Redução da Progressão da Doença Vascular do Enxerto Cardíaco com o Uso Rotineiro da Terapia de Indução com Basiliximab

Resumo

Fundamento:

A doença vascular do enxerto (DVE) constitui uma grande limitação de sobrevida a longo prazo de pacientes submetidos a transplante cardíaco (TxC). Alguns imunossupressores diminuem o aparecimento da DVE.

Objetivos:

O principal objetivo foi avaliar, através de ultrassonografia intracoronária (USIC), a variação do crescimento volumétrico da camada íntima e comparar, após um ano, o grupo que recebeu basiliximab com um grupo de controle.

Métodos:

Treze pacientes de um único centro foram analisados retrospectivamente de 2007 a 2009. As análises foram feitas através de USIC, medindo-se o volume de um segmento coronariano nos primeiros 30 dias e um ano após o TxC. A vasculopatia foi caracterizada pelo volume da camada íntima do vaso.

Resultados:

O estudo incluiu 13 pacientes (7 no grupo com o basiliximab e 6 no grupo de controle). A análise por USIC revelou que o grupo de controle apresentou maior crescimento volumétrico do vaso (131,32 a 127,77 mm³ x 120 a 185,43 mm³ p = 0,051). O crescimento da camada íntima (CCI) também foi maior no grupo de controle [Basiliximab: 20,23 a 26,69 mm³ (∆ 33%); Controle: 27,30 a 49,15 mm³ (∆ 80% p = 0,015)]. De acordo com a regressão univariada, o volume da placa aterosclerótica prévia do doador não teve relação com o crescimento da íntima (r = 0,15, p = 0,96), enquanto que o remodelamento positivo do vaso foi diretamente proporcional ao crescimento da íntima (r = 0,85, p < 0,001).

Conclusão:

A terapia de indução de rotina com basiliximab está associada à redução do crescimento da camada íntima do vaso no primeiro ano após o transplante cardíaco.

Palavras-chave
Doenças Vasculares / fisiopatologia; Transplante Cardíaco; Anticorpos Monoclonais Murinos / administração & dosagem; Imunossupressores

Abstract

Introduction:

Cardiac allograft vasculopathy (CAV) is a major limitation for long-term survival of patients undergoing heart transplantation (HT). Some immunosuppressants can reduce the risk of CAV.

Objectives:

The primary objective was to evaluate the variation in the volumetric growth of the intimal layer measured by intracoronary ultrasound (IVUS) after 1 year in patients who received basiliximab compared with that in a control group.

Methods:

Thirteen patients treated at a single center between 2007 and 2009 were analyzed retrospectively. Evaluations were performed with IVUS, measuring the volume of a coronary segment within the first 30 days and 1 year after HT. Vasculopathy was characterized by the volume of the intima of the vessel.

Results:

Thirteen patients included (7 in the basiliximab group and 6 in the control group). On IVUS assessment, the control group was found to have greater vessel volume (120–185.43 mm³ vs. 127.77–131.32 mm3; p = 0.051). Intimal layer growth (i.e., CAV) was also higher in the control group (27.30–49.15 mm³ [∆80%] vs. 20.23–26.69 mm³ [∆33%]; p = 0.015). Univariate regression analysis revealed that plaque volume and prior atherosclerosis of the donor were not related to intima growth (r = 0.15, p = 0.96), whereas positive remodeling was directly proportional to the volumetric growth of the intima (r = 0.85, p < 0.001).

Conclusion:

Routine induction therapy with basiliximab was associated with reduced growth of the intima of the vessel during the first year after HT.

Keywords
Vascular Diseases / physiopathology; Heart Transplantation; Antibodies, Monoclonal, Murine-Derived / admininstration & dosage; Immunosuppressive Agents

Introdução

Com o aumento da sobrevida no transplante cardíaco (TxC), principalmente devido a uma melhor imunossupressão, a incidência de complicações tardias, inclusive a doença vascular do enxerto (DVE)¹, torna-se mais frequente. A DVE caracteriza-se por uma obliteração progressiva dos vasos devido à proliferação intimal e é considerada a principal causa de disfunção do enxerto após o primeiro ano do TxC e a segunda causa mais comum de morte a longo prazo².

Os linfócitos desempenham um papel importante na rejeição crônica ou aguda de enxertos. Fatores imunológicos e não-imunológicos envolvidos na patogênese da DVEc concorrem para a ativação de linfócitos T (LT)³, conforme demonstrado por Nagano e cols.⁴. Não houve desenvolvimento de vasculopatia em modelos animais nos quais os LT foram bloqueados⁵. Portanto, o bloqueio de linfócitos T tem sido tema de novas terapias para a prevenção da DVEc⁶.

O basiliximab é um anticorpo quimérico antagonista do receptor da interleucina 2 (IL2), indicado na terapia de indução em pacientes de alto risco de rejeição após transplantes de órgãos⁷. A IL2 é um potente imunomodulador que desempenha um papel importante na ativação, manutenção da resposta imune e proliferação de linfócitos⁸; além de ser o mediador de um passo fundamental no desenvolvimento da rejeição aguda⁹. O bloqueio da proliferação de LT e a redução da rejeição aguda podem retardar o aparecimento da DVE¹⁰. O objetivo deste estudo foi determinar se o bloqueio precoce da IL2 (basiliximab) após o transplante foi superior ao do placebo na redução do crescimento da camada íntima do vaso, durante o período de acompanhamento.

Métodos

Conduzimos uma análise retrospectiva do banco de dados de um único centro, incluindo pacientes que foram submetidos a TxC entre setembro de 2007 e março de 2009. Os pacientes foram classificados em dois grupos de acordo com a terapia de indução: com basiliximab (Simulect®; Novartis, New Jersey, USA)- Grupo 1 ou sem terapia de indução–Grupo 2. Considerando que o uso de basiliximab se tornou rotineiro em julho de 2008 em nossa instituição, a comparação foi feita entre séries de casos anteriores e posteriores a esse período. No período anterior não ocorreram diferenças quanto à técnica cirúrgica, preservação ou outras medicações adjuvantes. Foram incluídos apenas os pacientes que tiveram acompanhamento clínico e por ultrassonografia por pelo menos um ano. Pacientes que não cumpriram o acompanhamento com USIC ou cujas imagens no banco de dados eram inadequadas para a avaliação foram excluídos da análise. O estudo teve aprovação do Comitê de Ética local (protocolo 0005154/11).

Parâmetros

O objetivo primário foi comparar, através de USIC, o crescimento volumétrico da camada íntima dos dois grupos após um ano. O objetivo secundário foi avaliar o remodelamento do vaso, o volume do lúmen e a aterosclerose do doador.

Protocolo de Imunossupressão

A imunossupressão realizada no Grupo 1 foi feita com basiliximab na dose de 20 mg IV, juntamente com 500 mg de metilpredinisolona, em 3 doses diárias, e 150 mg de micofenolato mofetil (MMF), em duas doses no dia do transplante; no quinto dia, administrou-se outra dose de 20 mg de basimiximab; nesse dia, iniciou-se a terapia com ciclosporina. No Grupo 2, a imunossupressão foi realizada com metilpredinisolona e mmF na mesma dosagem; e a terapia com ciclosporina teve início no dia do transplante na mesma dosagem.

Avaliação da vasculopatia

Como parte do protocolo de TxC, os pacientes são avaliados rotineiramente através de angiografia e de ultrassonografia intracoronária (USIC)–realizada apenas na artéria descendente anterior (ADA). Essa avaliação é realizada 30 dias após o transplante cardíaco e repetida anualmente.

A angiografia coronária e a ultrassonografia intracoronária foram realizadas concomitantemente com uma biópsia endomiocárdica. Para a realização do procedimento, após a inserção de um introdutor 6F na artéria femoral, realizou-se a cateterização da artéria coronária esquerda. Heparina não fracionada (100 UI/kg) foi instilada por via intravenosa, juntamente com uma dose intracoronária de mononitrato de isossorbida (10 mg). O exame ultrassonográfico foi realizado com um cateter Atlantis® (Boston Scientific Scimed Inc., Maple Grove, Minn.) é um cateter 4,3 Fr com um transdutor de 40 MHz. O cateter de USIC foi posicionado na ADA distal; o recuo automático foi realizado a uma velocidade de 1 mm/seg e a taxa de aquisição foi de 30 quadros/sec. As imagens foram armazenadas em um compact disc (CD) e analisadas com o programa ILab (Boston Scientific Scimed Inc.).

Análise do USCI

A fim de permitir o monitoramento de um mesmo segmento, selecionou-se uma amostra de 10 mm logo após a saída da primeira diagonal. A análise do segmento foi validada metodologicamente de forma semelhante a descrições prévias^11,12. A análise foi feita no primeiro corte tomográfico (CT) após a saída do ramo diagonal, demarcando o início do segmento; uma imagem foi então avaliada a cada 30 cortes (1 mm de intervalo entre as análises), até que se completassem 10 imagens do segmento (10 mm). A análise consiste de um delineamento manual do lúmen e da membrana elástica externa (MEE) e do cálculo das áreas do lúmen e da MEE; as medições foram feitas conforme padronização do American College of Cardiology / European Society of Cardiology¹³. A área intimal foi calculada subtraindo-se a MEE da área luminal. O cálculo do volume do lúmen do vaso e da íntima foi feito de acordo com o método de Simpson¹¹. O volume percentual foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: {∑ (área da MEE–área do lúmen) / ∑ área MEE x 100.

Análise Estatística

Dados contínuos foram expressos como mediana e percentis de 25 e 75. Dados categóricos foram expressos como números absolutos. Devido ao tamanho reduzido da amostra, utilizou-se o teste não-paramétrico de Mann-Whitney para a avaliação das diferenças dos achados da USIC. Modelos de regressão linear simples, através de coeficientes de correlação de Pearson, foram utilizados para avaliar a relação entre aterosclerose prévia e crescimento intimal, bem como a relação entre crescimento intimal e crescimento do vaso após um ano. Para dados categóricos, as diferenças foram analisadas através do teste exato de Fisher. Adotou-se um valor bilateral de p < 0,05 para significância estatística. As análises foram feitas utilizando-se o programa SPSS 12.0 (Chicago, IL, USA).

Resultados

Entre 2007 e 2009, 23 transplantes cardíacos foram realizados em nossa instituição; dois pacientes foram a óbito durante o período perioperatório e três durante o acompanhamento de um ano. Dois pacientes foram excluídos devido a imagens de USIC inadequadas e três pacientes por terem se submetido ao estudo de USIC depois de 13 meses. Avaliamos 13 pacientes, dos quais 7 foram tratados com basiliximab (Grupo 1) e 6 não (Grupo 2). Os dados demográficos estão apresentados na Tabela 1. Os pacientes eram predominantemente do sexo masculino (n = 10); com idade média de 55 anos no Grupo 1, e de 47,5 anos no Grupo 2. Três pacientes do grupo de controle desenvolveram, no período pós-operatório, insuficiência renal aguda, caracterizada por creatinina sérica > 0,5 mg/dL; nenhum dos pacientes do grupo tratado com basiliximab desenvolveu essa complicação. Os níveis de colesterol total, triglicérides e receptores de angiotensina foram similares (p = NS); os níveis de creatinina foram ligeiramente mais elevados no grupo de controle. O uso de inibidores e estatinas foi também mais elevado no Grupo 1. Poucos pacientes receberam everolimus / sirolimus durante o acompanhamento: um do Grupo 1 e dois do Grupo 2. Entretanto, todos os pacientes receberam micofenolato mofetil. Nenhum paciente teve diagnóstico de citomegalovirus confirmado por sorologia. O número de episódios de rejeição foi similar em ambos os grupos. Dois pacientes do Grupo 1 e três do Grupo 2 submeteram-se à biópsia 2R; eles necessitaram de hospitalização e passaram por terapia de pulso com corticosteroides intravenosos.

Tabela 1
Perfil Demográfico

	Grupo 1 (n = 7)	Grupo 2 (n = 6)	Valor de p
Sexo masculino (n)	4	6	N.S. *
Idade	55 [40-65]	47,5 [40-59]	N.S.
Diabetes mellitus	3	2	N.S.
Insuficiência renal pós-transplante	0	3	N.S.
Rejeição	6	6	N.S.
Biópsia (no primeiro ano pós-transplante)
0R	2	1	N.S.
1R	3	2	N.S.
2R	2	3	N.S.
Angiografia coronária
ISHLT CAV0 †	7	6	N.S.
Colesterol total (mg/dL)	229 [179-243]	180[152-249]	N.S.
Triglicerídeos (mg/dL)	223 [176-450]	150 [129.2-232]	N.S.
HDL (md/dL)	48 [36-52]	38 [28-44]	N.S.
Glicose	85 [83-98]	93 [82-105]	N.S.
Creatinina	1.2 [1,2-1,4]	1.6 [1,4;-1,6]	N.S.
Imunossupressor:		N.S.
Prednisona	6	5	N.S.
Micofenolato mofetil	7	6	N.S.
Ciclosporina	6	5	N.S.
Everolimus/rapamicina	1	2	N.S.
Outras medicações
Estatina	4	1	N.S.
Inibidor da enzima conversora de angiotensina	6	4	N.S.
Insulina	0	1	N.S.

• ^*
  N.S.: Não significante;
• ^†
  ISHLT CAV0: Definição da International Society Heart Lung Transplantation para a doença vascular do enxerto cardíaco (reference: JHLT 2010;29(7):717-727.)

Com base na nova classificação do IHLST¹⁴, a angiografia coronária realizada durante o primeiro ano após o transplante cardíaco não detectou presença de doença vascular (DVE) significativa. Os dados de medição do USIC estão apresentados na Tabela 2 e Gráfico 1. No Grupo 2, o volume do vaso (delimitado pela MEE) exibiu remodelamento positivo (aumento volumétrico de 49,39 mm³). No grupo 1 o efeito foi inverso (remodelamento negativo: - 4,17 mm³), com uma tendência para significância estatística (p = 0,051). Com relação ao volume luminal, os achados foram similares (-11,53 x 17,3 mm³; p = 0,051). Quanto à camada íntima (placa), uma maior taxa de crescimento (volume após um ano menos o volume basal) ocorreu no Grupo 2 (valor basal: 27,3 mm³; Grupo 2: 49,15 mm³; Grupo 1: 20,23 a 26,69 mm³; p = 0,015 (gráficos 2 e 3).

Gráfico 1
Análise da alteração do volume um ano após o transplante. A: Variação do vaso. B: Variação do lúmen. C: Variação da íntima

Gráfico 2
Crescimento do volume da placa em pacientes em terapia de indução com basiliximab

Gráfico 3
Volume da placa em pacientes sem terapia de indução

Tabela 2
Análise dos Volumes Obtidos no Ultrassom Intracoronário

	Vaso prévio	Vaso após	Lúmen prévio	Lúmen após	Íntima prévio	Íntima após
Basiliximab	131.32 [101.69;202,06]	127.77 [110.39;174,05]	113.22 [82.67;144,70]	99.23 [87.86;123,36]	20.23 [9.65;29,11]	26.69 [14.65;39,24]
Controle	120.77 [111.92;191,57]	185.43 [142.23;229,76]	103.31 [86.52;149,16]	134.96 [105.50;158,79]	27.30 [13.65;42,41]	4915 [39.76;82,89]
Valor de P	1,00	0,042	1,00	0,05	0,62	0,05

Pela análise de regressão linear simples (gráfico 4B), a aterosclerose prévia não foi associada ao aumento de crescimento da íntima (r = 0,15; p = 0,96). Um remodelamento positivo (aumento da MEE) foi associado a um maior aumento do volume intimal (r = 0,85; p < 0,001) (gráfico 4A).

Gráfico 4
A. Crescimento do vaso em função do crescimento intimal. B. Impacto da placa aterosclerótica prévia no crescimento da DVEc

Discussâo

O presente estudo revelou os seguintes achados: (1) O uso da terapia de indução com basiliximab foi associado a um menor crescimento do tecido intimal no primeiro ano após o transplante cardíaco; (2) No grupo de controle observou-se um remodelamento positivo maior, provavelmente relacionado ao aumento do crescimento intimal observado nesse grupo; (3) Pela análise de regressão linear simples, o crescimento do vaso foi proporcional ao aumento da placa, independentemente da terapia de indução; (4) A aterosclerose do doador não foi associada a um maior crescimento da íntima.

A doença vascular do enxerto tem início com uma lesão endotelial, seguida por um processo de reparação, proliferação celular e acúmulo de matriz extracelular^3,6. O grau de preservação do órgão, lesões por isquemia ou reperfusão, rejeição aguda e infecções virais (particularmente por citomegalovirus) são citados como os principais fatores não imunológicos que afetam o endotélio no primeiro ano. Em resposta a uma lesão, as células endoteliais expressam moléculas de adesão celular (VCAM, ICAM, e selectinas); além disso, ocorre um recrutamento de células inflamatórias e liberação de citocinas pro-inflamatórias. Isso resulta um círculo vicioso com inflamação crônica, culminando com a obliteração do lúmen^15-17.

A inibição de crescimento promovida pelo basiliximab, cuja ação é exibida de quatro a seis semanas após a infusão⁹, reforça a relação de recrutamento precoce de LT com o aparecimento da DVE⁶. Tori e cols.¹⁸ e Young e cols.¹⁹ observaram que a infiltração e a ativação de LT nos primeiros dias após um TxC já são suficientes para o aparecimento da DVE. A ativação específica do MHC II e a proliferação de linfócitos Th1 são consideradas a via primária da formação da DVE²⁰. O bloqueio de várias partes desse processo tem sido efetivo na redução do aparecimento da DVE²¹. A IL-2 também desempenha um papel importante no mecanismo de ativação de linfócitos Th1; isso pode explicar o benefício do uso do basiliximab na interrupção do ciclo de lesão e reparação nas primeiras semanas após o transplante cardíaco, prevenindo assim o processo inflamatório crônico.

A redução do crescimento intimal na terapia de indução não constitui um achado novo²². Zhang e cols.²² observaram que a terapia de indução com anticorpo antitimócito (ATG) retarda o início da DVE; entretanto, o efeito não significou um aumento de sobrevida de longo prazo. Além disso, observa-se uma maior incidência de câncer no grupo tratado com ATG; isso pode explicar a alta taxa de mortalidade nesse grupo. Indica-se um acompanhamento de longo prazo para determinação do benefício e/ou dano clínico dessa terapia. Como o basiliximab não está associado à infecção ou à neoplasia^9,23, a expectativa é de um benefício clínico.

No registro mundial da International Society of Heart and Lung Transplantation, o uso do basiliximab para a terapia de indução teve efeito neutro na DVE (RR: 1,16; CI: 0,99 a 1,37); entretanto, a DVE aumentou com o uso de OKT3 (RR: 1,17; p = 0,038)². Esse efeito deve-se, provavelmente, a um viés de seleção. Pacientes com alto risco de rejeição aguda pós-transplante e pacientes com níveis altos contra o painel de reatividade de anticorpos (PRA) têm o maior risco de desenvolver DVE^24,25. Outro exemplo de viés de seleção ocorre com a terapia de indução relacionada a receptores antagonistas da IL-2 e um risco de disfunção renal; essa medicação é indicada para pacientes com alto risco de insuficiência renal pós-transplante²⁶.

Como na aterosclerose²⁷, observamos remodelamento positivo para acomodar o aumento da íntima, evitando assim o comprometimento do lúmen arterial. Em estudos prévios, o maior crescimento do tecido intimal e o remodelamento positivo ocorreram durante o primeiro ano após o transplante cardíaco^28,29. A partir do segundo ano, apesar do menor crescimento da íntima, ocorre maior comprometimento do lúmen arterial devido ao remodelamento negativo do vaso²⁸. Observou-se variação da história natural do processo no grupo tratado com basiliximab. Observou-se também um leve decréscimo do remodelamento do vaso e redução do volume luminal. Entretanto, até o momento não se sabe qual será a evolução desse processo a partir do segundo ano.

Na nossa instituição, fazemos rotineiramente a terapia de indução objetivando retardar o início dos inibidores de calcineurina e minimizar os efeitos nefrotóxicos da ciclosporina^26,30. Candidatos ao transplante cardíaco têm uma alta prevalência de disfunção renal; além disso, a função renal pode deteriorar-se após um transplante cardíaco, principalmente devido ao uso de drogas nefrotóxicas, ao débito cardíaco comprometido e a circulação extracorpórea. Adicionalmente, insuficiência renal aguda está associada a mau prognóstico².

Devido à baixa sensibilidade da angiografia coronariana para a detecção precoce da DVE, utilizamos a USIC em nossa instituição para investigações sobre DVE. Devido à sua alta sensibilidade e especificidade, essa técnica permite um diagnóstico precoce da DVE^14,31. Clinicamente, a USIC apresenta uma boa correlação com a angiografia, sendo portanto uma boa ferramenta prognóstica³². Existem evidências de que o diagnóstico precoce da DVE, juntamente com ajustes na terapia imunossupressiva, esteja associado ao controle do seu crescimento. Existem, ainda, alguns relatos de regressão da DVE^21,33,34. A determinação volumétrica da placa por USIC está validada através de estudos experimentais¹¹ e clínicos¹². Essa metodologia tem forte correlação com a histomorfometria; é um método robusto, e requer uma pequena amostra para demonstrar a eficácia de estratégias impactantes na redução da íntima¹¹.

As grandes limitações do presente estudo constituem o tamanho reduzido da amostra, um possível viés de seleção e sua natureza retrospectiva. Assim, o indicado seria um estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado, com uma amostra maior, abrangendo acompanhamento clínico para avaliação de benefícios de longo prazo. Além disso, nosso grupo de controle apresentava volume da placa elevado, provavelmente devido à aterosclerose do doador; isso pode ter influenciado os resultados, conforme sugerido em um estudo recente feito por Yamasaki e cols.³⁵. No nosso estudo, porém, o volume da placa não apresentou correlação com maior crescimento da íntima (r = 024; p = 0,94); esse achado é consistente com estudos prévios^36,37.

Conclusão

Nessa análise, a terapia de indução com basiliximab apresentou associação com um menor crescimento volumétrico do tecido intimal (doença vascular do enxerto) no primeiro ano após o transplante cardíaco.

• Fontes de Financiamento
  O presente estudo não teve fontes de financiamento externas.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de dissertação de Mestrado de Ricardo Wang pela Pontífica Universidade Católica do Paraná.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  23 Jun 2015
• Data do Fascículo
  Ago 2015

Histórico

• Recebido
  29 Set 2014
• Revisado
  28 Jan 2015
• Aceito
  29 Jan 2015