Efeito do Tipo Betabloqueador na Oxidação de Substratos durante HIIE em Pacientes com Insuficiência Cardíaca: Dados Piloto

Resumo

Os dados sobre efeito do tipo de betabloqueador de terceira e segunda geração na oxidação do substrato, especialmente durante exercícios de alta intensidade, são escassos.

O objetivo do estudo é explorar as diferenças de tratamentos com betabloqueadores (betabloqueadores vasodilatadores vs. não-vasodilatadores) na oxidação de substratos durante exercícios intermitentes de alta intensidade (HIIE) na insuficiência cardíaca crônica e fração de ejeção do ventrículo esquerdo reduzida (ICFEr).

Dezoito pacientes do sexo masculino com ICC (58,8 ± 9 anos), 8 em uso de betabloqueadores β1 específicos + bloqueador α-1 e 10 utilizando betabloqueadores β1 não-específicos, foram aleatoriamente designados para 4 diferentes HIIE, em um desenho cruzado. Os 4 protocolos foram: 30 segundos (A e B) ou 90 segundos (C e D) a 100% da potência de pico de saída (PPO), com recuperação passiva (A e C) ou ativa (50% de PPO; B e D). O gasto energético (GE; kcal/min), a ingestão de carboidratos quantitativos (CHO) e oxidação lipídica (g/min) e qualitativa (%) foram calculados. Anova de dois fatores e teste post-hoc de Bonferroni foram usados (p-valor ≤ 0,05) para comparar a oxidação de CHO e lipídios em repouso e aos 10 minutos.

O tempo total de exercício ou GE não mostraram diferenças de acordo com o uso de betabloqueadores. O tipo de betabloqueador mostrou impacto em CHO (%) e lípides (g/min e %) para repouso e aos 10 min, mas a contribuição absoluta de CHO (g/min) foi diferente apenas aos 10 minutos (Interação p = 0,029). Foram encontradas maiores oxidações de CHO com betabloqueadores vasodilatadores quando comparados com os não-vasodilatadores.

De acordo com nossos dados piloto, há um efeito do tipo do betabloqueador na oxidação do substrato durante o HIIE, mas nenhuma influência no GE ou no tempo total de exercício nos pacientes com ICFEr.

Palavras-chave:
Insuficiência Cardíaca; Antagonistas Adrenérgicos Beta; Volume Sistólico; Oxidação Química; Exercício

Abstract

The effect of third and second-generation type of beta-blocker on substrate oxidation especially during high-intensity exercises are scarce.

The objective of the study is to explore differences of beta-blocker regimens (vasodilating vs. non-vasodilating beta-blockers) for substrate oxidation during in high-intensity intermittent exercise (HIIE) in chronic heart failure and reduced ejection fraction (HFrEF).

Eighteen CHF males (58.8 ± 9 years), 8 under use of β1 specific beta-blockers+alfa 1-blocker and 10 using β1 non-specific beta-blockers, were randomly assigned to 4 different HIIE, in a cross-over design. The 4 protocols were: 30 seconds (A and B) or 90 seconds (C and D) at 100% peak power output, with passive (A and C) or active recovery (50% of PPO; B and D). Energy expenditure (EE; kcal/min), quantitative carbohydrate (CHO) and lipid oxidation (g/min) and qualitative (%) contribution were calculated. Two-way ANOVA and Bonferroni post-hoc test were used (p-value ≤ 0.05) to compare CHO and lipid oxidation at rest and at 10min.

Total exercise time or EE did not show differences for beta-blocker use. The type of beta-blocker use showed impact in CHO (%) and lipid (g/min and %) for rest and 10 min, but absolute contribution of CHO (g/min) was different just at 10min (Interaction p = 0.029). Higher CHO oxidation was found in vasodilating beta-blockers when comparing to non-vasodilating.

According to our pilot data, there is an effect of beta-blocker type on substrate oxidation during HIIE, but no influence on EE or exercise total time in HFrEF patients.

Keywords
Heart Failure, Adrenergic beta-Antagonists; Stroke Volume, Chemical Oxidation, Exercise

Introdução

Para reduzir a ativação do sistema nervoso simpático e melhorar a contratilidade do miocárdio, a morbidade e a mortalidade, a maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca crônica (ICC) está sob uso de betabloqueadores.¹ Além de todos os benefícios, há algumas evidências mostrando controle glicêmico reduzido, ganho de peso, inibição da secreção da insulina e resistência à mesma e dislipidemia nos estados de repouso em pacientes recebendo betabloqueadores.^2,3 Além disso, foi demonstrado que o uso de betabloqueadores poderia remodelar o uso do substrato durante o exercício contínuo de intensidade moderada.⁴

A terceira geração de betabloqueadores, descritos como β-bloqueadores vasodilatadores (ou seja, β não seletivo + bloqueador α-1), parece ter um efeito benéfico em comparação com os anteriores (β -seletivo). Devido à sua falta de efeito sobre os receptores α1-adrenérgicos, os betabloqueadores não-vasodilatadores podem induzir vasoconstrição, reduzindo o fluxo sanguíneo e a captação da glicose a nível muscular.^2,3 Mas quando comparações entre o Carvedilol e o Metoprolol foram feitas em relação à NYHA, nenhuma alteração foi encontrada.⁵ No entanto, não há evidências de comparação do tipo de betabloqueador durante o exercício, especialmente durante exercícios de alta intensidade (por exemplo, vasodilatadores vs. não-vasodilatadores).

Em relação à intensidade do exercício, há um uso crescente de programas de treinamento intermitente de alta intensidade em locais de reabilitação cardíaca. Há evidências suficientes sobre os benefícios superiores desta modalidade para o consumo máximo de oxigênio (VO₂max) e qualidade de vida quando comparado ao treinamento contínuo moderado.⁶ Entretanto, ainda não há evidências sobre diferentes prescrições de exercícios intermitentes de alta intensidade (HIIE, do inglês high-intensity interval exercise) em termos de intensidade ideal, duração dos treinos, tempo e tipo de recuperação (passiva ou ativa).⁷ Além disso, não existem evidências suficientes sobre a utilização do substrato no contexto de reabilitação cardíaca, especialmente no que diz respeito ao uso de medicação.^4,8 Acreditamos que betabloqueadores vasodilatadores podem influenciar especialmente a oxidação de carboidratos (CHO), e isso pode refletir no tempo total da sessão de exercício.

Portanto, para este estudo, comparamos a oxidação do substrato, gasto energético (GE) e tempo total de exercício dos protocolos de HIIE realizados por pacientes com ICC com fração de ejeção ventricular esquerda reduzida (ICFEr), recebendo dois tipos diferentes de betabloqueadores (vasodilatador versus não-vasodilatador).

Métodos

Participantes

Vinte pacientes estáveis com ICFEr foram recrutados do Ambulatório de Insuficiência Cardíaca do Instituto do Coração de Montreal. Este é um subestudo; os critérios de inclusão e critérios de exclusão foram detalhados em publicação anterior,⁷ e as informações clínicas foram obtidas de prontuários médicos. O estudo foi realizado em um desenho cruzado, e todos os pacientes participaram das mesmas sessões de exercício em ordem aleatória (gerada por randomizer.org), sendo cada sessão separada por um intervalo de uma semana (5 semanas para o protocolo completo). Nenhuma mudança na medicação foi feita durante as avaliações. O protocolo foi aceito pelo Comitê de Ética do Montreal Heart Institute (08-1023), todos os procedimentos estavam de acordo com a Declaração de Helsinque e consentimento livre e informado por escrito foi obtido de todos os pacientes.

Teste de esforço cardiopulmonar máximo

O teste de esforço cardiopulmonar máximo foi realizado de acordo com metodologia publicada anteriormente.^7-9 Em suma, o protocolo de exercício máximo foi realizado em um cicloergômetro (Ergoline 800S, Bitz, Alemanha), e a velocidade foi estabelecida em 60 rpm e a potência aumentada em 10 W a cada minuto até a exaustão. As variáveis de trocas gasosas foram medidas respiração a respiração durante o teste e, em seguida, obtida a média a cada 15s. A potência de pico de saída (PPO, do inglês peak power output) foi definida quando a potência de saída atingiu o último estágio totalmente concluído. A atividade eletrocardiográfica foi monitorada continuamente por meio de um ECG de 8 derivações (Marquette, Missouri, USA).

Sessões de HIIE

As sessões de exercício foram baseadas em metodologia publicada anteriormente em pacientes com ICFEr.⁷ Os protocolos HIIE foram todos prescritos a 100% de PPO, com base no teste de exercício cardiopulmonar (CPET) e diferiram na duração do intervalo (30 segundos para os protocolos A e B versus 90 segundos para os protocolos C e D) e tipo de recuperação (recuperação ativa a 50% de PPO para os protocolos B e D versus recuperação passiva [0% de PPO] para os protocolos A e C). O tempo de exercício e recuperação foram projetados como uma proporção de 1:1. Cada paciente se exercitou por um tempo máximo de 30 min ou até a exaustão devido a fadiga, dispneia, tontura ou incapacidade de manter a cadência do pedal a 60 rpm.⁷

Oxidação de substrato e cálculo de gasto energético

O GE foi calculado utilizando a equação de Weir.¹⁰ A oxidação do substrato (CHO e lípides) foi calculada a partir das trocas gasosas utilizando a equação de Frayn¹¹ (em g/min) e com valores da taxa de troca respiratória (em %) utilizando uma tabela de quociente respiratório não-proteico.¹²

Análise estatística

Os resultados são expressos como média ± DP para características clínicas e descritos como n (%) para o tratamento com betabloqueador (Tabela 1). Esta é uma análise exploratória de nossos estudos anteriores,^7-9 e todas as sessões de HIIE que duraram mais de 10 min foram incluídas. Os substratos foram comparados em dois momentos: repouso e ao final de 10 min, com ambas as medidas médias de 3 min. O GE total (Kcal/min), oxidação de CHO e lípides, em g/min e contribuição total (%), foram comparados durante os protocolos HIIE utilizando ANOVA de dois fatores para os fatores tipo de betabloqueador e tempo. O teste post-hoc de Bonferroni com um valor de p ≤ 0,05 foi utilizado. O teste t de Student foi utilizado para comparar o GE e o tempo total de exercício entre os tipos de betabloqueador. Todas as análises foram realizadas utilizando os softwares IBM SPSS Statistics, versão 21 e Statview.

Tabela 1
Características clínicas basais de acordo com o tipo de classe do betabloqueador

Variáveis Clínicas	Classe de betabloqueador
	Não-vasodilatador n = 10	Vasodilatador n = 8
Idade (anos)	59,3 ± 9,8	58,0 ± 8,5
IMC (kg/m2)	30,0 ± 4,0	28,0 ± 3,7
FEVE (%)	29 ± 7	27 ± 6
PAS (mmHg)	129 ± 20	108 ± 17*
PAD (mmHg)	75 ± 10	61 ± 15*
Classe funcional NYHA
I	1 (10%)	4 (50%)
II	9 (90%)	3 (37,5%)
III	0	1 (12,5%)
Etiologia da insuficiência cardíaca
Doença cardíaca isquêmica	6 (60%)	4 (50%)
Cardiomiopatia dilatada idiopática	4 (40%)	4 (50%)
Histórico médico
Diabetes mellitus	1 (10%)	3 (37,5%)
Hipertensão	6 (60%)	4 (50%)
Medicamentos
Inibidores de ECA ou BRAs	10 (100%)	8 (100%)
Digoxina	2 (20%)	4 (50%)
Furosemida	8 (80%)	6 (75%)
Espironolactona	4 (40%)	4 (50%)
Dispositivos
CDI	7 (70%)	6 (75%)
TRC	1 (10%)	3(37,5%)
Variáveis do exercício máximo
Potência do pico de saída (Watts)	108 ± 33	110 ± 31
VO2pico (L/min)	1598 ± 507	1478 ± 422
VO2pico (% previsto)	63 ± 13	59 ± 12
VO2pico(mL/min/kg)	17,3 ± 4,6	18,3 ± 4,6

• Os valores são apresentados como médias ± DP ou números de pacientes (porcentagens). IMC: índice de massa corporal; FEVE: fração de ejeção do ventrículo esquerdo; PAS: pressão arterial sistólica; PAD: pressão arterial diastólica; ECA: enzima conversora da angiotensina; BRAs: Bloqueadores do receptor da angiotensina II; CDI: cardioversor-desfibrilador implantável; TRC: terapia de ressincronização cardíaca; VO₂: consumo de oxigênio; VO_2pico: pico de consumo de oxigênio.
• ^*
  p < 0,05.

Resultados

As características dos pacientes são descritas na Tabela 1. Dois pacientes foram excluídos desta análise porque não atingiram o mínimo de 10 minutos de exercício. Ambos os grupos foram similares para características clínicas, exceto para pressões arteriais sistólica e diastólica. O tempo de exercício total não foi diferente entre os tipos de betabloqueadores (grupo não vasodilatador = 1377 ± 505 s; grupo vasodilatador = 1371 ± 503 s; p = 0,962). Também não foram encontradas diferenças entre grupos para o GE (p grupo = 0,203 e p tempo < 000,1 e interação = 0,867). Diferenças em CHO (mg/min* Kg^-1 e %; p = 0,012 e p = 0,0006) e lípides (mg/min *Kg^-1 e %; p = 0,0017 e p = 0,0083) foram encontradas na análise de grupo e tempo, e a interação foi encontrada apenas para CHO (mg/min *Kg^-1; p = 0,03) (Figura 1).

Figura 1
A) Oxidação de carboidratos por grupo, em repouso e com 8-10 minutos de exercício intermitente de alta intensidade. B) Oxidação de lípides por grupos, em repouso e com 8-10 minutos de exercício intermitente de alta intensidade. *p < 0,05 para os grupos; ** f p < 0,05 ou efeito do tempo. Resultados ANOVA: A: grupo; B: tempo; C: interação.

Discussão

Nossos resultados mostraram um efeito diferente na oxidação do substrato, dependendo do tipo de geração de betabloqueador. Acreditamos que a decisão do uso de betabloqueador pode beneficiar a oxidação do substrato durante o exercício e pode ser escolhida de acordo com a necessidade do paciente. Devido ao seu efeito sobre os receptores alfa 1-adrenérgicos, os betabloqueadores vasodilatadores, como o Carvedilol, poderiam beneficiar a oxidação do CHO, como mostrado em nossos resultados em valores absolutos e relativos, em comparação com os betabloqueadores não vasodilatadores. Como esses agentes bloqueadores podem ter um efeito diferente nos sistemas circulatório e respiratório, anteriormente eles eram conhecidos anteriormente por potencialmente reduzirem a capacidade de exercício em pacientes com insuficiência cardíaca.¹³ Evidências recentes mostram alguma melhora; com uma combinação diferente de fármacos, betabloqueadores vasodilatadores demonstraram efeito positivo aumentando a sensibilidade à insulina em comparação com os não-vasodilatadores¹⁴ e provavelmente remodelando a oxidação do substrato.

De acordo com a literatura, o HIIE requer maior demanda energética do sistema muscular¹⁵ e, portanto, deve ser acompanhado por maior oxidação de CHO. O uso crescente de HIIE em um contexto clínico é devido à sua superioridade em comparação com o treinamento físico contínuo para melhorar o VO_2pico, com efeitos similares na função ventricular esquerda, segurança e aderência ao exercício.^6,16 Em nosso trabalho anterior,⁹ mostramos diferenças na oxidação de substratos entre os protocolos de HIIE, e as variâncias individuais nos levaram a explorar as potenciais diferenças no metabolismo muscular que poderiam estar relacionadas ao uso de betabloqueadores. Além disso, ainda há poucos dados disponíveis sobre a oxidação de substrato e o efeito de agentes farmacológicos em pacientes com insuficiência cardíaca,³ especialmente durante o exercício de alta intensidade, por isso acreditamos que estamos fornecendo dados iniciais interessantes a fim de aumentar o interesse sobre o assunto.

A principal limitação do nosso estudo é o tamanho da amostra, mas acreditamos que o mesmo é apropriado para um estudo piloto, com o objetivo de encorajar uma investigação mais aprofundada. Além disso, devido à falta de um grupo placebo, não podemos investigar o efeito real do betabloqueador na oxidação do substrato, mas sim diferenças entre diferentes regimes de tratamento. Como mais de 90% dos nossos pacientes com ICFEr recebem algum tipo de medicação betabloqueadora, não consideramos a possibilidade de suspender ou alterar a medicação dos pacientes.

Conclusão

Em suma, de acordo com nossos dados piloto, o Carvedilol parece facilitar a oxidação de CHO durante HIIE e deve ser considerado, quando possível, para pacientes em programas de exercícios de alta intensidade. No entanto, como o uso de diferentes agentes betabloqueadores (por exemplo: vasodilatadores) pode afetar o metabolismo muscular durante diversos programas de treinamento de exercícios agudos e crônicos nesses pacientes é um assunto que precisa ser melhor explorado.

• Fontes de financiamento
  O presente estudo foi financiado pela ÉPIC Fondation, the Montreal Heart Institute Foundation e CNPq.
• Vinculação acadêmica
  Este artigo é parte de estágio de Pós-doutorado de Paula Aver Bretanha Ribeiro pela Universite de Montreal.

Agradecimentos

Os autores agradecem à Fundação EPIC e ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq - Brasil) pelo apoio financeiro.

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Datas de Publicação

• Publicação nesta coleção
  Mar 2019

Histórico

• Recebido
  27 Jan 2018
• Revisado
  26 Abr 2018
• Aceito
  15 Ago 2018