,7 - 19,1)
	PMg (N = 45)	121 (21,1 - 1616)	12 (0 - 647,8)	87 (-7,7 - 100)

• Resultado do teste de Mann-Whitney, ES: extrassístoles; ESV: extrassístoles ventriculares; ESSV: extrassístoles supraventriculares.

Frequência das Extrassístoles

Os pacientes que recidivaram (17 do grupo PMg) e foram tratados novamente apresentaram redução média na densidade de ES de 138,25/hora em ambos os tratamentos (p < 0,001). Não houve diferença média na melhora da densidade entre os tratamentos inicial com sucesso e o recorrente (p = 0,159), ou seja, os que usaram PMg repetiram a resposta do primeiro tratamento: melhora significativa dos sintomas e das ES (Tabela 2 e Figura 2).

Tabela 2
Resultado das comparações múltiplas da densidade de extrassístoles para os grupos de tratamento

Grupo	Comparação	Diferença média	Erro padrão	Valor t	gl	p
Crossing	Placebo pré vs pós	-22,46	37,74	-0,59	20	> 0,999
	PMg pré vs pós	224,55	37,74	5,95	20	< 0,001
	Placebo vs PMg pré	-0,01	37,74	0,00	20	> 0,999
	Placebo vs PMg pós	246,99	37,74	6,54	20	< 0,001
	(pré-pós) Placebo vs PMg	247,00	53,38	4,63	60	< 0,001
Recorrência	Pré vs Pós	138,25	24,11	5,73	16	< 0,001
	(pré-pós) 1º Trat vs 2º Trat	-66,86	46,72	-1,43	48	0,159

• vs: versus; resultado das comparações múltiplas de Bonferroni

Figura 2
Perfis médios da densidade de extrassístoles em cada tratamento nos pacientes recorrentes. RC: recorrência.

A mediana de ESV/dia após o primeiro tratamento foi de 3, sendo de 1872 no Holter de recidiva dos sintomas. Após nova intervenção, caiu para 280 (p < 0,001). Quanto à ESSV, a mediana após o primeiro tratamento foi de 14 ESSV/dia, sendo de 15 no Holter de recidiva, tendo aumentado para 38 após o tratamento (p < 0,102) (Tabela 3). A densidade de ES por hora, após o primeiro tratamento, foi de 10,3, subindo para 126,1 na recorrência dos sintomas e, após o novo tratamento, reduziu para 50,2 (p < 0,001) (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3
Descrição das extrassístoles ventriculares e supraventriculares em cada grupo

	Variável	1º tratamento		Seguimento
		pré	pós 30 dias	pré no seguimento	pós no seguimento
Não Recidiva	ESV/dia	2034 (0 - 38804)	264 (0 - 6677)	7,3 (0 - 710)	NA*
	ESSV/dia	29,5 (0 - 19386)	18,5 (0 - 15548)	5,5 (0 - 973)	NA*
	ES/hora	119,9 (34,9 - 1616)	15,5 (0 - 647,8)	3 (0 - 40,5)	NA*
Recidiva (N = 17)	ESV/dia	1386 (0 - 6497)	3 (0 - 1616)	1872 (0 - 8040)	280 (0 - 3980)
	ESSV/dia	78 (0 - 20019)	14 (0 - 13104)	15 (0 - 12020)	38 (0 - 7008)
	ES/hora	132 (21,1 - 839,7)	10,3 (0 - 546)	126,1 (33,4 - 511,3)	50,2 (1 - 292)
Crossing (N = 21)	ESV/dia	3030 (0 - 22502)	3002 (0 - 21429)	2508 (0 - 22505)	689 (0 - 18812)
	ESSV/dia	2 (0 - 15965)	3 (0 - 19861)	4 (0 - 15965)	1 (0 - 10900)
	ES/hora	264,8 (32,5-938,2)	299,3(34,6-899,6)	264,8 (32,5 - 938,3)	48 (0 - 784)

• ^*
  Não aplicável, ES: extrassístoles; ESV: extrassístoles ventriculares; ESSV: extrassístoles supraventriculares.

Tabela 4
Descrição das densidades de extrassístoles por hora em cada grupo

Grupo/Tratamento	Momento	Média	DP	Mediana	Mínimo	Máximo	N
Placebo	Pré	339,82	263,67	264,75	32,50	938,20	21
	Pós	362,28	275,71	299,25	34,58	899,60	21
PMg (crossing)	Pré	339,83	263,69	264,75	32,50	938,33	21
	Pós	115,29	183,47	48,00	0,00	784,00	21
1º tratamento	Pré	238,07	245,03	132	21,08	839,67	17
	Pós	66,39	137,26	10,3	0,00	546,00	17
Tratamento após RC	Pré	178,28	126,75	126,08	33,42	511,25	17
	Pós	73,46	78,15	50,21	1,00	292,00	17

• DP: desvio padrão; PMg: pidolato de magnésio; RC: recorrência.

Apenas três pacientes apresentaram recorrência duas vezes, foram novamente tratados, tendo dois deles respondido de maneira semelhante, com melhora de sintomas e da frequência das ES. Um único paciente recorreu três vezes, tendo também apresentado boa resposta após os retratamentos. Os pacientes que não tiveram recidiva dos sintomas apresentaram uma frequência baixa de ES no Holter, com uma mediana de 3 ES/hora (Tabela 3).

Dos 45 pacientes tratados com placebo na primeira etapa, 6 (13,3%) apresentaram melhora dos sintomas e 39 (86,7%) permaneceram sintomáticos. Desses, 21 concordaram e foram selecionados para o crossing over (usar o PMg). Os pacientes que não concordaram em receber PMg foram excluídos da análise. O tratamento com PMg determinou redução média estatisticamente significativa na densidade de ES (p < 0,001), enquanto que durante o uso do placebo não houve alteração na densidade (p > 0,999). A melhora na densidade das ES foi em média 247/hora superior no tratamento com PMg em comparação com o primeiro tratamento com placebo (p < 0,001) (Tabela 2 e Figura 3).

Figura 3
Perfis médios da densidade de extrassístoles em cada tratamento nos pacientes do grupo placebo que fizeram crossing over. PMg: pidolato de magnésio.

Houve diminuição da mediana de ESV de 2508/dia para 689/dia (p < 0,001) e de ESSV de 4/dia para 1/dia (p < 0,015) (Tabela 3). A densidade de ES/hora foi de 264,8 no pré-tratamento, tendo diminuído para 48 após o uso de PMg (crossing) (Tabelas 3 e 4).

Nos exames de Holter, as ESV foram mais frequentes e originaram-se predominantemente (71%) na via de saída dos ventrículos.

Sintomas

Nos pacientes que apresentaram recorrência, a melhora dos sintomas nos dois tratamentos foi estatisticamente a mesma (p = 0,125) (Tabela 5). Todos os 17 pacientes que apresentaram recorrência tiveram melhora dos sintomas no primeiro tratamento e 76,5%, no tratamento de recorrência. Houve resposta semelhante tanto no escore de sintomas como na resposta categórica de melhora dos sintomas ('sim' ou 'não').

Tabela 5
Descrição da melhora dos sintomas em cada tratamento em cada grupo de pacientes e resultado do teste de associação marginal

Grupo	Melhora dos sintomas	1º tratamento		2º tratamnto		p
		n	%	n	%
Crossing	Não	18	85,7	6	28,6	< 0,001
	Sim	3	14,3	15	71,4
	Total	21	100	21	100
Recorrência	Não	0	0	4	23,5
	Sim	17	100	13	76,5	0,125
	Total	17	100	17	100

• Resultado do teste McNemar

Os pacientes que utilizaram placebo no tratamento inicial e PMg no segundo tratamento (crossing) apresentaram melhora dos sintomas estatisticamente maior no segundo tratamento (14,3% versus 71,4%, respectivamente; p < 0,001) (Tabela 5).

Não houve alterações significativas nas dosagens de Mg, potássio e cálcio séricos durante todo o estudo. Os pacientes também não apresentaram reações colaterais no seguimento em longo prazo.

Discussão

Os resultados deste seguimento demonstram que a melhora dos sintomas com o uso de PMg foi mantida (76,5%) no grupo da recidiva, em comparação com o tratamento inicial. O grupo que usou placebo na primeira etapa (crossing) apresentou melhora de 71,4% com o uso de PMg versus 14,3% com o placebo.

O uso de PMg mostrou-se eficaz na redução das ES. No entanto, por ser um tratamento principalmente sintomático e tendo as ES um mecanismo de origem multifatorial, houve recidiva dos sintomas e das ES em cerca de 38% dos casos, deixando claro que essa não é uma forma de tratamento definitivo nem curativo no seguimento tardio. Contudo, os pacientes que puderam usar de novo o PMg apresentaram uma melhora na frequência das ES e principalmente nos sintomas, tendo sido essa última o nosso objetivo principal, já que o grupo tratado tinha coração normal do ponto de vista estrutural.

A outra observação interessante é que o grupo tratado inicialmente com placebo também apresentou melhora significativa dos sintomas e da frequência de ES após usar o PMg. Isso confirma que a administração do Mg é realmente superior ao uso de placebo.

O Mg reduz os batimentos cardíacos irregulares, devendo a deficiência de Mg ser sempre considerada como um fator potencial para arritmias cardíacas²². Uma das hipóteses dos mecanismos fisiopatológicos refere-se ao fato de que baixos níveis de Mg levam ao aumento de cálcio e sódio intracelulares e à diminuição de potássio intracelular^7,8. Essas mudanças de cargas iônicas provocam flutuações do potencial de membrana, instabilizando o miocárdio atrial e ventricular, causando arritmias.

O estudo de Framingham²³ demonstrou, recentemente, que os baixos níveis de Mg estão associados ao desenvolvimento de fibrilação atrial em indivíduos sem doença cardiovascular. Os pacientes em unidades de cuidados intensivos, o Mg (intravenoso) é usado quando as arritmias não respondem aos medicamentos convencionais, tais como em torsades de pointes¹⁵, e também nas arritmias provocadas por intoxicação digitálica²⁴. O digital, de forma semelhante à hipomagnesemia, inibe a bomba de Na/K ATPase, aumentando o cálcio intracelular e a força de contração dos cardiomiócitos, sendo as ES uma das arritmias mais comuns na intoxicação digitálica. A deficiência de Mg causada pela terapia diurética na insuficiência cardíaca está associada a maior incidência de arritmias, entre elas a ectopia ventricular^6,8,25. As concentrações elevadas de catecolaminas podem levar à saída do Mg intracelular para o compartimento extracelular, resultando na redução de Mg dos tecidos, provocando arritmias, especialmente em cirurgias cardíacas e pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁶.

De acordo com Kleivay e Milne²⁶, a ingestão diária recomendada de Mg é de 320 mg/dia. Maiores doses diárias podem ser necessárias para pacientes em tratamento com diuréticos, mais propensos à redução dos níveis de Mg e, portanto, com maior potencial e susceptibilidade para o desenvolvimento de ES²⁶. Martynov e Akatova²⁷ seguiram, por 15 anos, 31 pacientes com prolapso da valva mitral, que durante o acompanhamento usaram regularmente preparações de Mg por três meses, duas vezes por ano. Foram observadas reduções da frequência cardíaca média e máxima, do número de episódios de taquicardia, da duração do intervalo QT, da incidência de taquicardia paroxística supraventricular e de ES. Além disso, houve uma melhora na qualidade de vida e no tônus simpático.

Mais recentemente, Del Gobbo e cols.²⁸avaliaram adultos obesos com diabetes tipo 2 e demonstraram que os baixos níveis de Mg no soro estavam associados a uma alta prevalência de ESV.

Nosso estudo anterior avaliou 60 indivíduos com ESV e ESSV, tendo demonstrado uma melhora na frequência da arritmia e principalmente nos sintomas¹⁷. De modo interessante, os nossos resultados atuais indicam uma melhora significativa nas ESV de via de saída. A via de saída do ventrículo direito é a origem mais comum das ESV em pacientes sem cardiopatia estrutural²⁹. Nesse local, provavelmente existem células remanescentes da crista neural e de modulação adrenérgica. A diminuição do Mg nessas células pode estar relacionada com a modulação simpática, que é mais evidente nos ventrículos.

Todos esses estudos indicam que a ingestão de Mg pode ser uma alternativa prática para o tratamento de algumas arritmias. Devido ao baixo custo, à eficácia e à segurança, o aumento na ingestão diária de Mg deve ser considerado em pacientes com ES, sintomáticos e com coração estruturalmente normal.

Limitações

O Mg intracelular não foi medido, mas as dosagens séricas de Mg têm mostrado que essa suplementação foi segura e eficaz. A pontuação específica de sintomas não foi validada, pois ela não existe na literatura. No entanto, um resultado categórico ('sim' ou 'não') também foi feito, com uma boa correlação entre a redução da frequência de ES e a melhora dos sintomas. Além disso, o objetivo deste estudo não foi evitar arritmias que levem a risco de vida. Esses dados não devem ser usados como justificativa para o tratamento de pacientes com esse objetivo, em especial aqueles com doenças cardíacas.

Conclusão

Houve recorrência de sintomas e das ES em alguns pacientes que usaram PMg, o que deixa claro que essa não é uma forma de tratamento definitivo ou curativo no seguimento tardio. Contudo, houve melhora na frequência de ES e sintomas em uma segunda etapa do tratamento, após a recorrência, semelhante à resposta ao primeiro tratamento. O uso de PMg, mesmo após um primeiro tratamento com placebo, acarreta melhora nos sintomas e na densidade de ES na população estudada (coração estruturalmente normal).

O aumento na ingestão diária de Mg deve ser considerado em pacientes com ES e coração estruturalmente normal.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é a continuação da pesquisa da tese de Cristina Nádja M. Lima De Falco pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Agradecimentos

Agradecemos aos colaboradores externos: Prof. Dr. Dalmo Moreira e Prof. Dr. Ricardo Alkmim Teixeira pelas preciosas sugestões na primeira etapa deste projeto e aos Profs. Drs. Antônio Carlos Pereira Barretto e Alfredo J. Mansur por todo o incentivo. Também agradecemos ao Rogério Ruscitto Prado pelo apoio e atenção na avaliação estatística.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  11 Nov 2014
• Data do Fascículo
  Dez 2014

Histórico

• Recebido
  20 Jul 2014
• Revisado
  17 Ago 2014
• Aceito
  21 Ago 2014