Regeneração Cardíaca com Fatores de Crescimento: Avanços e Desafios

Resumo

O infarto do miocárdio representa a manifestação mais significativa da cardiopatia isquêmica e está associado a elevada morbimortalidade. Novas estratégias vêm sendo investigadas com o intuito de regenerar o miocárdio lesionado, incluindo a terapia gênica, a terapia celular e a utilização de fatores de crescimento. A terapia com fatores de crescimento despertou interesse em medicina cardiovascular, devido aos mecanismos de regeneração induzidos por essas biomoléculas, incluindo angiogênese, remodelamento da matriz extracelular, proliferação de cardiomiócitos e recrutamento de células-tronco, dentre outros. Em conjunto, tais mecanismos promovem a reparação do miocárdio e a melhora da função cardíaca. Esta revisão pretende abordar o papel estratégico da terapia, com fatores de crescimento, para a regeneração cardíaca, considerando seu caráter inovador e multifatorial sobre o reparo do miocárdio após dano isquêmico. Diferentes questões serão discutidas, destacando-se os mecanismos de regeneração como recurso terapêutico potencial mediado por fatores de crescimento e os desafios para tornar essas proteínas terapeuticamente viáveis no âmbito da cardiologia e da medicina regenerativa.

Palavras-chave
Infarto do Miocárdio; Isquemia Miocárdica; Remodelação Vascular; Peptídeos e Proteínas de Sinalização Intercelular; Terapia Baseada em Transplante de Células e Tecidos

Abstract

Myocardial infarction is the most significant manifestation of ischemic heart disease and is associated with high morbidity and mortality. Novel strategies targeting at regenerating the injured myocardium have been investigated, including gene therapy, cell therapy, and the use of growth factors. Growth factor therapy has aroused interest in cardiovascular medicine because of the regeneration mechanisms induced by these biomolecules, including angiogenesis, extracellular matrix remodeling, cardiomyocyte proliferation, stem-cell recruitment, and others. Together, these mechanisms promote myocardial repair and improvement of the cardiac function. This review aims to address the strategic role of growth factor therapy in cardiac regeneration, considering its innovative and multifactorial character in myocardial repair after ischemic injury. Different issues will be discussed, with emphasis on the regeneration mechanisms as a potential therapeutic resource mediated by growth factors, and the challenges to make these proteins therapeutically viable in the field of cardiology and regenerative medicine.

Keywords
Myocardial Infarction; Myocardial Ischemia; Vascular Remodeling; Intercellular Signaling Peptides and Proteins; Cell-and Tissue Based Therapy

Introdução

As doenças cardiovasculares (DCV) são a primeira causa de morte entre homens e mulheres no mundo, entre todos os grupos raciais e étnicos.¹ Nos Estados Unidos, essas enfermidades são responsáveis por aproximadamente 57% de todas as mortes no país.² Na Europa, as DCV causam 4.3 milhões de mortes a cada ano, o que representa quase metade (48%) de todas as mortes nesse continente.³ As DCV também são as principais causas de morte no Brasil, com uma taxa de mortalidade específica para doenças isquêmicas do coração de 53,8 óbitos para cada 100.000 habitantes.⁴

No grupo das DCV, a doença arterial coronariana (DAC) e a doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) são importantes causas de morbidade e mortalidade, exigindo procedimento de bypass cirúrgico ou angioplastia em milhares de pacientes. Por outro lado, o infarto do miocárdio (IM) representa a manifestação mais significativa da cardiopatia isquêmica e também está associado a elevada morbimortalidade. A isquemia é responsável pelo dano ao músculo cardíaco, incluindo a perda de cardiomiócitos. Esse processo produz um remodelamento negativo do coração causando a substituição do tecido cardíaco com função contrátil normal por um tecido cicatrizado não funcional. O miocárdio, então, produz um mecanismo compensatório hipertrófico contra a cicatrização induzida pela isquemia. Entretanto, a hipertrofia pode tornar o coração susceptível ao aparecimento de arritmias, fibrilação ventricular e ataque cardíaco fulminante.^5,6 Apesar de os procedimentos avançados de revascularização (angioplastia, cateterismo, bypass) terem contribuído para uma redução marcante na mortalidade por DCV, um número significativo de pacientes não são candidatos a esses procedimentos ou alcançam revascularização incompleta com tais intervenções. Consequentemente, muitos desses pacientes apresentam sintomas persistentes de isquemia cardíaca, apesar dos cuidados médicos intensivos. Eles devem sofrer de doença aterosclerótica severa difusa, a qual não pode ser tratada com cirurgia ou angioplastia. A doença vascular obstrutiva sintomática resulta em claudicação, isquemia periférica, angina e insuficiência cardíaca congestiva, limitando de maneira significativa a qualidade de vida de tais pacientes.

O tratamento do IM inclui o uso de fármacos (antiplaquetários, anticoagulantes orais, nitratos, bloqueadores β-adrenérgicos e inibidores da ECA entre outros), procedimentos de reperfusão e de revascularização cirúrgica e, nos casos mais complexos, o transplante de coração. Na última década, houve uma crescente investigação sobre novas estratégias para regenerar o miocárdio lesionado, incluindo a terapia gênica,^7,8 a terapia celular^9,10 e a utilização de fatores de crescimento.¹¹ Essa última estratégia também tem sido investigada para a indução de angiogênese terapêutica na doença arterial periférica.¹²

O uso de fatores de crescimento despertou interesse em medicina cardiovascular devido às ações diretas dos fatores sobre diversas funções celulares como adesão, proliferação e migração, entre outras. Diante da oclusão do fluxo arterial coronariano, a indução de angiogênese por fatores de crescimento representa um importante mecanismo de reparo e proteção do miocárdio sob condições de hipoxia, resultando na formação de novos vasos.¹³ Consequentemente, produz-se um aumento da perfusão tecidual gerando, em última instância, uma melhora na função cardíaca.

Por outro lado, o potencial regenerativo dos fatores de crescimento ganhou notória importância no âmbito da terapia celular. Estudos comprovaram que os benefícios observados após a aplicação de células tronco na área infartada se devem mais ao efeito parácrino dos fatores de crescimento secretados pelas células implantadas do que pela a ação direta das células no tecido infartado.^9,14-16 Esses fatores apresentam o potencial de induzir distintos mecanismos de regeneração: remodelamento positivo da matriz extracelular, proliferação de cardiomiócitos adultos, recrutamento/homing de células tronco cardíacas, efeito antiapoptótico e/ou angiogênico.^11,17 Em conjunto, esses mecanismos podem reduzir a inflamação, a fibrose e a perfusão inadequada do miocárdio isquêmico, promovendo reparação tecidual e melhora na função cardíaca.⁹

Apesar dos mecanismos de regeneração tecidual induzidos por fatores de crescimento, o potencial terapêutico dessas proteínas é limitado pela sua curta meia-vida biológica, baixa estabilidade em plasma e pouca especificidade aos órgãos-alvo. De fato, Hwang e Kloner administraram um coquetel de fatores de crescimento em ratos por via intraperitonial e não observaram benefícios na função cardíaca, redução do tamanho do infarto ou aumento da vascularização.¹⁸

Dessa forma, a utilização clínica dos fatores de crescimento depende de novas tecnologias de formulação capazes de aumentar sua meia-vida, manter sua bioatividade e controlar sua liberação local nos tecidos-alvo. Nesse contexto, sistemas micro e nanoestruturados têm sido utilizados como plataformas de liberação de moléculas bioativas,^19,20 sendo uma estratégia de formulação promissora para o uso terapêutico de fatores de crescimento no âmbito na regeneração cardíaca.¹¹

Esta revisão pretende abordar o papel estratégico da terapia com fatores de crescimento para a regeneração cardíaca, considerando seu caráter inovador e multifatorial sobre o reparo cardíaco após um dano isquêmico.

Mecanismos de regeneração cardíaca

A capacidade inata de autorregeneração do coração humano é insuficiente para compensar a perda de músculo cardíaco após um dano isquêmico.⁹ Diferentemente do que acontece com o músculo esquelético, no qual as células satélites e mioblastos formam novos miócitos em poucos dias após a lesão, cardiomiócitos da zona limítrofe do infarto raramente se dividem após o evento isquêmico.²¹ Em uma lesão provocada por infarto, o coração perde aproximadamente 50 g de músculo, o que pode resultar na morte de 2 bilhões de cardiomiócitos.^22,23 Essa agressão ao miocárdio dispara e modula alterações reparadoras no tecido, incluindo dilatação, hipertrofia e formação de cicatriz de colágeno.²⁴ Com relação à renovação celular, os mecanismos de reparo endógeno são insuficientes para induzir renovação significativa da massa muscular perdida após o dano isquêmico.

A proliferação de cardiomiócitos exerce um papel fundamental na regeneração cardíaca de alguns vertebrados, mas a capacidade proliferativa dessas células é limitada no coração adulto de mamíferos.²¹ Outro potencial mecanismo de renovação celular é a mobilização de progenitores da medula óssea para a área isquêmica e sua diferenciação em cardiomiócitos funcionais.⁹ Contudo, a mobilização e o homing desses progenitores também são insuficientes para induzir regeneração significativa. O miocárdio também alberga uma população de células-tronco cardíacas residentes (CSCs) com o potencial para diferenciar-se em cardiomiócitos.^25,26 As CSCs parecem ser responsáveis pelo turnover basal dos cardiomiócitos, mas tal renovação ocorre, provavelmente, em taxas muito reduzidas na ausência de lesão.²⁷

A eficácia desses mecanismos endógenos de reparo tecidual é limitada pelo microambiente hostil do miocárdio infartado, caracterizado por isquemia, inflamação, fibrose e angiogênese inadequada. Esse microambiente deve evitar, por exemplo, a ativação de CSCs. Por outro lado, a inflamação excessiva também evita a mobilização e o homing de progenitores. A formação de tecido fibrótico é necessária para evitar a ruptura muscular após o infarto, mas o alto nível de fibrose representa uma importante barreira física para a regeneração celular do miocárdio.⁹ Portanto, a mitigação desse ambiente hostil deve contribuir para o reparo cardíaco, principalmente a redução da inflamação, apoptose e fibrose locais bem como o aumento da vascularização nas áreas infartadas e peri-infartadas.

Fatores de crescimento indutores de mecanismos regenerativos

Angiogênese se refere ao crescimento de vasos sanguíneos a partir de um leito vascular pré-existente. Do ponto de vista clínico, o objetivo é estimular o crescimento de novos vasos em pacientes sob condições caracterizadas por baixa perfusão sanguínea, como as doenças isquêmicas do coração e doenças vasculares periféricas.²⁸

Nesse último aspecto, a identificação de fatores de crescimento indutores do processo angiogênico estimulou o interesse pela utilização dessas proteínas para induzir angiogênese terapêutica.¹¹ No caso do infarto do miocárdio, a terapia angiogênica com fatores de crescimento pode salvar o tecido isquêmico nos estágios iniciais do infarto, suprindo o tecido com novos vasos. Esse processo é essencial para prevenir a insuficiência cardíaca, mantendo o controle da hipertrofia e contratilidade dos cardiomiócitos.²⁹ De fato, a angiogênese é o principal mecanismo reparador induzido por fatores de crescimento e tem sido o mecanismo mais investigado em estudos experimentais e ensaios clínicos para reparar o miocárdio lesionado. A maioria desses estudos dedicou seus esforços ao potencial angiogênico e regenerativo das isoformas do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF)^30-33 e do fator de crescimento de fibroblastos (FGFs).^31,34-36

A mitigação do dano isquêmico no tecido cardíaco pode ser induzida por fatores antiapoptóticos, os quais exercem efeitos potencialmente cardioprotetores. O fator de crescimento de hepatócito (HGF) foi inicialmente identificado como um mitógeno de hepatócitos, mas com ações quimiotática e antiapoptótica em diferentes tipos celulares.³⁷ Em ratos submetidos à isquemia e reperfusão, a administração intravenosa de HGF reduziu a apoptose em cardiomiócitos e o tamanho do infarto.³⁸ Outros fatores antiapoptóticos com potencial terapêutico na regeneração cardíaca incluem o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF-BB)³⁹ e a proteína timosina β4,⁴⁰ IL-11,⁴¹ IL-33,⁴² dentre outros.

Mecanismos endógenos mediados por progenitores e células-tronco incluem a mobilização e o homing de progenitores da medula óssea bem como a ativação das CSCs. Essas células podem diferenciar-se em novos cardiomiócitos após o dano isquêmico, mas são numericamente reduzidas ou insuficientemente ativadas para produzir regeneração muscular significativa. Algumas proteínas apresentam o potencial de mobilizar os progenitores da medula óssea para a área da lesão cardíaca ou de ativar as CSCs. Essas propriedades podem ser exploradas terapeuticamente como mecanismos de regeneração ativados por fatores de crescimento ou proteínas recombinantes, como o fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF),⁴³ HGF,⁴⁴ o fator derivado de células estromais-1 (SDF-1),⁴⁵ dentre outros.

O paradigma do coração como um órgão completamente diferenciado foi contestado a partir da identificação de mitógenos capazes de induzir cardiomiócitos adultos a entrar em ciclo celular.^46,47 Tal processo abre a possibilidade para estimular um novo mecanismo de regeneração no coração infartado, levando à formação de uma população de novos cardiomiócitos capazes de substituir a massa celular perdida em função do dano isquêmico. Três fatores extracelulares foram identificados por sua capacidade de ativar receptores envolvidos na proliferação de cardiomiócitos: o fator de crescimento de fibroblastos ácido (FGF-1),⁴⁸ neuroregulina-1 (NRG-1)⁴⁷ e periostina.⁴⁹ O tratamento de ratos infartados com FGF-1 associado a um inibidor da proteína quinase ativadora mitogênica (MAPK) p38 resultou em aumento da mitose de cardiomiócitos e melhora na função cardíaca dos animais.⁵⁰ Estudos demonstraram a melhora da função cardíaca em camundongos infartados tratados com injeções diárias de NRG-1.^47,51 A Tabela 1 resume os mecanismos de regeneração cardíaca induzidos por fatores de crescimento.

Tabela 1
Principais fatores de crescimento indutores de mecanismos de regeneração cardíaca

Fator	Mecanismos	Referência
VEGF	Angiogênese	30-33
FGF	Angiogênese	31,34-36
HGF	Antiapoptose	37,38,44
	Quimiotaxia sobre CSCs
SDF-1	Mobilização e homing de células-tronco hematopoiéticas	45
IGF-1	Viabilidade e diferenciação de células-tronco e progenitores	52
PDGF	Antiapoptose	39
G-CSF	Antiapoptose	43
	Mobilização e homing de células-tronco hematopoiéticas
Intermedina	Angiogênese	53
Angiopoietina	Angiogênese, remodelamento e estabilização vascular	54
Periostina	Proliferação de cardiomiócitos	49
Neuroregulina-1	Proliferação de cardiomiócitos	47
Eritropoietina	Antiapoptose	55

• VEGF: Fator de Crescimento do Endotélio Vascular; FGF: fator de crescimento de fibroblasto; HGF: fator de crescimento de hepatócito; SDF-1: fator derivado de células estromais-1; IGF-1: Fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1; PDGF: fator de crescimento derivado de plaquetas; G-CSF: fator estimulante de colônias de granulócitos.

Desafios na formulação de fatores de crescimento

Nas últimas duas décadas, a intensa pesquisa sobre os mecanismos de regeneração cardíaca tem resultado em consideráveis avanços na descoberta de alvos terapêuticos relacionados a diversos fatores de crescimento. Essas proteínas têm sido avaliadas em estudos experimentais e ensaios clínicos, os quais demonstraram a segurança e a eficácia potencial desses fatores frente a doenças isquêmicas do coração, particularmente o infarto do miocárdio.^11,56 Contudo, um importante desafio para o estabelecimento da terapia proteica em tais enfermidades é o desenvolvimento de tecnologias de formulação capazes de garantir os mecanismos reparadores dessas biomoléculas e torná-las clinicamente viáveis.

Aspectos relacionados à dose, via de administração, estabilidade proteica e biocompatibilidade devem ser considerados. A capacidade das formulações de incorporar múltiplos fatores também representa um aspecto crítico, considerando o caráter multifatorial dos mecanismos envolvidos no reparo do miocárdio após isquemia. Em conjunto, esses aspectos foram previamente revisados e devem guiar o desenvolvimento racional das formulações de fatores de crescimento direcionadas à terapia proteica e/ou celular visando à regeneração cardíaca.¹¹

Sistemas de liberação controlada micro/nanoestruturados apresentam diversas vantagens sobre formulações convencionais que disponibilizam fármacos ou biomoléculas na sua forma livre, geralmente em um veículo aquoso para administração intravenosa. Ao permitir um perfil farmacocinético mais adequado aos efeitos do composto ativo, as micro/nanoformulações facilitam a adesão do paciente ao tratamento, fornecem proteção ao ativo contra degradação enzimática, permitem o direcionamento (targeting) especifico a um órgão ou estrutura alvo e a liberação local e controlada da molécula de interesse. Sistemas poliméricos (hidrogéis, scaffolds, micro/nanopartículas)^11,57,58 e lipídicos (lipossomas, nanopartículas lipídicas sólidas)^59,60 têm sido utilizados como plataformas de liberação cardíaca de fatores de crescimento, os quais podem ser obtidos a partir de biomateriais naturais (colágeno/gelatina, fibrina, ácido hialurônico, alginato, quitosana, etc.) e sintéticos (poliésteres, polímeros de aminoácidos, derivados de poliacrilamida e outros).¹¹

Poliésteres como o poli ([ácido lático-co-ácido glicílico, PLGA) e a policaprolactona (PCL) são polímeros aprovados para uso em sistemas de liberação de fármacos devido ao seu baixo potencial imunogênico e adequado perfil de biodegradação. Estudos prévios demonstraram a biocompatibilidade de micropartículas de PLGA com o tecido cardíaco e a eficácia dessas partículas como sistemas de liberação do Fator de Crescimento do Endotélio Vascular (VEGF) no tratamento experimental do infarto do miocárdio.^58,61 Recentemente, foi demonstrada a eficácia dessas micropartículas como sistemas de liberação cardíaca de FGF-1 e NRG-1, garantindo os efeitos regenerativos desses fatores em um modelo experimental de infarto em ratos.⁶²

Perspectivas

As perspectivas futuras para a utilização de fatores cardioregenerativos estão relacionadas ao advento de novas tecnologias de formulação associadas a materiais inteligentes, biocompatíveis e não-invasivos. Tais avanços devem funcionar como estruturas multifuncionais que combinem funções terapêuticas e de diagnóstico em um único complexo micro/nanoestruturado. Além disso, permitirão o targeting a um alvo específico guiado por ligante na superfície da micro/nanoestrutura. O potencial translacional dessas tecnologias é previsível, considerando a diversidade de mecanismos potenciais de regeneração induzidos por fatores de crescimento, os quais deverão ser explorados com maior interesse clínico tanto como terapia proteica quanto como adjuvante na terapia com células-tronco para a regeneração cardíaca.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo foi parcialmente financiado pelo CNPq (461865/2014-9).
• Vinculação acadêmica
  Não há vinculação deste estudo a programas de pós-graduação.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  27 Jun 2016
• Data do Fascículo
  Set 2016

Histórico

• Recebido
  31 Out 2015
• Revisado
  18 Mar 2016
• Aceito
  23 Mar 2016